Free Press

Hematologisk färgningRedigera

I början av 1870-talet var Ehrlichs kusin Karl Weigert den förste som färgade bakterier med färgämnen och introducerade anilinpigment för histologiska studier och bakteriediagnostik. Under sina studier i Strassburg under anatomikern Heinrich Wilhelm Waldeyer fortsatte Ehrlich den forskning som hans kusin påbörjat när det gäller pigment och färgning av vävnader för mikroskopiska studier. Han tillbringade sin åttonde universitetssemester i Freiburg im Breisgau med att främst undersöka det röda färgämnet dahlia (monofenylrosanilin), vilket gav upphov till hans första publikation.

År 1878 följde han sin avhandlingshandledare Julius Friedrich Cohnheim till Leipzig, och samma år disputerade han med en avhandling med titeln ”Contributions to the Theory and Practice of Histological Staining” (Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung).

Foto av odlade mastceller vid 100X färgade med Tol Blue

Ett av de mest framstående resultaten av hans avhandlingsundersökningar var upptäckten av en ny celltyp. Ehrlich upptäckte i protoplasman hos förmodade plasmaceller ett granulat som kunde göras synligt med hjälp av ett alkaliskt färgämne. Han trodde att detta granulat var ett tecken på god näring och gav därför dessa celler namnet mastceller (från det tyska ordet för ett foder som används för att göda djur, Mast). Denna inriktning på kemi var ovanlig för en medicinsk avhandling. I den presenterade Ehrlich hela spektrumet av kända färgningstekniker och kemin hos de pigment som användes. medan han var på Charité, utvecklade Ehrlich differentieringen av vita blodkroppar enligt deras olika granuler. En förutsättning var en teknik för torra prover, som han också utvecklade. En droppe blod som placerades mellan två glasobjektsglas och värmdes över en Bunsenbrännare fixerade blodcellerna samtidigt som de kunde färgas. Ehrlich använde både alkaliska och sura färgämnen och skapade även nya ”neutrala” färgämnen. Detta gjorde det för första gången möjligt att skilja lymfocyterna från leukocyterna (vita blodkroppar). Genom att studera deras granulering kunde han skilja mellan icke granulära lymfocyter, mono- och polynukleära leukocyter, eosinofila granulocyter och mastceller.

Från och med 1880 studerade Ehrlich även röda blodkroppar. Han påvisade förekomsten av nukleerade röda blodkroppar, som han delade in i normoblasts, megaloblasts, mikroblasts och poikiloblasts; han hade upptäckt erytrocyternas föregångare. Ehrlich lade därmed också grunden för analysen av anemier, efter att han med sin undersökning av vita blodkroppar hade skapat grunden för att systematisera leukemier.

I hans arbetsuppgifter vid Charité ingick att analysera patienters blod- och urinprover. År 1881 publicerade han ett nytt urinprov som kunde användas för att skilja olika typer av tyfus från enkla fall av diarré. Färgningsintensiteten möjliggjorde en sjukdomsprognos. Den pigmentlösning han använde är idag känd som Ehrlichs reagens.Ehrlichs stora bedrift, men också en källa till problem under hans fortsatta karriär, var att han hade tagit initiativ till ett nytt studieområde som sammanlänkade kemi, biologi och medicin. Mycket av hans arbete förkastades av läkarkåren, som saknade de nödvändiga kemiska kunskaperna. Det innebar också att det inte fanns någon lämplig professur i sikte för Ehrlich.

SerumforskningRedigera

Vänskap med Robert KochRedigera

Robert Koch, omkring 1900

När Ehrlich studerade i Breslau fick han möjlighet av patologen Julius Friedrich Cohnheim att bedriva omfattande forskning och introducerades även för Robert Koch, som vid denna tid var distriktsläkare i Wollstein, Posenprovinsen. På sin fritid hade Koch klargjort livscykeln för mjältbrandspatogenen och hade kontaktat Ferdinand Cohn, som snabbt blev övertygad av Kochs arbete och presenterade honom för sina kolleger i Breslau. Från den 30 april till den 2 maj 1876 presenterade Koch sina undersökningar i Breslau, vilket studenten Paul Ehrlich kunde närvara vid.

Den 24 mars 1882 var Ehrlich närvarande när Robert Koch, som sedan 1880 arbetade vid det kejserliga folkhälsoinstitutet (Kaiserliches Gesundheitsamt) i Berlin, höll den föreläsning där han redogjorde för hur han kunde identifiera tuberkulospatogenen. Ehrlich beskrev senare denna föreläsning som sin ”största erfarenhet inom vetenskapen”. Redan dagen efter Kochs föreläsning hade Ehrlich gjort en förbättring av Kochs färgningsmetod, som Koch förbehållslöst välkomnade. Från och med detta datum var de två männen bundna av vänskap.

År 1887 blev Ehrlich oavlönad docent i internmedicin (Privatdozent für Innere Medizin) vid Berlins universitet, och 1890 tog han på Kochs begäran över tuberkulosstationen vid ett offentligt sjukhus i Berlin-Moabit. Här studerades Kochs hoppfulla tuberkulosterapeutikum tuberkulin, och Ehrlich hade till och med injicerat sig själv med det. I den tuberkulinskandal som följde försökte Ehrlich stödja Koch och betonade tuberkulinets värde för diagnostiska ändamål. År 1891 bjöd Koch in Ehrlich att arbeta vid det nystartade institutet för infektionssjukdomar (Institut für Infektionskrankheiten – numera Robert Koch-institutet) vid Friedrich-Wilhelms-Universität (numera Humboldt-universitetet) i Berlin. Koch kunde inte ge honom någon ersättning, men erbjöd honom full tillgång till laboratoriepersonal, patienter, kemikalier och försöksdjur, vilket Ehrlich alltid mindes med tacksamhet.

Första arbetet med immunitetRedigera

Ehrlich hade påbörjat sina första experiment om immunisering redan i sitt privata laboratorium. Han vänjde möss vid gifterna ricin och abrin. Efter att ha utfodrat dem med små men ökande doser ricin kunde han konstatera att de hade blivit ”ricin-säkra”. Ehrlich tolkade detta som immunisering och observerade att den plötsligt inleddes efter några dagar och fortfarande fanns kvar efter flera månader, men möss som immuniserats mot ricin var lika känsliga för abrin som obehandlade djur.

Detta följdes av undersökningar om ”nedärvning” av förvärvad immunitet. Det var redan känt att i vissa fall efter en infektion med smittkoppor eller syfilis överfördes specifik immunitet från föräldrarna till deras avkomma. Ehrlich förkastade arv i genetisk mening eftersom avkomman av en hanmus som immuniserats mot abrin och en obehandlad honmus inte var immun mot abrin. Han drog slutsatsen att fostret tillfördes antikroppar via moderns lungcirkulation. Denna idé stöddes av det faktum att denna ”nedärvda immunitet” minskade efter några månader. I ett annat experiment bytte han ut avkomman från behandlade och obehandlade honmöss. De möss som ammades av de behandlade honorna var skyddade från giftet, vilket gav bevis för att antikroppar också kan förmedlas via mjölken.

Ehrlich forskade också om autoimmunitet, men han avvisade uttryckligen möjligheten att en organisms immunförsvar skulle kunna angripa organismens egen vävnad och kallade det ”horror autotoxicus”. Det var Ehrlichs elev Ernest Witebsky som visade att autoimmunitet kunde orsaka sjukdom hos människor. Ehrlich var den förste som föreslog att det fanns regleringsmekanismer för att skydda en organism från autoimmunitet och sade 1906 att ”organismen har vissa konstruktioner genom vilka immunitetsreaktionen, som så lätt produceras av alla typer av celler, hindras från att verka mot organismens egna element”.

Arbete med Behring på ett difteriserumEdit

Emil Behring hade fram till 1893 arbetat vid Berlins institut för infektionssjukdomar med att utveckla ett antiserum för behandling av difteri och stelkramp, men med inkonsekventa resultat. Koch föreslog att Behring och Ehrlich skulle samarbeta i projektet. Detta gemensamma arbete var framgångsrikt i så måtto att Ehrlich snabbt kunde öka immunitetsnivån hos försöksdjuren utifrån sin erfarenhet av möss. Kliniska tester med difteriserum i början av 1894 var framgångsrika och i augusti började det kemiska företaget Hoechst marknadsföra Behrings ”Diphtheria Remedy synthesized by Behring-Ehrlich”. De två upptäckarna hade ursprungligen kommit överens om att dela eventuella vinster efter att Hoechsts andel dragits ifrån. Deras kontrakt ändrades flera gånger och till slut pressades Ehrlich att acceptera en vinstdelning på endast åtta procent. Ehrlich var upprörd över vad han ansåg vara en orättvis behandling och hans förhållande till Behring blev därefter problematiskt, en situation som senare eskalerade på grund av frågan om tetanusserumets valens. Ehrlich erkände att principen om serumbehandling hade utvecklats av Behring och Kitasato. Men han ansåg att han hade varit den förste att utveckla ett serum som också kunde användas på människor, och att hans roll i utvecklingen av difteriserumet inte hade erkänts tillräckligt. Behring å sin sida intrigerade mot Ehrlich på det preussiska kulturministeriet, och från och med 1900 vägrade Ehrlich att samarbeta med honom. von Behring var den ende mottagaren av det första Nobelpriset i medicin, 1901, för bidrag till forskningen om difteri.

Serums valensRedigera

Minnesplakett vid ingången till det anatomiska institutet vid Freiburgs universitet där Paul Ehrlich som läkarstuderande under vinterhalvåret 1875/76 upptäckte mastcellerna.

Då antiserum var en helt ny typ av läkemedel vars kvalitet var mycket varierande, inrättades ett statligt system för att garantera deras säkerhet och effektivitet. Från och med den 1 april 1895 fick endast statligt godkända serum säljas i Tyska riket. Teststationen för difteriserum var provisoriskt inrymd vid institutet för infektionssjukdomar. På Friedrich Althoffs initiativ inrättades 1896 i Berlin-Steglitz ett institut för forskning och testning av serum (Institut für Serumforschung und Serumprüfung) med Paul Ehrlich som direktör (vilket krävde att han skulle säga upp alla sina kontrakt med Hoechst). I denna funktion och som hedersprofessor vid Berlins universitet hade han en årsinkomst på 6 000 mark, vilket ungefär motsvarar lönen för en universitetsprofessor. Förutom en provningsavdelning hade institutet även en forskningsavdelning.

För att kunna fastställa difteriantiserums effektivitet krävdes en stabil koncentration av difteritoxin. Ehrlich upptäckte att det toxin som användes var förgängligt, i motsats till vad man hade antagit, vilket för honom ledde till två konsekvenser: Han använde inte toxinet som standard, utan i stället ett serumpulver som utvecklats av Behring och som måste lösas upp i vätska strax före användning. Styrkan hos ett testtoxin bestämdes först i jämförelse med denna standard. Testtoxinet kunde sedan användas som referens för att testa andra serum. För själva testet blandades toxinet och serumet i ett sådant förhållande att deras effekter upphävde varandra när de injicerades i ett marsvin. Men eftersom det fanns en stor marginal när det gällde att avgöra om sjukdomssymptom förelåg, fastställde Ehrlich ett otvetydigt mål: djurets död. Blandningen skulle vara sådan att försöksdjuret skulle dö efter fyra dagar. Om det dog tidigare var serumet för svagt och förkastades. Ehrlich hävdade att han hade gjort bestämningen av serumets valens lika exakt som den skulle vara med kemisk titrering. Detta visar återigen hans tendens att kvantifiera biovetenskaperna.

Influerat av borgmästaren i Frankfurt am Main, Franz Adickes, som strävade efter att etablera vetenskapliga institutioner i Frankfurt som förberedelse för grundandet av ett universitet, flyttade Ehrlichs institut till Frankfurt 1899 och döptes om till det kungligt preussiska institutet för experimentell terapi (Königlich Preußisches Institut für Experimentelle Therapie). Den tyska metodiken för kvalitetskontroll kopierades av statliga seruminstitut över hela världen, och även de fick standardserumet från Frankfurt. Efter difteriantiserumet utvecklades i snabb följd tetanusserum och olika bakteriedödande serum för användning inom veterinärmedicinen. Dessa utvärderades också vid institutet, liksom tuberkulin och senare olika vacciner. Ehrlichs viktigaste kollega vid institutet var den judiske läkaren och biologen Julius Morgenroth.

Ehrlichs sidokedjetteoriRedigera

Paul Ehrlich omkring 1900 på sitt kontor i Frankfurt

Han postulerade att cellprotoplasma innehåller speciella strukturer som har kemiska sidokedjor (dagens benämning är makromolekyler) till vilka toxinet binder sig och påverkar funktionen. Om organismen överlever giftets effekter ersätts de blockerade sidokedjorna med nya. Denna regenerering kan tränas, namnet på detta fenomen är immunisering. Om cellen producerar ett överskott av sidokedjor kan dessa också släppas ut i blodet som antikroppar.

Under de följande åren utvidgade Ehrlich sin sidokedjeteori med hjälp av begrepp (”amboceptorer”, ”receptorer av första, andra och tredje ordningen” etc.) som inte längre är gängse. Mellan antigenet och antikroppen antog han att det fanns ytterligare en immunmolekyl, som han kallade ”additiv” eller ”komplement”. För honom innehöll sidokedjan minst två funktionella grupper.

För att ha tillhandahållit en teoretisk grund för immunologin samt för sitt arbete om serumvalens tilldelades Ehrlich Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1908 tillsammans med Élie Metchnikoff. Metchnikoff, som hade forskat om immunitetens cellulära gren, fagocytos, vid Pasteurinstitutet hade tidigare angripit Ehrlich skarpt.

CancerforskningRedigera

År 1901 kritiserade det preussiska finansministeriet Ehrlich för att ha överskridit sin budget och sänkte som en följd av detta hans inkomster. I denna situation ordnade Althoff en kontakt med Georg Speyer, en judisk filantrop och delägare i bankhuset Lazard Speyer-Ellissen. Cancersjukdomen hos prinsessan Victoria, änka till den tyske kejsaren Friedrich II, hade fått stor offentlig uppmärksamhet och föranlett en insamling bland förmögna Frankfurtbor, däribland Speyer, till stöd för cancerforskning. Ehrlich hade också fått en personlig förfrågan från den tyske kejsaren Wilhelm II om att ägna all sin energi åt cancerforskning. Dessa ansträngningar ledde till att en avdelning för cancerforskning inrättades i anslutning till institutet för experimentell terapi. Där arbetade bland annat kemisten Gustav Embden. Ehrlich informerade sina sponsorer om att cancerforskning innebar grundforskning och att ett botemedel inte kunde förväntas inom kort.

En av de resultat som Ehrlich och hans forskarkollegor uppnådde var insikten att när tumörer odlas genom transplantation av tumörceller ökar deras malignitet från generation till generation. Om primärtumören avlägsnas ökar metastaseringarna hastigt. Ehrlich tillämpade bakteriologiska metoder på cancerforskningen. I analogi med vaccinering försökte han skapa immunitet mot cancer genom att injicera försvagade cancerceller. Både inom cancerforskningen och kemoterapiforskningen (se nedan) införde han Big Science-metodikerna.

KemoterapiEdit

In vivo färgningEdit

År 1885 utkom Ehrlichs monografi ”The Need of the Organism for Oxygen” (Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus- Eine farbenanalytische Studie), som han också lade fram som en habiliteringsavhandling. I den introducerade han den nya tekniken för färgning in vivo. En av hans upptäckter var att pigment endast kan assimileras lätt av levande organismer om de är i granulär form. Han injicerade färgämnena alizarinblått och indofenolblått i försöksdjur och konstaterade efter deras död att olika organ hade färgats i olika grad. I organ med hög syremättnad behölls indofenol, i organ med medelhög syremättnad reducerades indofenol, men inte alizarinblått. Och i områden med låg syremättnad reducerades båda pigmenten. Med detta arbete formulerade Ehrlich också den övertygelse som styrde hans forskning: att alla livsprocesser kan spåras till fysikalisk-kemiska processer som sker i cellen.

MetylenblåttEdit

Färgning in vivo med metylenblått av en cell från slemhinnan i en mänsklig mun

Under sina undersökningar stötte Ehrlich på metylenblått som han ansåg vara särskilt lämpligt för att färga bakterier. Senare använde även Robert Koch metylenblått som färgämne i sin forskning om tuberkulospatogenen. Enligt Ehrlichs uppfattning var en extra fördel att metylenblått även färgade nervcellernas långa hängen, axonerna. Han tog initiativ till en doktorsavhandling i ämnet, men följde inte upp ämnet själv. Neurologen Ludwig Edinger ansåg att Ehrlich därmed hade öppnat ett nytt viktigt ämne inom neurologin.

Efter mitten av 1889, då Ehrlich var arbetslös, fortsatte han privat sin forskning om metylenblått. Hans arbete med färgning in vivo gav honom idén att använda det terapeutiskt. Eftersom parasitfamiljen Plasmodiidae – som inkluderar malariapatogenen – kan färgas med metylenblått tänkte han att det eventuellt skulle kunna användas vid behandling av malaria. Hos två patienter som behandlades på detta sätt på stadssjukhuset i Berlin-Moabit sjönk febern och malariaplasmodierna försvann från deras blod. Ehrlich skaffade metylenblått från företaget Meister Lucius & Brüning AG (senare omdöpt till Hoechst AG), vilket inledde ett långt samarbete med detta företag.

Sökandet efter en kemoterapi specificaEdit

Innan institutet för experimentell terapi hade flyttat till Frankfurt hade Ehrlich redan återupptagit arbetet med metylenblått. Efter Georg Speyers död donerade hans änka Franziska Speyer till hans minne Georg-Speyer-huset som uppfördes intill Ehrlichs institut. Som direktör för Georg-Speyer-huset överförde Ehrlich sin kemoterapeutiska forskning dit. Han sökte efter ett medel som var lika effektivt som metylenblått, men utan dess biverkningar. Hans förebild var å ena sidan kinins inverkan på malaria, och å andra sidan, i analogi med serumterapi, ansåg han att det också måste finnas kemiska läkemedel som skulle ha en lika specifik effekt på enskilda sjukdomar. Hans mål var att hitta en ”Therapia sterilisans magna”, med andra ord en behandling som kunde döda alla sjukdomspatogener.

Ehrlich och Sahachiro Hata

Som modell för experimentell terapi använde Ehrlich en marsvinssjukdom trypanosoma och testade olika kemiska ämnen på försöksdjur. Trypanosomerna kunde faktiskt framgångsrikt dödas med färgämnet trypanrött. Från och med 1906 undersökte han intensivt atoxyl och lät Robert Koch testa det tillsammans med andra arsenikföreningar under Kochs sömnsjukeexpedition 1906/07. Även om namnet bokstavligen betyder ”ogiftigt” orsakar atoxyl skador, särskilt på synnerven. Ehrlich utarbetade det systematiska testandet av kemiska föreningar i betydelsen screening som nu praktiseras inom läkemedelsindustrin. Han upptäckte att förening 418 – arsenofenylglycin – hade en imponerande terapeutisk effekt och lät testa den i Afrika.

Med stöd av sin assistent Sahachiro Hata upptäckte Ehrlich 1909 att förening 606, arfenamin, effektivt bekämpade ”spirillum”-spirochaetes-bakterier, en av vars underarter orsakar syfilis. Föreningen visade sig ha få biverkningar i försök på människor, och spiroketerna försvann hos sju syfilispatienter efter denna behandling.

Efter omfattande kliniska tester (alla forskningsdeltagare hade det negativa exemplet med tuberkulin i åtanke) började företaget Hoechst marknadsföra föreningen mot slutet av 1910 under namnet Salvarsan. Detta var det första medlet med en specifik terapeutisk effekt som skapades på grundval av teoretiska överväganden. Salvarsan visade sig vara förvånansvärt effektivt, särskilt i jämförelse med den konventionella behandlingen med kvicksilversalter. Salvarsan tillverkades av Hoechst AG och blev det mest förskrivna läkemedlet i världen. Det var det mest effektiva läkemedlet för behandling av syfilis tills penicillin blev tillgängligt på 1940-talet. Salvarsan behövde förbättras när det gäller biverkningar och löslighet och ersattes 1911 med Neosalvarsan. Ehrlichs arbete belyste existensen av blod-hjärnbarriären, även om han själv aldrig trodde på en sådan barriär, och Lina Stern myntade senare uttrycket.

Medicinen utlöste det så kallade ”Salvarsankriget”. På ena sidan fanns det fientlighet från dem som fruktade en resulterande moralisk nedbrytning av sexuella hämningar. Ehrlich anklagades också, med klart antisemitiska undertoner, för att ha berikat sig alltför mycket. Dessutom hävdade Ehrlichs medarbetare, Paul Uhlenhuth, att han hade prioriterat upptäckten av läkemedlet.

Ett antal personer dog under de kliniska testerna, och Ehrlich anklagades därför för att ”inte göra slut på någonting”. År 1914 dömdes en av de mest framstående anklagarna för brottsligt förtal vid en rättegång där Ehrlich kallades att vittna. Även om Ehrlich därigenom frikändes kastade prövningen honom in i en depression som han aldrig helt återhämtade sig från.

Magic bulletEdit

Ehrlich resonerade att om en förening kunde tillverkas som selektivt riktade sig mot en sjukdomsalstrande organism, så skulle ett toxin för den organismen kunna levereras tillsammans med det selektiva medlet. På så sätt skulle en ”magisk kula” (Zauberkugel, hans term för ett idealiskt terapeutiskt medel) skapas som endast dödade den organism som var målet. Begreppet ”magisk kula” har i viss mån förverkligats genom utvecklingen av antikropps-läkemedelskonjugat (en monoklonal antikropp kopplad till ett cytotoxiskt biologiskt aktivt läkemedel), eftersom de gör det möjligt att selektivt leverera cytotoxiska läkemedel till sina avsedda mål (t.ex.

LegacyEdit

Västtyskt frimärke (1954) till minne av Paul Ehrlich och Emil von Behring

In 1910 uppkallades en gata efter Ehrlich i Frankfurt-Sachsenhausen. Under Tredje riket ignorerades Ehrlichs prestationer medan Emil Adolf von Behring stiliserades till den ideala ariska vetenskapsmannen, och gatan uppkallad efter Ehrlich fick ett annat namn. Kort efter krigsslutet återinfördes namnet Paul-Ehrlich-Strasse, och idag har många tyska städer gator uppkallade efter Paul Ehrlich.

Västtyskland gav 1954 ut ett frimärke på 100-årsdagen av Paul Ehrlichs (14 mars 1854) och Emil von Behrings (15 mars 1854) födelse.

Paul Ehrlich fanns med på 200-demarsedeln, som gavs ut fram till 2001.

Det tyska Paul Ehrlich-institutet, efterföljaren till Steglitz-institutet för serumforskning och serumtestning och Frankfurts kungliga institut för experimentell terapi, uppkallades 1947 efter sin första direktör, Paul Ehrlich.

1996 års serie 200 Deutsche Mark-sedlar

Hans namn bärs också av många skolor och apotek, av Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. (PEG) i Frankfurt am Main och Paul-Ehrlich-Klinik i Bad Homburg vor der Höhe. Paul Ehrlich- och Ludwig Darmstaedter-priset är det mest framstående tyska priset för biomedicinsk forskning. Ett europeiskt nätverk för doktorandstudier i läkemedelskemi har uppkallats efter honom (Paul Ehrlich MedChem Euro PhD Network).

Anti-Defamation League delar ut ett Paul Ehrlich-Günther K. Schwerin Human Rights Prize.

En krater på månen uppkallades efter Paul Ehrlich 1970.

Ehrlichs liv och arbete presenterades i den amerikanska filmen Dr. Ehrlich’s Magic Bullet från 1940 med Edward G. Robinson i titelrollen. Den fokuserade på Salvarsan (arsphenamin, ”förening 606”), hans botemedel mot syfilis. Eftersom den nazistiska regeringen var emot denna hyllning till en judisk vetenskapsman försökte man hålla filmen hemlig i Tyskland.

Hedersbetygelser och titlarRedigera

• 1882 Tilldelas titeln professor
• 1890 Utnämns till extraordinär professor vid Friedrich-Wilhelms-Universität (numera Humboldt-universitetet)
• 1896 Ges den icke-akademiska preussiska titeln medicinalråd (Geheimer Medizinalrat)
• 1903 Tilldelas Preussens högsta utmärkelse inom vetenskap, den stora gyllene vetenskapsmedaljen (som tidigare endast hade tilldelats Rudolf Virchow)
• 1904 Hedersprofessur i Göttingen; hedersdoktorsexamen från University of Chicago
• 1907 Beviljades den sällan tilldelade titeln Senior Medical Councillor (Geheimer Obermedizinalrat); Beviljas en hedersdoktorsexamen från Oxford University
• 1908 Tilldelas Nobelpriset i fysiologi eller medicin för sitt ”arbete om immunitet”
• 1911 Beviljas Preussens högsta civila utmärkelse, Privy Councillor (Wirklicher Geheimer Rat med predikatet ”Excellency”)
• 1912 Görs till hedersmedborgare i staden Frankfurt a.M. och av hans födelseort Strehlen
• 1914 Tilldelas Cameron Prize for Therapeutics från University of Edinburgh
• 1914 Utnämns till ordinarie professor i farmakologi vid det nyinrättade universitetet i Frankfurt.