DMD är den vanligaste formen av muskeldystrofi, en sjukdom som leder till progressiv svaghet och slutligen förlust av skelett- och hjärtmusklerna. Den förekommer hos 16 av 100 000 födda män i USA. Personer med sjukdomen uppvisar klumpighet och svaghet i tidig barndom och behöver vanligtvis rullstolar när de når tonåren. Den förväntade medellivslängden är 26 år.
Samtidigt som tidigare forskning hade avslöjat den avgörande roll som ett enzym som kallas MKP5 spelar för utvecklingen av DMD, vilket gjorde det till en lovande måltavla för eventuell behandling, hade forskarna i årtionden varit oförmögna att störa denna enzymfamilj, som är känd som proteintyrosinfosfataser, på enzymets ”aktiva” plats, där de kemiska reaktionerna äger rum.
I den nya studien har Anton Bennett, Dorys McConnell Duberg professor i farmakologi och professor i jämförande medicin, och hans team undersökt över 162 000 föreningar. De identifierade en molekylär förening som blockerade enzymets aktivitet genom att binda till en tidigare oupptäckt allosterisk plats – en plats nära enzymets aktiva plats.
”Det har gjorts många försök att utforma hämmare för denna enzymfamilj, men dessa föreningar har inte lyckats ge de rätta egenskaperna”, säger Bennett. ”Hittills har denna enzymfamilj betraktats som ’omöjlig att hantera’.”
Då vi i stället riktade in oss på MKP5:s allosteriska plats, sade han, ”upptäckte vi en utmärkt utgångspunkt för läkemedelsutveckling som kringgick de tidigare problemen.”
Forskarna testade sin förening i muskelceller och konstaterade att den framgångsrikt hämmade MKP5-aktiviteten, vilket tyder på en lovande ny terapeutisk strategi för behandling av DMD.
Forskningen stöddes av ett anslag från National Institutes of Health genom National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, samt av Blavatnik Fund for Innovation at Yale, som årligen delar ut utmärkelser för att stödja de mest lovande upptäckterna inom biovetenskap från Yale-fakulteten.
Bennett sade att Blavatnik-finansieringen, som administreras av Yale Office of Cooperative Research, var avgörande för att forskningen skulle kunna gå framåt. ”Det resulterade i en licens med ett stort läkemedelsföretag”, sade han, ”och vi hoppas att de snabbt kommer att gå vidare med utvecklingen av den nya behandlingen.”
Fyndet har konsekvenser som sträcker sig långt utanför muskeldystrofi, tillade han. Forskarna har visat att MKP5-enzymet är allmänt inblandat i fibros, eller uppbyggnaden av ärrvävnad, ett tillstånd som bidrar till nästan en tredjedel av de naturliga dödsfallen i världen.
”Fibros är inblandat i slutskedet av döden i många vävnader, bland annat lever, lungor och muskler”, sade Bennett. ”Vi tror att detta enzym skulle kunna vara ett mål mer allmänt för fibrotisk vävnadssjukdom.”
Förskarlaget från Yale bestod av Naftali Kaminski, Boehringer-Ingelheim-professor i internmedicin och chef för lung-, intensivvårds- och sömnmedicin, Jonathan Ellman, Eugene Higgins-professor i kemi och professor i farmakologi, Karen Anderson, professor i farmakologi och i molekylär biofysik och biokemi; Elias Lolis, professor i farmakologi, Zachary Gannam, doktorand i farmakologi, Kisuk Min, postdoktor, Shanelle Shillingford, doktorand i kemi, Lei Zhang, forskarassistent i farmakologi och Yale Center for Molecular Discovery.