PATOGRAFÍA
Al igual que los insecticidas organofosforados, los agentes nerviosos actúan principalmente como inhibidores de la colinesterasa. El bloqueo antidotal de la inhibición de la colinesterasa por parte de los agentes nerviosos salva a los animales o pacientes expuestos, lo que demuestra que ésta es la principal fisiopatología de estos agentes, aunque pueden tener efectos adicionales sobre el sistema nervioso. Un reciente análisis matemático de los datos obtenidos en múltiples experimentos con animales respalda este punto de vista que se mantiene desde hace tiempo.11 En resumen, pues, los agentes nerviosos provocan una crisis colinérgica potencialmente mortal.
A veces resulta sorprendente para los médicos civiles que todos los miembros del servicio de la OTAN, la mayoría sin formación médica, estén sin embargo capacitados para reconocer y tratar las crisis colinérgicas agudas en ellos mismos o en sus compañeros. Esto se debe a que la crisis colinérgica causada por agentes nerviosos debe ser tratada rápidamente y no puede esperar hasta que el paciente llegue al cuidado de un médico.12,13
El sistema colinérgico es el único sistema neurotransmisor del sistema nervioso que utiliza un interruptor de apagado enzimático. Para entender la fisiopatología de la intoxicación por agentes nerviosos, el clínico debe recordar que las sinapsis colinérgicas, las que utilizan acetilcolina (ACh) como neurotransmisor, llevan la enzima acetilcolinesterasa (AChE) en sus membranas postsinápticas. La AChE funciona en las sinapsis colinérgicas como el interruptor de apagado de la transmisión colinérgica. Puede considerarse como el regulador que impide que la transmisión colinérgica se descontrole. El bloqueo de la AChE produce precisamente este efecto: una transmisión colinérgica descontrolada.
El bloqueo de la AChE, una enzima con un solo sitio activo, por cualquiera de los organofosforados o agentes nerviosos es esencialmente irreversible a menos que se administre una oxima, un reactivador específico. Las moléculas de AChE inhibidas por un agente nervioso deben ser sustituidas por la síntesis celular normal de AChE, lo que puede llevar varios meses.
El sistema colinérgico se divide clásicamente en sinapsis muscarínicas y nicotínicas, llamadas así por los falsos neurotransmisores originalmente encontrados para activarlas. La intoxicación por agentes nerviosos activa todas ellas, ya que la AChE es la misma en ambas clases principales de sinapsis. Dado que los antídotos actúan de forma diferente, es útil recordar que ciertas sinapsis colinérgicas, especialmente las del músculo liso bronquial, las sinapsis neuroglandulares exocrinas y el nervio vago, son muscarínicas, mientras que otras, especialmente las sinapsis colinérgicas simpáticas y las uniones neuromusculares esqueléticas, son nicotínicas. El cerebro tiene una mezcla de aproximadamente 9:1 de sinapsis colinérgicas muscarínicas y nicotínicas. El sistema colinérgico es el más ampliamente distribuido en el cerebro humano.
Para entender cómo funciona la intoxicación por agentes nerviosos, es útil considerar dos rutas de exposición: la exposición al vapor y la exposición al líquido en la piel. Los síndromes clínicos difieren en la velocidad y el orden de los síntomas; en consecuencia, el tratamiento también es algo diferente.
La exposición al vapor del agente nervioso es abrumadoramente más probable que la exposición al líquido en la piel tanto en escenarios terroristas como en el campo de batalla. En esta situación, las sinapsis colinérgicas más vulnerables en el exterior del cuerpo del paciente son las de los músculos pupilares, parte del sistema nervioso parasimpático. Las pequeñas moléculas de vapor de un agente nervioso pasan inalteradas a través de la córnea e interactúan directamente con el músculo pupilar, provocando miosis. Es difícil conseguir una exposición significativa al vapor sin miosis. Los pacientes se quejan de visión tenue o borrosa; alrededor del 10% pueden tener náuseas. En el ataque del metro japonés, los pacientes describieron que miraban un cielo sin nubes y se preguntaban por qué todo parecía oscuro.10
Las siguientes sinapsis colinérgicas más accesibles son las de las glándulas exocrinas de la nariz y la boca, responsables de la rinorrea y la salivación. Estos son los siguientes síntomas que se desarrollan.
Una vez que el paciente inhala el vapor del agente nervioso, las glándulas exocrinas de las vías respiratorias vierten un exceso de secreciones en dichas vías (broncorrea). Simultáneamente, el músculo liso inervado colinérgicamente en las vías respiratorias se contrae (broncoconstricción). Esto provoca una dificultad respiratoria muy parecida a la causada por un ataque asmático agudo.
Sin embargo, para desgracia del paciente, el agente nervioso atraviesa fácilmente la barrera alveolar-capilar sin cambios y entra en la sangre circulante desde el pulmón. La sangre transporta pasivamente el agente nervioso por todo el cuerpo. Por razones poco claras, los primeros síntomas tienden a ser gastrointestinales. La inhibición de la colinesterasa en el tracto gastrointestinal causa una hiperestimulación parasimpática, lo que conduce a calambres abdominales, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y aumento de los movimientos intestinales.
Un agente nervioso transmitido por la sangre causa más o menos simultáneamente una sobreestimulación colinérgica en el corazón y el sistema nervioso. Los efectos cardíacos son imprevisibles, ya que los individuos poseen su propio equilibrio de entradas vagales y simpáticas al corazón y las entradas vagales muscarínicas pueden anular las entradas simpáticas nicotínicas. En muchos pacientes se produce una taquicardia inicial, pero ésta puede no producirse; de hecho, puede producirse taquicardia o bradicardia, e hipotensión o hipertensión.
En los músculos periféricos, la intoxicación por agentes nerviosos provoca una sobrecarga colinérgica en las uniones neuromusculares, que se manifiesta clínicamente primero como fasciculaciones y luego como fasciculaciones francas, que mueven las articulaciones. Los observadores inexpertos o incluso entrenados pueden confundir este signo clínico con las convulsiones de gran mal, y sólo un electroencefalograma puede distinguirlas definitivamente. Con el tiempo, si las contracciones persisten, el trifosfato de adenosina se agota y el paciente puede desarrollar una parálisis flácida. A diferencia de la toxina botulínica, que provoca una parálisis flácida temprana debido a la incapacidad de la neurona presináptica para secretar ACh, los agentes nerviosos no provocan una parálisis flácida al principio, sino sólo después de un periodo de sobreestimulación. El efecto neuromuscular periférico de un agente nervioso también puede empeorar la dificultad respiratoria, ya que el diafragma se ve afectado.
La intoxicación por agentes nerviosos en el cerebro activa todas las sinapsis colinérgicas esencialmente de forma simultánea. Dado que el sistema colinérgico está tan extendido dentro del cerebro humano, una gran provocación con agentes nerviosos provoca una pérdida de conciencia casi inmediata, una actividad convulsiva efectivamente multicéntrica y luego una apnea central.
La muerte por envenenamiento con agentes nerviosos es casi siempre respiratoria debido a una combinación de broncorrea y broncoespasmo por efectos muscarínicos directos, apnea central por efectos muscarínicos y nicotínicos en el cerebro, y parálisis de los músculos de la respiración, especialmente el diafragma, por efectos nicotínicos directos sobre la unión neuromuscular.
En una provocación de vapor de magnitud suficiente, quizás 0,5 LCt50 o superior, la secuencia de síntomas puede ser tan rápida como para parecer clínicamente simultánea. Se han descrito muchos pacientes que, después de una gran exposición al vapor, perdieron el conocimiento, tuvieron convulsiones y desarrollaron todos los demás síntomas esencialmente a los pocos segundos de la exposición. En esta situación, la ayuda del compañero se vuelve crucial, ya sea en el campo de batalla o en un escenario terrorista en el que la ayuda proviene del primer interviniente.
Las víctimas del nervio del vapor, si son retiradas de la fuente de contaminación, o enmascaradas, y tratadas agresivamente, mueren o mejoran rápidamente. Los seres humanos metabolizan rápidamente un agente nervioso en circulación si no los mata. No se observa ningún efecto de depósito con las víctimas de vapor.
La situación es muy diferente con el paciente que recibe una gota de agente nervioso líquido en la piel. Una parte del agente se evapora espontáneamente. Los agentes nerviosos no irritan la piel, un punto importante en el que los pacientes, a menos que sospechen su presencia, no realizan necesariamente la acción descontaminante más importante, la eliminación física. La proporción que no se evapora, que varía en función de la temperatura, la humedad y el grado de humedad de la piel, conserva su integridad química y comienza su paso a través de la piel. Se encuentra e interactúa con las sinapsis colinérgicas en un orden y ritmo diferentes a los del vapor del agente nervioso. En primer lugar, se encuentra con las glándulas sudoríparas de la piel, provocando una sudoración localizada, que puede pasar desapercibida para el paciente. A continuación, viaja a través de la capa subcutánea, que varía de un lugar a otro del cuerpo. Por ejemplo, el tránsito a través de esta capa es mucho más rápido directamente detrás de la oreja que en las plantas de los pies. En las mujeres, la capa es más gruesa y, por tanto, el tiempo de tránsito se alarga. En los niños pequeños, la capa córnea es mucho más fina y el tiempo de tránsito se reduce.14 Debajo de la piel, el agente se encuentra con las uniones neuromusculares de los músculos subyacentes, produciendo fasciculaciones localizadas que, de nuevo, pueden pasar desapercibidas. Dado que el músculo está bien vascularizado, el agente entra en el torrente sanguíneo y pasa a ser sistémico desde el músculo, causando primero síntomas gastrointestinales y luego síntomas cerebrales, musculares lisos y esqueléticos, cardíacos y respiratorios. Sólo después de todo esto, el agente nervioso se difunde a través de los humores acuosos del ojo y afecta al músculo pupilar, provocando que la miosis aparezca en último lugar.
El desarrollo de la crisis colinérgica completa tras la provocación con un agente nervioso líquido sobre la piel tarda mucho más tiempo que con la provocación con vapor. Incluso una gota letal puede requerir 30 minutos, en lugar de segundos, para manifestarse clínicamente, y una pequeña gota no letal puede desarrollar síntomas durante 18 horas. Como resultado, si se sospecha de esta vía de exposición, el médico debe tratar durante más tiempo y de forma más agresiva que en la exposición al vapor sin complicaciones, ya que el tejido subcutáneo forma un «depósito» desde el que el agente se absorbe en el torrente sanguíneo y puede causar síntomas durante horas después de la exposición. La descontaminación de la piel, si se retrasa más de unos minutos, no atrapa todo el agente, y los síntomas clínicos deben anticiparse durante horas después de la exposición.
Hay que hacer una mención especial a un síndrome neuroconductual retardado que se ha observado de forma no dependiente de la dosis en una pequeña proporción de supervivientes de agentes nerviosos. Algunos pacientes que, por lo demás, se han recuperado clínicamente informan de nuevos síndromes de dolor de cabeza, dificultad para dormir, dificultad para concentrarse, trastornos del estado de ánimo e incluso cambios de personalidad, que duran de 3 a 6 semanas en la mayoría de los casos industriales, pero durante varios meses en unos pocos supervivientes de Tokio. Este síndrome neuroconductual se solapa con el trastorno de estrés postraumático y en algunos pacientes puede ser un trastorno de estrés postraumático.15 La fisiopatología de este síndrome no se entiende y puede implicar una hipoxia leve o alguna otra neurotoxicidad no especificada de los agentes nerviosos.16,17 Los informes de casos individuales han enfatizado el tratamiento de los síntomas con la expectativa de una recuperación completa.18
Antes del ataque al metro de Tokio, se asumía que pocos pacientes que no habían sido pretratados con un inhibidor de la colinesterasa, como el bromuro de piridostigmina, que se administró a las tropas en la Guerra del Golfo de 1991, entrarían en estado epiléptico después de la intoxicación por agentes nerviosos. Esta suposición resultó ser falsa en Tokio, donde un pequeño número de pacientes sin antecedentes de epilepsia sufrieron convulsiones prolongadas tras la exposición al vapor del agente nervioso.