DISCUSSION
Den första 46,XX manliga DSD-patienten rapporterades 1964 av de la Chapelle et al (3). Även om 46,XX manlig DSD ofta är sporadisk (4) har även familjära fall rapporterats (5). Det aktuella fallet betraktades som sporadiskt eftersom han inte hade någon familjehistoria.
Minst tre mekanismer har föreslagits för etiologin av 46,XX manlig DSD: (i) translokation av Y-kromosomen inklusive SRY-genen på X-kromosomen eller på autosomala kromosomer, (ii) X-bunden mutation/överuttryck i de gener som orsakar testisdifferentiering eller mutation/överuttryck i autosomala gener hos SRY-negativa XX-människor, och (iii) hemlig Y-mosaikism som endast finns i gonaderna (1).
46,XX manliga patienter kan klassificeras i två grupper beroende på förekomst (90 % av fallen) eller frånvaro (10 % av fallen) av SRY-genen (1,6). Translokation av Y-kromosomen inklusive SRY-locus på X-kromosomen, som sker på grund av rekombination under faderns meios, kan lätt påvisas genom molekylära analyser (FISH och PCR) i 90 % av 46,XX manliga DSD-fall (4,7,8,9). I det aktuella fallet stödjer påvisandet av att SRY-locus är translokerat på X-kromosomens korta arm via FISH-metoden uppfattningen att SRY är en viktig faktor för manlig differentiering. Utseende av de yttre könsorganen och maskulinisering är vanligtvis normala hos 46,XX SRY-positiva män (2).
För puberteten finns det inga kliniska tecken utom för undescended testis och därför diagnostiseras 46,XX SRY-positiva män vanligen i sena tonåren eller i vuxen ålder genom kromosomanalyser som utförs på grund av infertilitet och/eller liten testis (10). I det aktuella fallet var de yttre genitalierna helt manliga, pubishår och penisstorlek var normala. Liten testikelstorlek var det presenterade klagomålet.
46,XX SRY-negativa män kan diagnostiseras strax efter födseln på grund av otillräcklig virilisering av de yttre könsorganen (2). Även om ofullständig virilisering av de yttre könsorganen är vanlig hos 46,XX SRY-negativa män, kan fullständig maskulinisering och normalt manligt utseende av de yttre könsorganen också ses (5). SOX9 fungerar normalt i testisdifferentiering tillsammans med SRY, och duplikation av denna gen kan leda till utveckling av SRY-negativa 46,XX-hannar. Nyligen har duplicering och tripplicering av SOX9 och duplicering av SOX3-genen som leder till 46,XX SRY-negativa hanar rapporterats (11,12,13). Dessutom leder mutationer i kodning av R-spondin1 (RSPO1) till ett extremt sällsynt kliniskt syndrom som kombinerar SRY-negativ XX-manlig könsomvändning med palmoplantar hyperkeratos och en predisposition för skivepitelcancer i huden (14). Dessutom har det rapporterats att Y-mosaikism i SRY-negativa fall också kan vara en annan orsak till XX manlig utveckling (15). Eftersom det aktuella fallet befanns ha SRY-positivitet utfördes inte ytterligare analyser för SOX9-, SOX3- och RSPO1-gener eller för Y-mosaicism.
Men medan testosteronnivåerna hos 46,XX manliga DSD-fall är normala i puberteten är testosteronsyntesen nedsatt i vuxen ålder. Gonadotropinnivåerna överskrider de normala gränserna i mitten av puberteten vilket resulterar i hypergonadotropisk hypogonadism, vilket är ett typiskt laboratoriefynd i vuxen ålder (2,16). Testikelvolymerna är vanligtvis mindre än 5 ml i dessa fall. Medan testikelmorfologin är normal i spädbarnsåldern orsakar hyalinisering av de seminifera tubuli i tidig barndom förlust av spermatogonier (7,16). Ergun-Longmire et al (2) rapporterade åldersanpassade gonadotropin- och testosteronnivåer i 4 prepubertala XX-manliga fall i mini-pubertetsperioden (2). Normal virilisering och testosteronnivå hos det aktuella fallet i puberteten stämmer överens med tidigare rapporter och tyder på att sådana fall har adekvat gonadfunktion så att de kan påbörja puberteten. Testosteronersättning bör ges till de fall som har kliniska och/eller laboratorieskyddade tecken på androgenbrist i puberteten. Eftersom fysiologisk orientering är viktig för att undvika sociala och sexuella problem, rekommenderas kirurgisk reparation så snart som möjligt i fall med yttre genitala anomalier (1). I det aktuella fallet påbörjades testosteronsubstitution för behandling av hypergonadotropisk hypogonadism.
Slutsatsen är att 46,XX manlig DSD också bör övervägas i differentialdiagnosen för fall vars testikelvolymer inte ökar i puberteten och/eller som uppvisar tvetydiga genitalier i tidig barndom.