PATOFYZIOLOGIE
Nervově paralytické látky působí stejně jako organofosfátové insekticidy především jako inhibitory cholinesterázy. Antidotální blokáda inhibice cholinesterázy nervově paralytickými látkami zachraňuje exponovaná zvířata nebo pacienty, což dokazuje, že se jedná o hlavní patofyziologii těchto látek, i když mohou mít další účinky na nervový systém. Nedávná matematická analýza údajů z mnoha pokusů na zvířatech tento dlouho zastávaný názor podporuje.11 Souhrnně tedy nervově paralytické látky způsobují život ohrožující cholinergní krizi.
Pro civilní lékaře je někdy překvapením, že všichni příslušníci služeb v NATO, většinou bez lékařského vzdělání, jsou přesto vyškoleni k rozpoznání a léčbě akutní cholinergní krize u sebe nebo u kamarádů. Je to proto, že cholinergní krize způsobená nervově paralytickými látkami musí být léčena rychle a nemůže čekat, až se pacient dostane do péče lékaře.12,13
Cholinergní systém je jediným neurotransmiterovým systémem v nervovém systému, který používá enzymatický vypínač. Aby lékař pochopil patofyziologii otravy nervově paralytickými látkami, musí si připomenout, že cholinergní synapse, tedy ty, které používají jako neurotransmiter acetylcholin (ACh), nesou na svých postsynaptických membránách enzym acetylcholinesterázu (AChE). AChE funguje na cholinergních synapsích jako vypínač cholinergního přenosu. Lze si ji představit jako regulátor, který zabraňuje tomu, aby se cholinergní přenos vymkl kontrole. Blokáda AChE má přesně tento účinek: nekontrolovaný cholinergní přenos.
Blokáda AChE, enzymu s jediným aktivním místem, některým z organofosfátů nebo nervově paralytických látek je v podstatě nevratná, pokud není podán oxim, specifický reaktivátor. Molekuly AChE inhibované nervově paralytickou látkou musí být nahrazeny normální buněčnou syntézou AChE, což může trvat několik měsíců.
Cholinergní systém se klasicky dělí na muskarinové a nikotinové synapse, pojmenované podle nepravých neurotransmiterů, které je původně spouštěly. Otrava nervovými látkami zapíná všechny z nich, protože AChE je v obou hlavních třídách synapsí stejná. Protože antidota působí rozdílně, je užitečné si uvědomit, že některé cholinergní synapse, zejména ty v hladkém svalstvu průdušek, exokrinní neuroglandulární synapse a bloudivý nerv, jsou muskarinové, zatímco jiné, zejména sympatické cholinergní synapse a kosterní nervosvalové spoje, jsou nikotinové. V mozku je směs cholinergních muskarinových a nikotinových synapsí zhruba v poměru 9:1. Cholinergní systém je v lidském mozku nejrozšířenější.
Pro pochopení toho, jak otrava nervově paralytickou látkou probíhá, je užitečné zvážit dvě cesty expozice: expozici parami a expozici kapalinou na kůži. Klinické syndromy se liší rychlostí a pořadím příznaků; v důsledku toho se poněkud liší i léčba.
Expozice parami nervově paralytické látky je v drtivé většině případů pravděpodobnější než expozice kapalinou na kůži, a to jak při teroristických scénářích, tak na bojišti. V této situaci jsou nejzranitelnější cholinergní synapse na vnější straně těla pacienta v zorničkách, které jsou součástí parasympatického nervového systému. Malé molekuly par nervově paralytické látky procházejí beze změny rohovkou a interagují přímo se zornicovým svalstvem, což způsobuje miózu. Je obtížné dosáhnout významné expozice parami bez miózy. Pacienti si stěžují na matné nebo rozmazané vidění; asi 10 % může mít nevolnost. Při útoku v japonském metru pacienti popisovali, že se dívají na oblohu bez mráčku a diví se, proč se jim vše zdá tmavé.10
Dalšími nejdostupnějšími cholinergními synapsemi jsou exokrinní žlázy v nose a ústech, které jsou zodpovědné za rýmu a slinění. To jsou další příznaky, které se rozvíjejí.
Jakmile pacient vdechne páry nervové látky, exokrinní žlázy v dýchacích cestách vylijí do těchto cest přebytečný sekret (bronchorrhea). Současně dochází ke stažení cholinergně inervovaného hladkého svalstva v dýchacích cestách (bronchokonstrikce). To způsobuje dechové potíže silně připomínající potíže způsobené akutním astmatickým záchvatem.
Naštěstí pro pacienta však nervová látka snadno a beze změny překoná alveolokapilární bariéru a z plic se dostane do cirkulující krve. Krev pasivně roznáší nervově paralytickou látku všude v těle. Z nejasných důvodů bývají první příznaky gastrointestinální. Inhibice cholinesterázy v gastrointestinálním traktu způsobuje parasympatickou hyperstimulaci, což vede ke křečím v břiše, bolestem břicha, nevolnosti, zvracení, průjmu a zvýšené pohyblivosti střev.
Nervová látka přenášená krví víceméně současně způsobuje cholinergní nadměrnou stimulaci srdce a nervového systému. Účinky na srdce jsou nepředvídatelné, protože jednotlivci mají vlastní rovnováhu vagových a sympatických vstupů do srdce a muskarinové vagové vstupy mohou zrušit nikotinové sympatické vstupy. U mnoha pacientů dochází zpočátku k tachykardii, ale nemusí k ní dojít; ve skutečnosti se může objevit buď tachykardie, nebo bradykardie a buď hypotenze, nebo hypertenze.
U periferních svalů způsobuje otrava nervovými látkami cholinergní přetížení nervosvalových spojů, které se klinicky projevuje nejprve jako fascikulace a poté jako upřímné záškuby, které rozhýbávají klouby. Netrénovaní nebo dokonce vyškolení pozorovatelé mohou tento klinický příznak zaměnit za velký záchvat a definitivně je může odlišit pouze elektroencefalogram. Pokud záškuby přetrvávají, dochází nakonec k vyčerpání adenosintrifosfátu a u pacienta se může vyvinout ochablá paralýza. Zásadní je, že na rozdíl od botulotoxinu, který způsobuje ochablou paralýzu brzy, protože presynaptický neuron nevylučuje ACh, nervové látky nezpůsobují ochablou paralýzu zpočátku, ale až po období nadměrné stimulace. Periferní nervosvalový účinek nervové látky může také zhoršit dechové potíže, protože se zapojí bránice.
Otrava nervovou látkou v mozku aktivuje všechny cholinergní synapse v podstatě současně. Vzhledem k tomu, že cholinergní systém je v lidském mozku velmi rozšířený, způsobuje rozsáhlá otrava nervovou látkou téměř okamžitou ztrátu vědomí, účinně multicentrickou záchvatovou aktivitu a následně centrální apnoe.
Smrt při otravě nervově paralytickou látkou je téměř vždy respirační, protože dochází ke kombinaci bronchorrhey a bronchospasmu z přímých muskarinových účinků, centrální apnoe z muskarinových a nikotinových účinků v mozku a paralýze dýchacích svalů, zejména bránice, z přímých nikotinových účinků na nervosvalové spojení.
Při dostatečně silné parní výzvě, snad 0,5 LCt50 nebo vyšší, může být sled příznaků tak rychlý, že se může zdát klinicky současný. Bylo popsáno mnoho pacientů, kteří po velkém výskytu par ztratili vědomí, dostali záchvat a všechny ostatní příznaky se u nich rozvinuly v podstatě během několika sekund po expozici. V této situaci se stává zásadní pomoc kamaráda, ať už na bojišti, nebo v případě teroristického scénáře, kdy pomoc přichází od prvního zasahujícího.
Postižení nervovým parazitem, pokud jsou odstraněni od zdroje kontaminace nebo maskováni a agresivně léčeni, buď zemřou, nebo se jejich stav rychle zlepší. Lidé rychle metabolizují cirkulující nervově paralytickou látku, pokud je nezabije. U obětí zasažených parami není pozorován žádný depotní účinek.
Zcela jiná je situace u pacienta, kterému se na kůži dostane kapka kapalné nervově paralytické látky. Část samotné látky se samovolně odpaří. Nervové látky nedráždí kůži, což je důležitý bod v tom, že pacienti, pokud netuší její přítomnost, nemusí nutně provést nejdůležitější dekontaminační úkon, fyzické odstranění. Ta část, která se neodpaří, měnící se v závislosti na teplotě, vlhkosti a stupni vlhkosti kůže, si zachovává svou chemickou integritu a začíná procházet kůží. Setkává se s cholinergními synapsemi a interaguje s nimi v jiném pořadí a tempu než výpary nervově paralytické látky. Nejprve se setkává s potními žlázami v kůži a způsobuje lokální pocení, které může pacientovi uniknout. Poté prochází podkožní vrstvou, která se na různých místech těla liší. Například průchod touto vrstvou je mnohem rychlejší přímo za uchem než na chodidlech. U žen je tato vrstva silnější, a proto se doba průchodu prodlužuje. U malých dětí je rohová vrstva mnohem tenčí a doba průchodu se zkracuje.14 Pod kůží se látka setkává s nervosvalovými spoji v podkožních svalech, což vyvolává lokální fascikulace, které opět mohou uniknout pozornosti. Protože svaly jsou dobře vaskularizované, látka se dostává do krevního oběhu a ze svalů se dostává systémově, což způsobuje nejprve gastrointestinální příznaky a poté příznaky mozku, hladkého a kosterního svalstva, srdce a dýchacích cest. Teprve po tom všem nervová látka difunduje vodním mokem oka a zapojuje zornicový sval, což způsobuje miózu, která se objevuje jako poslední.
Rozvoj plnohodnotné cholinergní krize po zásahu nervovou látkou v kapalině na kůži trvá mnohem déle než při zásahu parami. I u smrtící kapky může klinický projev trvat 30 minut, nikoliv sekund, a u malé, nesmrtící kapky se mohou příznaky rozvinout až za 18 hodin. V důsledku toho musí lékař při podezření na tento způsob expozice léčit déle a agresivněji než při nekomplikované expozici parami, protože podkožní tkáň tvoří „depot“, z něhož se látka vstřebává do krevního oběhu a může vyvolat příznaky ještě několik hodin po expozici. Dekontaminace kůže, pokud se opozdí o více než několik minut, nezachytí veškerou látku a klinické příznaky je pak třeba očekávat ještě několik hodin po expozici.
Zvlášť je třeba zmínit opožděný neurobehaviorální syndrom, který byl pozorován v závislosti na dávce u malé části osob, které přežily expozici nervově paralytickou látkou. Někteří pacienti, kteří se jinak klinicky zotavili, uvádějí nové syndromy bolestí hlavy, potíže se spánkem, potíže se soustředěním, poruchy nálady a dokonce změnu osobnosti, trvající 3 až 6 týdnů ve většině průmyslových případů, ale několik měsíců u několika osob, které přežily Tokio. Tento neurobehaviorální syndrom se překrývá s posttraumatickou stresovou poruchou a u některých pacientů může být posttraumatickou stresovou poruchou.15 Patofyziologie tohoto syndromu není objasněna a může zahrnovat mírnou hypoxii nebo jinou nespecifikovanou neurotoxicitu nervově paralytických látek.16,17 V jednotlivých kazuistikách se zdůrazňuje léčba příznaků s očekáváním úplného uzdravení.18
Před útokem v tokijském metru se předpokládalo, že jen málo pacientů, kteří nebyli předem léčeni inhibitorem cholinesterázy, jako je pyridostigmin bromid, který byl podáván vojákům ve válce v Zálivu v roce 1991, upadne po otravě nervově paralytickou látkou do status epilepticus. Tento předpoklad se ukázal jako mylný v Tokiu, kde u malého počtu pacientů bez předchozí anamnézy epilepsie došlo po otravě parami nervové látky k prolongovaným záchvatům
.