Charles Levine
Fakultetens peer reviewed
Överdriven konsumtion av etanol (EtOH) har många skadliga effekter på människokroppen. Hjärtat är ett mål för skador från EtOH-konsumtion, eftersom kronisk konsumtion av EtOH leder till minskad hjärtfunktion och strukturell hjärtsjukdom, inklusive dilaterad kardiomyopati. 1) Den exakta mekanismen genom vilken EtOH utövar sina skadliga effekter på hjärtat är fortfarande dåligt förstådd och är ett område där aktiv forskning pågår. Denna rapport kommer att fokusera på några av de föreslagna mekanismerna och några nya framsteg i förståelsen av patogenesen för EtOH-inducerad kardiomyopati.
Patogenesen för alkoholisk kardiomyopati är troligen multifaktoriell, och nuvarande bevis tyder på en roll för minskad excitations-/kontraktionskoppling, oxidativ skada och membrandestabilisering i hjärtmuskelceller. Den viktigaste initierande händelsen är dock inte känd. Flera teorier har lagts fram för att förklara den underliggande patogenesen för alkoholkardiomyopati. Två av de ledande teorierna kommer att gås igenom här.
Tanken att apoptos ligger till grund för den myokardskada som observeras vid alkoholisk kardiomyopati föreslogs för första gången år 2000 av Chen et al, baserat på observationen att flera markörer för apoptos observerades vara förhöjda vid många hjärtsjukdomar.2-4 I en nyare studie undersöktes post mortem-hjärtan från 20 långvariga alkoholister och jämfördes med icke-alkoholiska kontroller och hjärtan från patienter med högt blodtryck, men utan alkoholism. Histologisk färgning för apoptos med hjälp av terminal deoxynucleotidyl transferase d-UTP nick-end labeling (TUNEL), samt färgning för flera markörer för apoptos, inklusive Bcl-2 och aktiverat caspase-3, avslöjade en signifikant förhöjd nivå av apoptos i alkoholist- och hypertonihjärtan jämfört med kontrollhjärtan.(5) Författarna drog slutsatsen att alkoholen förmedlar sina skadliga effekter på hjärtat via induktion av apoptos. Dessa studier lyckades dock inte identifiera något mekanistiskt samband mellan EtOH-exponering och myocytdöd.
En annan teori har benämnts acetaldehydtoxicitetsteorin av Cai et al.(6) Teorin bygger på observationen, som gjordes för flera decennier sedan på råttor, att akut EtOH-exponering kan minska hjärtats kontraktilitet.(7) Hypotesen var då att de långsiktiga effekterna av EtOH-exponering på hjärtats kontraktilitet skulle kunna bero på antingen kronisk exponering för EtOH i sig eller på exponering för en toxisk metabolit av EtOH, möjligen acetaldehyd, som metaboliseras från EtOH i levern av enzymerna alkoholdehydrogenas och P450IIE1.(8)
För att belysa de exakta effekterna av acetaldehyd på olika cellulära och fysiologiska processer genomförde Li och Ren nyligen en elegant studie med transgena möss. Dessa möss uttrycker en transgen som kodar för det mänskliga enzymet alkoholdehydrogenas. 9 Genom att utfodra dessa möss med höga nivåer av etanol kunde de simulera de höga serumnivåer av acetaldehyd som observeras hos mänskliga kroniska alkoholister. Författarna utfodrade transgena och icke-transgena kontrollmöss med EtOH och analyserade dessa möss med avseende på insulinsignalering i hjärtat, oxidativ stress och stress från endoplasmatiskt retikulum (ER) i hjärtat samt övergripande hjärtfunktion. Eventuella skillnader mellan de två grupperna kunde sedan tillskrivas ökad exponering för acetaldehyd.
Interessant nog fann författarna signifikanta skillnader mellan de två grupperna av möss i alla de processer de testade. Det var tidigare känt att kroniskt EtOH-intag leder till försämrad glukostolerans och till cerebral dysfunktion sekundärt till minskad insulinreceptorsignalering. Det var dock oklart om dessa effekter överhuvudtaget var relaterade till EtOH-inducerad kardiomyopati. Den här studien gav bevis för att dessa effekter faktiskt bidrar till patogenesen för alkoholisk kardiomyopati. Kronisk alkoholutfodring ledde till glukosintolerans, dämpat glukosupptag i hjärtat, hjärthypertrofi och kontraktila dysfunktioner hos kontrollmöss. Dessa effekter förstärktes avsevärt av transgenen för alkoholdehydrogenas. Således förmedlar acetaldehyd-exponering direkt EtOH:s toxicitet för hjärtat och kan ligga till grund för patogenesen för alkoholinducerad kardiomyopati.
Och även om ovanstående studie inte direkt tog upp acetaldehyds roll i ER och oxidativ stress, visade tidigare studier från Rens labb att både acetaldehyd och etanol inducerade generering av reaktiva syrearter och resulterande apoptos i humana hjärtmyocyter.(10) Detta resultat ger mer bevis för teorin om acetaldehydtoxicitet och förklarar dessutom en del av resultaten från Chen et al, som nämns ovan, att apoptos ligger till grund för patogenesen för alkoholisk kardiomyopati. Således kan båda teorierna om patogenesen för alkoholisk kardiomyopati ses som komplementära, där teorin om acetaldehydtoxicitet ligger till grund för den ultimata apoptos som kan bidra väsentligt till hjärtats dysfunktion.
Dessa studier ger en övertygande förklaring till patogenesen för alkoholisk kardiomyopati, men de ger ingen förklaring till den reversibilitet av sjukdomen som observeras kliniskt med EtOH-abstinens. Flera studier har visat att även så lite som 10 veckors abstinens kan förbättra hjärtfunktionen avsevärt hos patienter med alkoholisk kardiomyopati. (11-13) Med tanke på att den slutliga hjärtattack från EtOH resulterar i apoptos och att kardiomyopati kan vara reversibel, kan kanske myocytregenerering från vuxna stamceller spela en viktig roll i återställandet av hjärtfunktionen efter avhållsamhet från EtOH. Detta fynd i sig skulle kunna vara oerhört spännande i samband med att man utnyttjar denna reparativa potential även för behandling av andra hjärtsjukdomar.
Charles Levine studerar medicin på fjärde året vid NYU School of Medicine.
Peer reviewed by Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alkoholkonsumtion och idiopatisk dilaterad kardiomyopati: en fallkontrollstudie. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Insulinliknande tillväxtfaktor I fördröjer apoptotisk signalering inducerad av etanol i kardiomyocyter. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alkoholisk kardiomyopati: incidens, kliniska egenskaper och patofysiologi. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alkoholkonsumtion och hjärtsvikt: en systematisk översikt. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Bevis på apoptos vid alkoholkardiomyopati. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alkoholisk kardiomyopati: Acetaldehyd, insulininkänslighet och ER-stress. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alkoholisk kardiomyopati. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Vävnadsdistribution av aldehyddehydrogenas 2 och effekter av ALDH2-genavbrottet på uttrycket av enzymer som är involverade i alkoholmetabolismen. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyddehydrogenas-2 (ALDH2) förbättrar kroniskt alkoholintag inducerad insulinresistens och stress i det endoplasmatiska retikulumet i hjärtmuskeln. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein lindrar oxidativ stressinducerad endoplasmatisk retikulumstress och dysfunktion i hjärtmuskeln. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Regression av svår alkoholkardiomyopati efter 10 veckors abstinens. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Dela: Twitter | Facebook | Email