Sammanfattning
Två leukotrienreceptorantagonister, montelukast och zafirlukast, har godkänts för användning i Australien. Dessa läkemedel ger ett visst skydd mot antigenutmaning och träningsinducerad bronkospasm. De är särskilt effektiva för patienter med astma som är känsliga för aspirin. Även om regelbunden användning kan kontrollera astma är de inte mer effektiva än 400 mikrogram/dag beklometasondipropionat. Montelukast och zafirlukast är orala preparat. De kan vara användbara för patienter som föredrar tabletter eller som inte kan tolerera inhalerat beklometason på grund av lokala biverkningar.
Introduktion
Upptäckten av en långsamt reagerande substans (SRS) gjordes vid Walter and Eliza Hall Institute i Melbourne 1938. Det har tagit 60 år av undersökningar, läkemedelsutveckling och kliniska prövningar att identifiera kliniskt användbara anti-leukotrienläkemedel. Två av dessa läkemedel (montelukast och zafirlukast) har nyligen godkänts för användning i Australien.
Typer av antileukotrienläkemedel
Fyra klasser av läkemedel som stör leukotrien-syntesen eller -aktiviteten har utvecklats. Hittills har inga signifikanta kliniska skillnader observerats mellan läkemedel i dessa klasser, varför termen antileukotrienläkemedel har myntat för dessa föreningar.
5-lipoxygenashämmarna blockerar aktiviteten hos 5-lipoxygenas. De 5-lipoxygenasaktiverande proteinhämmarna (FLAP) förskjuter arakidonsyra från dess bindningsställe på FLAP-molekylen och förhindrar att detta substrat presenteras för 5-lipoxygenas. Dessa två klasser av läkemedel blockerar syntesen av både cysteinylleukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) och LTB4. Den tredje läkemedelsklassen (till vilken de för närvarande tillgängliga läkemedlen i Australien hör) är cysteinylleukotrienreceptorantagonister. Den fjärde klassen är LTB4-receptorantagonister.
Effektivitet vid akut utmaning
LTD4-inducerad bronkokonstriktion
I en studie av lindriga astmatiker var en 10-faldig förskjutning av LTD4-dosresponskurvan uppenbar 12 timmar efter en oral dos av zafirlukast 40 mg. Det vill säga, det krävdes högre doser av LTD4 för att inducera bronkospasm eftersom zafirlukast blockerade det bronkokonstriktoriska svaret på LTD4. De patienter som hade högre plasmakoncentrationer av läkemedlet vid 12 timmar hade större förskjutningar i sina dosresponskurvor än patienter med lägre plasmakoncentrationer. Ett liknande svar observerades i studier av montelukast.
Träningsutmaning
Träningsinducerad astma hämmas delvis av antileukotrienläkemedel. Zafirlukast, 20 mg som tas oralt två timmar före träning, hade varierande effekt, från fullständigt skydd hos vissa individer till litet eller inget skydd hos andra. De genomsnittliga maximala procentuella nedgångarna i FEV1 efter träning var 36 % för placebo och 21,6 % för zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) förbättrade astman när ansträngningsutmaningen utfördes i slutet av doseringsintervallet en gång dagligen, omedelbart före nästa dos. Den skyddande effekten av antileukotrienläkemedlen är mindre än den av de inhalerade beta-agonisterna, som upphäver ansträngningsinducerad astma hos majoriteten av patienterna.
Antigenutmaning
En utmaning med inhalerade antigener orsakar en tidig astmatisk reaktion, som når sin kulmen efter 15 minuter med återhämtning under den följande timmen eller så. Hos cirka 50 % av patienterna följs detta tidiga astmasvar efter 6-8 timmar av ett sent astmasvar. Denna sena reaktion åtföljs av svullnad av luftvägsväggen och infiltration av inflammatoriska celler, tillsammans med ett ökat svar på metakolin och histamin i luftvägarna (dvs. ökad luftvägsreaktivitet).
Zafirlukast (40 mg) som ges två timmar före antigenutmaning dämpar den tidiga reaktionen med 80 % och den sena reaktionen med 50 %. Det minskar delvis den associerade ökningen av luftvägsreaktivitet 6 timmar efter utmaningen. I en annan studie minskade en oral engångsdos på 40 mg zafirlukast svaret på inhalerat kattallergen jämfört med placebo.
Det fanns en betydande variabilitet mellan patienterna i dessa studier. Denna variabilitet i effektivitet beror troligen inte på farmakokinetiska skillnader. Det kan mycket väl finnas heterogenitet i den relativa betydelsen av leukotriener i patogenesen av astma hos olika personer.
Vissa studier har använt ett bronkoskop för att leverera en allergenutmaning till ett lungsegment. Patienterna tog zafirlukast 20 mg två gånger dagligen i fem dagar före utmaningen. Bronkialvätska samlades sedan in 5 minuter och 48 timmar efter antigenutmaningen. Efter 5 minuter fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader, i antalet celler i den bronko-alveolära lavagevätskan, mellan zafirlukast och placebo. Efter 48 timmar minskade antalet basofiler och lymfocyter samt histaminkoncentrationerna hos de patienter som fick zafirlukast. Studier av denna typ ger direkta bevis för att oral administrering av antileukotrienläkemedel minskar omfattningen av lungans inflammatoriska svar på en antigenutmaning.
Hyperreaktivitet i luftvägarna
Allergeninducerad hyperreaktivitet kan vara en viktig mekanism i de fortsatta symtomen och sjukdomens utveckling. Läkemedels förmåga att förhindra denna effekt skulle vara en viktig komponent i långvarig läkemedelsbehandling. Zafirlukast har visat sig dämpa den antigeninducerade ökningen av hyperreaktivitet, men liknande studier med montelukast har inte rapporterats. Oral behandling med pranlukast (ej tillgängligt i Australien) i 5 dagar dämpar också den allergeninducerade hyperreaktiviteten, vilket tyder på att detta är en klasseffekt.
Administrationsvägar
De flesta av de för närvarande tillgängliga astmabehandlingarna är inhalerade. Detta levererar läkemedlen mer effektivt till målpunkter i lungan och minskar risken för systemisk aktivitet. Den inhalerade administreringsvägen har vissa problem, särskilt när det gäller bristande följsamhet eller dålig inhalationsteknik. Montelukast och zafirlukast har utvecklats som orala formuleringar, till stor del på grund av att patienterna föredrar denna typ av läkemedel på världens två största astmamarknader, USA och Japan. Även om tabletter eliminerar problemet med varierande dostillförsel på grund av dålig inhalationsteknik kan deras systemiska biotillgänglighet öka risken för biverkningar.
Farmakokinetik
Zafirlukast absorberas väl med en genomsnittlig oral biotillgänglighet på 80 %. Högsta plasmakoncentrationer uppnås efter 2-3 timmar och plasmahalveringstiden är cirka 10 timmar. Montelukast har en genomsnittlig oral biotillgänglighet på cirka 65 %. Högsta plasmakoncentrationer uppnås efter 2-3 timmar och plasmahalveringstiden är 5-6 timmar. Båda läkemedlen genomgår levermetabolism till flera produkter som anses vara inaktiva.
Användning vid kronisk astma
I stora kliniska studier har zafirlukast (20 mg två gånger dagligen) studerats hos patienter med lindrig astma som endast kräver behandling med beta-agonister. Jämfört med placebo har patientrapporterade endpoints, som t.ex. astmapoäng under dagen, nattliga uppvaknanden och användning av beta-agonister, förbättrats med zafirlukast.
I en annan stor klinisk prövning jämfördes montelukast 10 mg dagligen med placebo hos patienter som vanligen endast använde beta-agonister för sin lindriga astma. I denna studie fanns en ökning av FEV1, livskvalitet och föräldrarnas globala utvärdering. I dessa studier minskade montelukast antalet eosinofiler i blodet och i sputum.
Bjämförelse med andra läkemedel
I en 13 veckors jämförande studie mellan zafirlukast 20 mg två gånger dagligen och natriumkromoglykat (1600 mikrogram dagligen) minskade båda läkemedlen symtomvärdena och förbättrade lungfunktionen jämfört med placebo. En direkt jämförelse med inhalerade kortikosteroider visar att både zafirlukast och montelukast inte är mer potenta än beklometasondipropionat 400 mikrogram dagligen.
I en 6-veckors dubbelblind studie randomiserades patienter med mild till måttlig astma till att ta beklometasondipropionat 200-250 mikrogram eller zafirlukast 20 mg eller 80 mg. Varje läkemedel togs två gånger dagligen. Ingen av doserna av zafirlukast var lika effektiv som beklometasondipropionat. Det mest avslöjande resultatet i denna studie var att det fanns en betydande andel patienter som inte svarade på inhalerade kortikosteroider och en liknande andel som inte svarade på zafirlukast. Eftersom det fanns tre parallella behandlingsgrupper fanns det ingen crossover för att avgöra om de patienter som inte svarade på steroider kan svara på antileukotrienläkemedlen. Sådana studier kommer att vara viktiga för att avgöra var anti-leukotrienläkemedlen passar in i behandlingen av astma.
Aspirinkänslig astma
En liten minoritet av astmapatienterna (2-5 %) tål inte aspirin. Det kan framkalla bronkospasm, naso-okulära och gastrointestinala reaktioner. Dessa patienter har en onormalt hög leukotrienproduktion, mätt med LTE4 i urinen. En aspirinprovokation ökar LTE4-koncentrationen ytterligare. Flera studier har visat att antileukotrienläkemedlen minskar den bronkokonstriktoriska reaktionen hos patienter med aspirinkänslig astma.
Steroidsparande effekt
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 79 patienter med astma som krävde inhalerat beklometason (1 500 mikrogram dagligen eller mer) halverades den inhalerade dosen av beklometasondipropionat. Patienterna randomiserades sedan till att ta pranlukast (inte tillgängligt i Australien) eller placebo i 6 veckor.1 I placebogruppen minskade FEV1 och toppflödena på morgonen och kvällen. Däremot förblev dessa mått över utgångsvärdena (de som registrerades före randomiseringen) hos de patienter som tog pranlukast. Användningen av denna leukotrienreceptorantagonist hade möjliggjort en minskning av inhalerade kortikosteroider.
I en annan studie randomiserades patienter med stabil astma som behandlades med 400-750 mikrogram beklometasondipropionat till behandling med zafirlukast 20 mg två gånger dagligen eller placebo. Både placebo- och behandlingsgrupperna kunde minska sin dos av inhalerade kortikosteroider utan att förlora kontrollen över astman. Det fanns ingen statistisk skillnad mellan grupperna med avseende på symtom dagtid, daglig användning av beta2-agonist eller morgontoppflöden i slutet av studien.
Biverkningar
Montelukast har generellt tolererats väl i kliniska prövningar. De biverkningar som har rapporterats oftare än placebo i dessa kliniska prövningar inkluderar buksmärta och huvudvärk. Zafirlukast kan orsaka läkemedelsinteraktioner eftersom det hämmar cytokrom P450, t.ex. kan doser av warfarin behöva minskas. Både erytromycin och teofyllin minskar plasmakoncentrationerna av zafirlukast med cirka 30-40 %.
En sällsynt sjukdom som kallas Churg Strauss syndrom har förekommit hos 8 patienter som behandlats med zafirlukast.2 Den kännetecknas av eosinofili i blodet och eosinofil infiltration av olika organ, bland annat hud och lungor. Den exakta mekanismen för detta fenomen är oklar, men det har föreslagits att patienterna hade en primär eosinofil sjukdom som avslöjades av att kortikosteroiderna upphörde (eller minskades i ett fall) när patienterna började behandlas med zafirlukast. Vaksamhet är nödvändig för att avgöra om detta syndrom förekommer med andra antileukotrienläkemedel.
Var passar antileukotrienläkemedel in?
Majoriteten av de prövningar som visar klinisk effekt av antileukotrienläkemedel har studerat patienter med lindrig astma, som endast behöver beta2-agonister. Hos dessa patienter är läkemedlen inte mer effektiva än 400 mikrogram beklometasondipropionat.3 Anti-leukotrienläkemedlen kan ha en roll hos patienter vars astma skulle kontrolleras med blygsamma doser av inhalerade kortikosteroider, om de inte kan tolerera de lokala biverkningarna. De orala läkemedlen kan också vara användbara hos patienter som följer dåligt med inhalationsapparater eller har svårt att använda en inhalator. Orala läkemedel kan också vara användbara hos barn, även om varken montelukast eller zafirlukast för närvarande är godkända i Australien för användning hos barn under 6 år. Nuvarande bevis tyder på att antileukotrienläkemedel sannolikt kommer att vara effektiva hos vissa individer vars astma är mycket mer beroende av leukotrienbildning än andra, t.ex. aspirinkänslig astma.
Det är för tidigt att hävda att antileukotrienläkemedlen verkligen är `steroidsparande’. Om kliniska prövningar som specifikt behandlar denna fråga visar att så är fallet, kan dessa läkemedel användas på liknande sätt som långverkande beta-agonister för att begränsa dosen av inhalerade kortikosteroider.
I Australien har vi en tradition av att förskriva inhalationsläkemedel för behandling av astma. I och med tillkomsten av de oralt effektiva antileukotrienläkemedlen har vi nu ett alternativt tillvägagångssätt för att förskriva regelbunden behandling. Vid förskrivning av dessa läkemedel måste vi vara uppmärksamma på möjligheten till läkemedelsinteraktioner eftersom zafirlukast har potential att påverka (eller påverkas av) den hepatiska metabolismen av flera andra läkemedel.
Nyckelpunkter
Leukotrienreceptorantagonister är:
- inte mer effektiva än beklometason 400 mikrogram per dag
- mindre effektiva än beta-agonister när det gäller att förebygga ansträngningsinducerad astma
- förmodligen användbara vid aspirinkänslig astma
- lämpliga för patienter som inte kan ta inhalationssteroider
.