PATOFIZIOLOGIE
Ca și insecticidele organofosforice, agenții neurotoxici acționează în principal ca inhibitori ai colinesterazei. Blocarea antidotală a inhibării colinesterazei de către agenții neurotoxici salvează animalele sau pacienții expuși, dovedind că aceasta este fiziopatologia majoră a acestor agenți, deși pot avea efecte suplimentare asupra sistemului nervos. O analiză matematică recentă a datelor provenite din mai multe experimente pe animale susține acest punct de vedere susținut de mult timp.11 În concluzie, așadar, agenții neurotoxici provoacă o criză colinergică care pune în pericol viața.
Uneori este o surpriză pentru medicii civili faptul că toți militarii din NATO, majoritatea fără pregătire medicală, sunt totuși instruiți să recunoască și să trateze crizele colinergice acute la ei înșiși sau la prieteni. Acest lucru se datorează faptului că criza colinergică provocată de agenții neurotoxici trebuie tratată rapid și nu poate aștepta până când pacientul ajunge în grija unui medic.12,13
Sistemul colinergic este singurul sistem neurotransmițător din sistemul nervos care folosește un comutator enzimatic de oprire. Pentru a înțelege fiziopatologia otrăvirii cu agenți neurotoxici, clinicianul trebuie să își amintească faptul că sinapsele colinergice, cele care folosesc acetilcolina (ACh) ca neurotransmițător, poartă pe membranele lor postsinaptice enzima acetilcolinesterază (AChE). AChE funcționează la nivelul sinapselor colinergice ca întrerupător al transmisiei colinergice. Aceasta poate fi considerată ca fiind guvernatorul care împiedică transmiterea colinergică să scape de sub control. Blocarea AChE produce exact acest efect: transmisie colinergică necontrolată.
Blocarea AChE, o enzimă cu un singur situs activ, de către oricare dintre organofosfați sau agenți neurotoxici este în esență ireversibilă, cu excepția cazului în care se administrează o oximă, un reactivator specific. Moleculele de AChE inhibate de un agent neurotoxic trebuie să fie înlocuite prin sinteza celulară normală de AChE, ceea ce poate dura câteva luni.
Sistemul colinergic se împarte în mod clasic în sinapse muscarinice și nicotinice, denumite astfel după numele falsilor neurotransmițători despre care s-a constatat inițial că le declanșează. Otrăvirea cu agenți nervoși le activează pe toate acestea, deoarece AChE este aceeași în ambele clase majore de sinapse. Deoarece antidoturile acționează diferențiat, este util să ne amintim că anumite sinapse colinergice, în special cele din mușchiul neted bronșic, sinapsele neuroglandulare exocrine și nervul vag, sunt muscarinice, în timp ce altele, în special sinapsele colinergice simpatice și joncțiunile neuromusculare scheletice, sunt nicotinice. Creierul are un amestec de aproximativ 9:1 de sinapse colinergice muscarinice și nicotinice. Sistemul colinergic este cel mai larg distribuit în creierul uman.
Pentru a înțelege cum funcționează otrăvirea cu agenți neurotoxici, este util să luăm în considerare două căi de expunere: expunerea la vapori și expunerea la lichid pe piele. Sindroamele clinice diferă în ceea ce privește viteza și ordinea simptomelor; în consecință, și tratamentul este oarecum diferit.
Expunerea la vapori de agent neurotoxic este în mod covârșitor mai probabilă decât expunerea la lichid pe piele, atât în scenarii teroriste, cât și pe câmpul de luptă. În această situație, cele mai vulnerabile sinapse colinergice din exteriorul corpului pacientului sunt cele din mușchii pupilari, parte a sistemului nervos parasimpatic. Moleculele mici de vapori ale unui agent neurotoxic trec nealterate prin cornee și interacționează direct cu mușchiul pupilar, provocând mioză. Este greu de obținut o expunere semnificativă la vapori fără mioză. Pacienții se plâng de vedere slabă sau încețoșată; aproximativ 10% pot avea greață. În cazul atacului de la metroul japonez, pacienții au descris faptul că priveau un cer fără nori și se întrebau de ce totul părea întunecat.10
Următoarele sinapse colinergice cele mai accesibile sunt cele ale glandelor exocrine din nas și gură responsabile de rinoree și salivație. Acestea sunt următoarele simptome care se dezvoltă.
După ce pacientul inhalează vapori de agent neurotoxic, glandele exocrine din căile respiratorii toarnă secreții în exces în aceste căi (bronhoree). Simultan, mușchii netezi inervați colinergic din căile respiratorii se contractă (bronhoconstricție). Acest lucru provoacă o detresă respiratorie care seamănă puternic cu cea provocată de un atac astmatic acut.
Din nefericire pentru pacient, totuși, agentul neurotoxic traversează cu ușurință bariera alveolo-capilară neschimbată și intră în sângele circulant din plămâni. Sângele transportă pasiv agentul neurotoxic peste tot în organism. Din motive neclare, primele simptome tind să fie gastrointestinale. Inhibarea colinesterazei în tractul gastrointestinal provoacă hiperstimulare parasimpatică, ceea ce duce la crampe abdominale, dureri abdominale, greață, vărsături, diaree și creșterea numărului de mișcări intestinale.
Un agent neurotoxic transmis prin sânge provoacă mai mult sau mai puțin simultan hiperstimulare colinergică în inimă și în sistemul nervos. Efectele cardiace sunt imprevizibile, deoarece indivizii posedă propriul echilibru al intrărilor vagale și simpatice către inimă, iar intrările vagale muscarinice pot anula intrările simpatice nicotinice. La mulți pacienți există o tahicardie inițială, dar aceasta poate să nu apară; de fapt, poate apărea fie tahicardie, fie bradicardie și fie hipotensiune, fie hipertensiune arterială.
În mușchii periferici, intoxicația cu agenți nervoși provoacă o suprasolicitare colinergică la nivelul joncțiunilor neuromusculare, care se manifestă clinic mai întâi prin fasciculații și apoi prin contracții sincere, care mișcă articulațiile. Observatorii neinstruiți sau chiar antrenați pot confunda acest semn clinic cu crizele de grand mal și numai o electroencefalogramă le poate distinge definitiv. În cele din urmă, dacă contracțiile persistă, adenozin trifosfatul se epuizează și pacientul poate dezvolta paralizie flască. În mod esențial, spre deosebire de toxina botulinică, care provoacă paralizie flască precoce din cauza eșecului neuronului presinaptic de a secreta ACh, agenții nervoși provoacă paralizie flască nu inițial, ci numai după o perioadă de suprastimulare. Efectul neuromuscular periferic al unui agent neurotoxic poate agrava, de asemenea, detresa respiratorie, deoarece diafragma devine implicată.
Otrăvirea cu agenți nervoși în creier activează toate sinapsele colinergice în mod esențial simultan. Deoarece sistemul colinergic este atât de răspândit în creierul uman, o provocare mare de agent neurotoxic provoacă o pierdere aproape imediată a cunoștinței, o activitate convulsivă efectiv multicentrică și apoi apnee centrală.
Moartea prin otrăvire cu agenți neurotoxici este aproape întotdeauna respiratorie din cauza unei combinații de bronhoree și bronhospasm din cauza efectelor muscarinice directe, apnee centrală din cauza efectelor muscarinice și nicotinice din creier și paralizia mușchilor respiratori, în special a diafragmei, din cauza efectelor nicotinice directe asupra joncțiunii neuromusculare.
Într-o provocare cu vapori de o magnitudine suficientă, poate 0,5 LCt50 sau mai mare, secvența de simptome poate fi atât de rapidă încât să pară simultană din punct de vedere clinic. Au fost descriși mulți pacienți care, după o provocare mare cu vapori, și-au pierdut cunoștința, au avut convulsii și au dezvoltat toate celelalte simptome, în esență, în câteva secunde de la expunere. În această situație, ajutorul camaraderesc devine crucial, fie pe câmpul de luptă, fie într-un scenariu terorist în care ajutorul vine de la primul respondent.
Cei care au suferit de nervi de vapori, dacă sunt îndepărtați de la sursa de contaminare, sau mascați, și tratați agresiv, fie mor, fie se ameliorează rapid. Oamenii metabolizează rapid un agent neurotoxic aflat în circulație, dacă acesta nu îi ucide. Nu se observă niciun efect de depozit în cazul victimelor cu vapori.
Situația este destul de diferită în cazul pacientului care primește o picătură de agent neurotoxic lichid pe piele. O parte din agentul însuși se evaporă spontan. Agenții nervoși nu irită pielea, un aspect important în sensul că pacienții, dacă nu suspectează prezența acestuia, nu efectuează neapărat cea mai importantă acțiune de decontaminare, îndepărtarea fizică. Acea proporție care nu se evaporă, variind în funcție de temperatură, umiditate și gradul de hidratare a pielii, își păstrează integritatea chimică și își începe trecerea prin piele. Aceasta întâlnește și interacționează cu sinapsele colinergice într-o ordine și într-un ritm diferit de cel al vaporilor de agent neurotoxic. În primul rând, întâlnește glandele sudoripare din piele, provocând o transpirație localizată, care poate scăpa pacientului. Apoi, călătorește printr-un strat subcutanat, care variază de la o locație la alta a corpului. De exemplu, tranzitul prin acest strat este mult mai rapid direct în spatele urechii decât pe tălpile picioarelor. La femei, stratul este mai gros și, prin urmare, timpul de tranzit este alungit. La copiii mici, stratul cornos este mult mai subțire, iar timpul de tranzit este redus.14 Sub piele, agentul întâlnește joncțiunile neuromusculare din mușchii subiacenți, producând fasciculații localizate care, din nou, pot scăpa neobservate. Deoarece mușchiul este bine vascularizat, agentul intră în fluxul sanguin și trece la nivel sistemic din mușchi, provocând mai întâi simptome gastrointestinale și apoi simptome cerebrale, ale mușchilor netezi și scheletici, ale inimii și respiratorii. Abia după toate acestea, agentul neurotoxic difuzează prin umorile apoase ale ochiului și implică mușchiul pupilar, provocând apariția în cele din urmă a miosului.
Dezvoltarea crizei colinergice complete după provocarea cu agent neurotoxic în stare lichidă pe piele durează mult mai mult decât în cazul provocării cu vapori. Chiar și o picătură letală poate avea nevoie de 30 de minute, mai degrabă decât de secunde, pentru a se manifesta clinic, iar o picătură mică, neletală, poate dezvolta simptome peste 18 ore. Prin urmare, dacă se suspectează această cale de expunere, medicul trebuie să trateze mai mult timp și mai agresiv decât în cazul unei expuneri fără complicații la vapori, deoarece țesutul subcutanat formează un „depozit” din care agentul este absorbit în fluxul sanguin și poate provoca simptome timp de câteva ore după expunere. Decontaminarea pielii, dacă este întârziată mai mult de câteva minute, nu captează tot agentul, iar simptomele clinice trebuie atunci anticipate timp de câteva ore după expunere.
Menționăm în mod special un sindrom neurocomportamental întârziat care a fost observat fără dependență de doză la o mică proporție de supraviețuitori ai agentului neurotoxic. Unii pacienți care altfel s-au recuperat clinic raportează noi sindroame de cefalee, dificultăți de somn, dificultăți de concentrare, tulburări de dispoziție și chiar schimbări de personalitate, care durează între 3 și 6 săptămâni în majoritatea cazurilor industriale, dar timp de câteva luni la câțiva dintre supraviețuitorii de la Tokyo. Acest sindrom neurocomportamental se suprapune cu tulburarea de stres posttraumatic și, la unii pacienți, poate fi o tulburare de stres posttraumatic.15 Fiziopatologia acestui sindrom nu este înțeleasă și poate implica hipoxia ușoară sau o altă neurotoxicitate nespecificată a agenților neurotoxici.16,17 Rapoartele de cazuri individuale au pus accentul pe tratamentul simptomelor în așteptarea unei recuperări complete.18
Înainte de atacul de la metroul din Tokyo, s-a presupus că puțini pacienți care nu fuseseră tratați în prealabil cu un inhibitor de colinesterază, cum ar fi bromura de piridostigmină, care a fost administrată trupelor în Războiul din Golf din 1991, vor intra în stare epileptică după otrăvirea cu agenți neurotoxici. Această presupunere s-a dovedit a fi falsă la Tokyo, unde un număr mic de pacienți fără antecedente de epilepsie au intrat în crize prelungite în urma provocării cu vapori de agent neurotoxic.
.