NEUROTRANSMITTER RECEPTORER OCH TRANSPORTER I SCHIZOPHRENIA
En stor del av studierna där postmortal CNS-vävnad används har inriktats på att förstå neurotransmittoreceptorernas och -transportörernas roll i schizofrenins patologi. Detta beror på att dessa platser kan manipuleras av terapeutiska medel och i många fall är de platser där läkemedel med bevisad antipsykotisk aktivitet verkar.1 Dessutom är det främst neurofarmakologiska observationer med hjälp av läkemedel som är inriktade på neurotransmittoreceptorer och transportörer som har legat till grund för formuleringen av hypoteser om schizofrenins patologi2 . Dessa hypoteser har involverat de dopaminerga, serotonerga, kolinerga, glutamaterga eller gamma aminobutyrsyra (GABA)-ergiska systemen i schizofrenins patologi.
Studier om de dopaminerga systemen
Fyndet att antipsykotiska läkemedel är dopamin D2-receptorantagonister och att dopaminreceptoragonister kan orsaka eller förvärra psykoser har underbyggt den sedan länge etablerade dopaminhypotesen om schizofreni2. I denna hypotes föreslås att överaktiva dopaminerga vägar i CNS är centrala för sjukdomens patologi. Nyligen utförda arbeten om dopaminerga system med hjälp av postmortal vävnad har främst fokuserat på nivåerna av mRNA för de olika dopaminreceptorerna i hjärnbarken hos personer med schizofreni. I en studie rapporterades en ökning av mRNA för dopamin D2longer-receptorn i den främre hjärnbarken hos personer med schizofreni.3 Detta resultat, tillsammans med rapporten om en ökning av mRNA för dopamin D4-receptorn i hjärnbarken, men inte i caudat från personer med schizofreni,4 tyder på att det kan finnas avvikelser i uttrycket av kortikala dopaminreceptorer som är förknippade med sjukdomen. Tyvärr innebär bristen på specifika radioligander för dopamin D4- och D2longer-receptorer att det inte är möjligt att avgöra om dessa förändringar i uttrycksnivåerna har resulterat i förändringar i receptorprotein i hjärnbarken hos personer med schizofreni. Detta är viktigt eftersom det inte verkar finnas någon förändring i tätheten av globala dopamin D2-liknande eller dopamin D1-liknande receptorer i den främre hjärnbarken hos personer med schizofreni.5
Studier om de serotonerga systemen
Det har blivit alltmer accepterat att antipsykotiska läkemedel som binder till både dopamin D2-liknande receptorfamiljen och serotonin (5HT)2A-receptorn har förbättrat de kliniska resultaten.6 Detta har inneburit att man i allt högre grad har uppmärksammat statusen för serotonerga markörer i postmortal vävnad från personer med schizofreni. Det finns nu ett antal rapporter om en minskad täthet av kortikala 5HT2A-receptorer vid schizofreni (för en översikt se Dean7), en förändring som inte är en del av en generaliserad förändring av serotonerga markörer i den främre hjärnbarken hos personer med schizofreni.8 Alltmer tyder på att minskningen av kortikala 5HT2A-receptorer vid schizofreni åtminstone delvis är relaterad till sjukdomens patologi snarare än en effekt av läkemedelsbehandling under livet. Dessa bevis inkluderar det faktum att förändringar i 5HT2A-receptorer i cortex från människor och råttor som behandlats med samma antipsykotiska läkemedel inte gifter sig,9 att nivåerna av mRNA för 5HT2A-receptorer endast minskar i den prefrontala cortex från personer som inte behandlats med antipsykotiska läkemedel under sex månader före döden10 och att kortikala 5HT2A-receptorer inte ändras hos personer med bipolär sjukdom som får antipsykotiska läkemedel fram till döden.11 Slutsatsen att alla förändringar av 5HT2A-receptorer i postmortal vävnad från personer med schizofreni är relaterade till sjukdomens patologi måste dock mildras av observationen att komplexa förändringar i tätheten av 5HT2A-receptorer i planum temporale tycks ha uppstått på grund av både patologiska och antipsykotiska läkemedelseffekter12 .
Det skulle kunna förutsägas att om 5HT2A-receptorn var central för schizofrenins patologi skulle det finnas ett samband mellan en specifik mutation i genen för 5HT2A-receptorn och sjukdomen. Med hjälp av DNA från perifer vävnad har ett antal studier föreslagit att mutationer i genen för 5HT2A-receptorn är förknippade med schizofreni.13 Däremot har studier med hjälp av vävnad som erhållits postmortalt inte kunnat visa något samband mellan specifika mutationer i genen för 5HT2A-receptorn och vare sig schizofreni eller receptorns täthet i hjärnbarken.14,15 Data från postmortal vävnad stöder därför inte argumentet att mutationer i 5HT2A-receptorn antingen är förknippade med schizofreni eller modulerar nivåerna av receptorn i mänsklig cortex. Därför krävs ytterligare ansträngningar för att identifiera den mekanism som har minskat tätheten av kortikala 5HT2A-receptorer vid schizofreni.
Studier om de kolinerga systemen
En växande förståelse för att avvikelser i CNS-funktioner som moduleras av det kolinerga systemet skulle kunna orsaka en del av symtomen vid schizofreni har lett till att det antyds att förändringar i detta system måste vara inblandade i sjukdomens patologi.16 Nya studier har särskilt fokuserat på de receptorer genom vilka acetylkolin kan utöva sina effekter i CNS, vilka delas in i två stora familjer, nikotinreceptorerna och muskarinreceptorerna17 . Receptorerna kan avgränsas genom sin förmåga att binda nikotin respektive muskarin och har olika verkningsmekanismer; nikotinreceptorerna är gated jonkanaler och muskarinreceptorerna är G-proteinbundna.
Frågor som påverkar studiet av nikotinreceptorer i postmortal vävnad är att inandning av nikotin ökar nivåerna av nikotinreceptorerna18 och att det finns en ökad nivå av nikotin självadministrerat nikotin vid schizofreni.19 Minskade nivåer av nikotinreceptorer har dock rapporterats i hippocampus, cortex och caudate från personer med schizofreni18 , vilket därför verkar vara en effekt som är oberoende av självadministrering av nikotin. I en annan studie av caudatet rapporterades en minskning av nikotinreceptorer vid schizofreni, trots att det fanns ökade nivåer av receptorer i vävnad från kontrollpersoner som rökte.20 I en studie rapporterades att nivåerna av nikotinreceptorer i striatum från en grupp äldre schizofrena personer som hade fått långvarig behandling med antipsykotiska läkemedel var högre än nivåerna i vävnad från kontrollgruppen i sin helhet, och från medlemmar av den gruppen som rökte.21 Uppgifterna från denna studie kan tyda på att antingen långvarig behandling med antipsykotiska läkemedel uppreglerar nivåerna av nikotinreceptorer, eller att det kan finnas en effekt av ökad rökning hos personer med schizofreni. Avsaknaden av en ökning av nikotinreceptorer i vävnad från råttor som behandlats i sex veckor med det antipsykotiska läkemedlet haloperidol skulle tala emot att sådana behandlingar ökar samma receptorer i mänsklig vävnad.18 Sammanfattningsvis kan man konstatera att även om tyngden av de nuvarande uppgifterna stöder argumentet att det finns en minskning av nikotinreceptorer i CNS hos personer med schizofreni, så måste den patologiska betydelsen av detta resultat belysas. Detta fynd skulle dock ge trovärdighet åt förslaget att personer med schizofreni kanske självmedicinerar med nikotin för att lindra symtom som orsakas av abnormiteter i nikotinrelaterade vägar som är förknippade med sjukdomen.
Ett av de största hindren för att studera muskarinreceptorerna i människans CNS har varit bristen på receptorspecifika radioligander. Med hjälp av selektiva radioligander och förskjutningsmedel är det nu dock möjligt att studera tätheten av kombinationer av muskarinreceptorer i postmortal CNS-vävnad. Med hjälp av detta tillvägagångssätt har en minskning av muskarin1/4-receptorer (M1/4) rapporterats i caudate putamen22 och hippocampus23 från personer med schizofreni. Förändringen av M1/4-receptorer i caudatet åtföljdes inte av en förändring av mRNA som kodar för M1-receptorn i vävnad från samma donatorer24 . Detta skulle kunna tyda på att minskningen av radioligandbindningen antingen berodde på en förändring av tätheten hos endast M4-receptorn eller att minskningen av receptorprotein inte åtföljdes av en förändring av nivåerna av mRNA för den receptorn.
Med hjälp av ett liknande tillvägagångssätt har en minskning av M2/4-receptorer också rapporterats i caudate-putamen vid schizofreni.25 Betecknande är att mRNA för M2-receptorn antingen saknades eller fanns i mycket låga nivåer i caudate-putamen från de individer som användes i studien av M2/4-radioligand.24 En slutsats som kan dras av dessa data är att det inte finns några M2-receptorer i människans caudate-putamen och att minskningen av radioligandbindningen därför enbart berodde på en minskning av M4-receptorer. Detta förslag skulle vara i linje med ett möjligt resultat av studien av M1/4-receptorbindning i caudate-putamen. Alternativt skulle M2-receptorer kunna finnas på nerverande neuroner (därav avsaknaden av mRNA eftersom cellkroppar som innehåller mRNA inte skulle finnas i caudate-putamen). Om detta visar sig vara fallet skulle detta vara ett bevis för att stödja argumentet att M2-receptorer fungerar som autoreceptorer i caudate-putamen och att antingen M2- eller M4-receptorer kan vara nedsatta i caudate-putamen hos personer med schizofreni.
Studier om de glutamatergiska systemen
Förmågan hos fencyklidin, en jonkanalblockerare för glutamatreceptorer, att framkalla eller förvärra en schizofreniliknande psykos har varit central för hypoteserna om att en förändrad glutamatergisk funktion är inblandad i patologin vid schizofreni26. Detta har lett till en omfattande undersökning av glutamatergiska markörer i postmortal CNS-vävnad från personer med schizofreni. Det finns två stora familjer av glutamatreceptorer. Den ena familjen är en grupp av jonotropa glutamatreceptorer som består av N-metyl-d-aspartat (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) och kainatreceptorer. Alla dessa receptorer består av en kombination av specifika underenheter,27 som samlas i membranet för att bilda katjonkonduktanskanaler. Den andra familjen av receptorer kallas metabotropa receptorer och är G-proteinkopplade receptorer28 .
På grund av avsaknaden av radioligander för de metabotropa glutamatreceptorerna har studierna hittills fokuserat på nivåerna av mRNA som kodar för de åtta olika metabotropa glutamatreceptorerna (mGluR 1-8).29 En studie har rapporterat att det inte finns någon förändring i nivåerna av mRNA som kodar för någon av de åtta metabotropa glutamatreceptorerna i thalamus från personer med schizofreni.29 En annan studie har inte rapporterat någon förändring i nivåerna av mRNA som kodar för mGluR 3 och 5 i Brodmanns områden 9 och 10, men visade en minskning av mRNA för mGluR 5, men inte mGluR 3, i Brodmanns område 11 från personer med schizofreni.28 Dessa tidiga resultat tyder på att det kan finnas regionala skillnader i nivåerna av metabotropa receptorer i CNS hos personer med schizofreni.
Då fencyklidin blockerar NMDA-receptorns jonkanal är det betydelsefullt att denna receptor har rapporterats vara minskad i Cornu Ammonis (CA) 3-regionen i hippocampus från personer med schizofreni.30 Detta resultat upprepades dock inte i en studie som inte heller visade några större förändringar av AMPA- eller kainatreceptorer i hippocampus från personer med schizofreni.31 NMDA-receptorn innehåller ett antal funktionella bindningsdomäner och det har föreslagits att en av dessa domäner, glycinbindningsstället, är minskad i thalamus från personer med schizofreni utan att det sker någon förändring av den totala tätheten av NMDA-receptorn i den regionen.32 En rapport om att glycinbindningsplatsen på NMDA-receptorn kan vara förändrad vid schizofreni förstärker argumentet att platsen är ökad i putamen, men inte i caudate eller nucleus accumbens, från personer med schizofreni.33 Eftersom den differentiella presentationen av dessa bindningsställen är en funktion av underenhetens sammansättning, skulle dessa uppgifter kunna tyda på att NMDA-receptorer som innehåller olika sammansättningar av underenheter finns i CNS hos personer med schizofreni.
För närvarande finns det inte några radioligander som är specifika för glutamatreceptorns underenhet, och därför måste andra metoder än radioligandbindning användas för att undersöka hypotesen om en dysreglering av glutamatreceptorns underenhet vid schizofreni. I studien som inte rapporterade några större förändringar i tätheten av jonotropa receptorer i hippocampus från personer med schizofreni31 konstaterades att mRNA-nivåerna för NMDA-receptorns NR1-underenhet var lägre i dentat gyrus från personer med schizofreni och tenderade att vara lägre (-25 %) i CA3-regionen. Däremot var mRNA för NMDA-receptorns NR2B-underenhet högre i CA2-regionen från de schizofrena personerna. Studier i thalamus har också rapporterat lägre nivåer av mRNA för NMDA-receptorns NR1-underenhet i de dorsomediala och centrala mediala kärnorna.32 Dessutom var mRNA för NR2B-underenheten lägre i den centrala mediala kärnan och mRNA för NR2C-underenheten lägre i de främre, dorsomediala, laterala mediala och centrala mediala kärnorna. I denna studie rapporterades också lägre nivåer av mRNA för AMPA-receptorns gluR1-underenhet i den dorsomediala kärnan och lägre nivåer av gluR1- och gluR3-underenheterna påvisades i centrala mediala kärnor hos personer med schizofreni. Slutligen var mRNA från kainatreceptorns KA2-underenhet minskad i främre, dorsomediala, laterala dorsala, centrala mediala och ventrala kärnor i thalamus från personer med schizofreni.
I motsats till studier i thalamus och hippocampus har det rapporterats att varken AMPA-receptorns radioligandbindning eller nivåerna av mRNA för AMPA-receptorunderenheter är förändrade i den frontala cortexen hos personer med schizofreni34 . Nivåerna av mRNA för NR1-, gluR1-, gluR7- och KA1-underenheterna av glutamatreceptorer har dock rapporterats vara minskade i cortex hos schizofrena personer som inte fick antipsykotiska läkemedel inom sex månader före dödsfallet.35 Betecknande nog observerades i denna studie inte minskade nivåer av mRNA för underenheter av glutamatreceptorer hos personer som fick antipsykotiska läkemedel fram till döden.
Slutsatsen är att de nuvarande uppgifterna om jonotropa receptorer tyder på att det finns regionalt specifika förändringar i uttrycket av receptorunderenheter hos personer med schizofreni. En förvirrande fråga är dock data från en studie som tyder på att nivåerna av mRNA som kodar för underenheter av de jonotropa glutamatreceptorerna kan påverkas av behandling med antipsykotiska läkemedel.35 Dessutom är förändringar i nivåerna av mRNA som kodar för underenheter av de jonotropa receptorerna inte nödvändigtvis förknippade med förändringar i radioligandbindning till dessa receptorer. Detta ger upphov till möjligheten att förändringarna i uttrycksfrekvensen för receptorunderenheter inte påverkar tätheten av fullt sammansatta, funktionella receptorer och därför kan vara av minimal eller ingen fysiologisk betydelse. Ytterligare studier måste genomföras för att försöka besvara denna hypotes.
Studier om de GABAergiska systemen
Flera bevislinjer involverar det GABAergiska systemet i schizofrenins patologi, inte minst rapporter som visar på förändringar i GABAA-receptorn i olika regioner av CNS från personer med schizofreni.7 GABAA-receptorn hör till de ligandstyrda jonkanalsreceptorer som består av flera underenheter. Undersökningen av mRNA som kodar för de olika subenheterna har nu utvidgat de ursprungliga fynden om radioligandbindning till att visa en ökning av nivåerna av mRNA som kodar för GABAA-receptorns α-1-underenhet i Brodmanns områden 9 och 10 från personer med schizofreni.36 I denna studie rapporterades också en minskning av koncentrationen av GABA och en ökning av nivåerna av mRNA som kodar för GABA-transporter-1. Dessa två fynd ger upphov till möjligheten att en ökning av GABA-transportören kan leda till förändringar i nivåerna av extracellulärt GABA och en efterföljande förändring av uttrycket av GABAA-receptorer. Mot detta argument talar resultatet att de absoluta nivåerna av mRNA för GABA-transporter-1 inte förändrades i Brodmanns områden 9 och 10 från personer med schizofreni.37 I denna studie fann man dock en minskning av antalet neuroner som innehåller GABA-transporter-1 i lager 1 till 5 i vävnaden från personer med schizofreni. Konsekvensen av en förlust av neuroner som innehåller GABA-transporter-1 har ännu inte klarlagts.
Framtida uppgifter som stöder argumentet att det finns förändringar i uttrycket av GABAA-receptorns underenhet vid schizofreni är fyndet att det finns en markant minskning av nivåerna av mRNA som kodar för den korta formen av GABAA-receptorns γ2-underenhet i den prefrontala cortexen från schizofreni.38 Denna minskning åtföljdes inte av en förändring av mRNA som kodar för den långa formen av denna receptorunderenhet. Dessa data tycks ge mer tyngd åt argumentet att förändrat uttryck och sammansättning av GABAA-receptorunderenheter kan vara viktigt i patologin vid schizofreni.
Studier om cannabinoidsystemen
Argumentet att försökspersoner kan självmedicinera sig med olika föreningar kan vara relevant för resultaten från en studie av cannabis1-receptorer i postmortal vävnad från försökspersoner med schizofreni.39 Denna studie rapporterade att cannabis1-receptorer var förhöjda i den främre hjärnbarken hos försökspersoner med schizofreni, oavsett om försökspersonerna hade använt cannabis nära döden eller inte. Däremot var cannabis1-receptorer ökade i caudate-putamen från personer som hade använt cannabis nära döden, oavsett om de hade schizofreni eller inte. Dessa resultat kan tolkas som preliminära uppgifter som tyder på att cannabisanvändning i samband med schizofreni kan utgöra en form av självmedicinering. Det krävs dock en mycket mer omfattande studie av cannabinoidsystemet i CNS hos personer med schizofreni innan ett sådant argument kan ges betydande vikt.