PATHOPHYSIOLOGIE
Comme les insecticides organophosphorés, les agents neurotoxiques agissent principalement comme des inhibiteurs de la cholinestérase. Le blocage de l’inhibition de la cholinestérase par les agents neurotoxiques sauve les animaux ou les patients exposés, ce qui prouve que c’est la principale physiopathologie de ces agents, bien qu’ils puissent avoir d’autres effets sur le système nerveux. Une analyse mathématique récente des données provenant de multiples expériences sur les animaux soutient cette opinion de longue date.11 En résumé, les agents neurotoxiques provoquent donc une crise cholinergique potentiellement mortelle.
Les médecins civils sont parfois surpris de constater que tous les membres des services de l’OTAN, dont la plupart n’ont pas de formation médicale, sont néanmoins formés pour reconnaître et traiter une crise cholinergique aiguë chez eux ou chez des copains. En effet, la crise cholinergique provoquée par les agents neurotoxiques doit être traitée rapidement et ne peut attendre que le patient parvienne aux soins d’un médecin.12,13
Le système cholinergique est le seul système de neurotransmetteurs du système nerveux qui utilise un interrupteur enzymatique. Pour comprendre la physiopathologie de l’empoisonnement par agent neurotoxique, le clinicien doit se rappeler que les synapses cholinergiques, celles qui utilisent l’acétylcholine (ACh) comme neurotransmetteur, portent l’enzyme, l’acétylcholinestérase (AChE), sur leurs membranes postsynaptiques. L’AChE fonctionne au niveau des synapses cholinergiques comme un interrupteur pour la transmission cholinergique. Elle peut être considérée comme le régulateur qui empêche la transmission cholinergique de devenir incontrôlable. Le blocage de l’AChE produit précisément cet effet : une transmission cholinergique incontrôlée.
Le blocage de l’AChE, une enzyme qui ne possède qu’un seul site actif, par l’un des organophosphorés ou agents neurotoxiques est essentiellement irréversible à moins qu’une oxime, un réactivateur spécifique, ne soit administrée. Les molécules d’AChE inhibées par un agent neurotoxique doivent être remplacées par la synthèse cellulaire normale d’AChE, ce qui peut prendre plusieurs mois.
Le système cholinergique se divise classiquement en synapses muscariniques et nicotiniques, nommées d’après les faux neurotransmetteurs trouvés à l’origine pour les déclencher. L’empoisonnement par un agent neurotoxique les active toutes, puisque l’AChE est la même dans les deux grandes classes de synapses. Comme les antidotes agissent différemment, il est utile de se rappeler que certaines synapses cholinergiques, notamment celles du muscle lisse bronchique, des synapses neuroglandulaires exocrines et du nerf vague, sont muscariniques, tandis que d’autres, notamment les synapses cholinergiques sympathiques et les jonctions neuromusculaires squelettiques, sont nicotiniques. Le cerveau présente un mélange de synapses cholinergiques muscariniques et nicotiniques dans une proportion d’environ 9:1. Le système cholinergique est le plus largement distribué dans le cerveau humain.
Pour comprendre comment fonctionne l’empoisonnement par agent neurotoxique, il est utile de considérer deux voies d’exposition : l’exposition aux vapeurs et l’exposition au liquide sur la peau. Les syndromes cliniques diffèrent par la rapidité et l’ordre des symptômes ; par conséquent, le traitement est également quelque peu différent.
L’exposition à des vapeurs d’agents neurotoxiques est massivement plus probable que l’exposition à un liquide sur la peau dans les scénarios de terrorisme et de champ de bataille. Dans cette situation, les synapses cholinergiques les plus vulnérables à l’extérieur du corps du patient sont celles des muscles pupillaires, qui font partie du système nerveux parasympathique. Les petites molécules de vapeur d’un agent neurotoxique traversent la cornée sans être altérées et interagissent directement avec le muscle pupillaire, provoquant un myosis. Il est difficile d’obtenir une exposition significative aux vapeurs sans myosis. Les patients se plaignent d’une vision faible ou floue ; environ 10 % d’entre eux peuvent avoir des nausées. Lors de l’attaque du métro japonais, les patients ont décrit avoir regardé un ciel sans nuage et s’être demandé pourquoi tout semblait sombre.10
Les synapses cholinergiques suivantes les plus accessibles sont celles des glandes exocrines du nez et de la bouche responsables de la rhinorrhée et de la salivation. Ce sont les prochains symptômes à se développer.
Une fois que le patient a inhalé des vapeurs d’agents neurotoxiques, les glandes exocrines des voies respiratoires déversent un excès de sécrétions dans ces voies (bronchorrhée). Simultanément, les muscles lisses innervés par le cholinergique dans les voies respiratoires se contractent (bronchoconstriction). Cela provoque une détresse respiratoire ressemblant fortement à celle provoquée par une crise d’asthme aiguë.
Malheureusement pour le patient, cependant, l’agent neurotoxique traverse facilement la barrière alvéolo-capillaire sans changement et passe dans le sang circulant à partir du poumon. Le sang transporte passivement l’agent neurotoxique partout dans le corps. Pour des raisons peu claires, les premiers symptômes ont tendance à être gastro-intestinaux. L’inhibition de la cholinestérase dans le tractus gastro-intestinal provoque une hyperstimulation parasympathique, entraînant des crampes abdominales, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des diarrhées et une augmentation des selles.
Un agent neurotoxique transporté par le sang provoque plus ou moins simultanément une hyperstimulation cholinergique dans le cœur et le système nerveux. Les effets cardiaques sont imprévisibles, car les individus possèdent leur propre équilibre des entrées vagales et sympathiques au niveau du cœur et les entrées vagales muscariniques peuvent annuler les entrées sympathiques nicotiniques. Chez de nombreux patients, il y a une tachycardie initiale, mais cela peut ne pas se produire ; en fait, on peut observer soit une tachycardie, soit une bradycardie, et soit une hypotension, soit une hypertension.
Dans les muscles périphériques, l’empoisonnement par les agents neurotoxiques provoque une surcharge cholinergique aux jonctions neuromusculaires, qui se manifeste cliniquement d’abord par des fasciculations, puis par des secousses franches, qui font bouger les articulations. Des observateurs non entraînés ou même entraînés peuvent confondre ce signe clinique avec des crises de grand mal, et seul un électroencéphalogramme peut les distinguer définitivement. Si les secousses persistent, l’adénosine triphosphate s’épuise et le patient peut développer une paralysie flasque. Contrairement à la toxine botulique, qui provoque une paralysie flasque précoce en raison de l’incapacité du neurone présynaptique à sécréter de l’ACh, les agents nerveux provoquent une paralysie flasque non pas initialement, mais seulement après une période de surstimulation. L’effet neuromusculaire périphérique d’un agent neurotoxique peut également aggraver la détresse respiratoire car le diaphragme est impliqué.
L’empoisonnement par un agent neurotoxique dans le cerveau active toutes les synapses cholinergiques essentiellement simultanément. Puisque le système cholinergique est si répandu dans le cerveau humain, une importante provocation par agent neurotoxique provoque une perte de conscience presque immédiate, une activité convulsive effectivement multicentrique, puis une apnée centrale.
La mort par empoisonnement aux agents neurotoxiques est presque toujours respiratoire en raison d’une combinaison de bronchorrhée et de bronchospasme provenant d’effets muscariniques directs, d’apnée centrale provenant d’effets muscariniques et nicotiniques dans le cerveau, et de paralysie des muscles de la respiration, notamment du diaphragme, provenant d’effets nicotiniques directs sur la jonction neuromusculaire.
Dans un défi vaporeux d’une ampleur suffisante, peut-être 0,5 LCt50 ou plus, la séquence des symptômes peut être si rapide qu’elle semble cliniquement simultanée. De nombreux patients ont été décrits qui, après un important défi de vapeur, ont perdu conscience, ont saisi, et ont développé tous les autres symptômes essentiellement dans les secondes suivant l’exposition. Dans cette situation, l’aide du copain devient cruciale, que ce soit sur le champ de bataille ou dans un scénario terroriste où l’aide provient du premier intervenant.
Les victimes de nerfs à la vapeur, si elles sont éloignées de la source de contamination, ou masquées, et traitées agressivement, meurent ou s’améliorent rapidement. Les humains métabolisent rapidement un agent neurotoxique circulant s’il ne les tue pas. Aucun effet de dépôt n’est observé avec les victimes de vapeur.
La situation est très différente avec le patient qui reçoit une goutte d’agent neurotoxique liquide sur la peau. Une partie de l’agent lui-même s’évapore spontanément. Les agents neurotoxiques n’irritent pas la peau, un point important dans la mesure où les patients, à moins de suspecter sa présence, n’effectuent pas nécessairement l’action de décontamination la plus importante, à savoir l’élimination physique. La proportion qui ne s’évapore pas, variant selon la température, l’humidité et le degré d’humidité de la peau, conserve son intégrité chimique et commence son passage à travers la peau. Elle rencontre et interagit avec les synapses cholinergiques dans un ordre et à un rythme différents de ceux des vapeurs d’agents neurotoxiques. Tout d’abord, il rencontre les glandes sudoripares de la peau, provoquant une transpiration localisée, qui peut échapper au patient. Ensuite, il traverse une couche sous-cutanée, qui varie d’un endroit à l’autre du corps. Par exemple, le transit à travers cette couche est beaucoup plus rapide directement derrière l’oreille que sur la plante des pieds. Chez les femmes, la couche est plus épaisse, et le temps de transit est donc plus long. Chez les petits enfants, la couche cornée est beaucoup plus mince et le temps de transit est réduit.14 Sous la peau, l’agent rencontre les jonctions neuromusculaires des muscles sous-jacents, produisant des fasciculations localisées qui, là encore, peuvent passer inaperçues. Comme les muscles sont bien vascularisés, l’agent pénètre dans la circulation sanguine et se propage à partir des muscles, provoquant d’abord des symptômes gastro-intestinaux, puis des symptômes au niveau du cerveau, des muscles lisses et squelettiques, du cœur et des voies respiratoires. Ce n’est qu’après tout cela que l’agent neurotoxique diffuse à travers les humeurs aqueuses de l’œil et implique le muscle pupillaire, provoquant l’apparition du myosis en dernier.
Le développement de la crise cholinergique complète après une provocation par agent neurotoxique liquide sur la peau prend beaucoup plus de temps qu’avec une provocation par vapeur. Même une goutte létale peut nécessiter 30 minutes, plutôt que quelques secondes, pour se manifester cliniquement, et une petite goutte non létale peut développer des symptômes sur 18 heures. Par conséquent, si cette voie d’exposition est suspectée, le médecin doit traiter plus longtemps et de manière plus agressive que dans le cas d’une exposition à la vapeur sans complication, car le tissu sous-cutané forme un « dépôt » à partir duquel l’agent est absorbé dans la circulation sanguine et peut provoquer des symptômes pendant des heures après l’exposition. La décontamination de la peau, si elle est retardée de plus de quelques minutes, n’attrape pas tout l’agent, et les symptômes cliniques doivent alors être anticipés pendant des heures après l’exposition.
Une mention spéciale doit être faite d’un syndrome neurocomportemental retardé qui a été observé de manière non-dépendante de la dose chez une petite proportion de survivants des agents neurotoxiques. Certains patients qui ont par ailleurs récupéré cliniquement rapportent de nouveaux syndromes de maux de tête, des difficultés de sommeil, des difficultés de concentration, des troubles de l’humeur et même des changements de personnalité, qui durent de 3 à 6 semaines dans la plupart des cas industriels mais plusieurs mois chez quelques survivants de Tokyo. Ce syndrome neurocomportemental chevauche le syndrome de stress post-traumatique et, chez certains patients, peut être un syndrome de stress post-traumatique.15 La pathophysiologie de ce syndrome n’est pas comprise et peut impliquer une hypoxie légère ou une autre neurotoxicité non spécifiée des agents nerveux.16,17 Les rapports de cas individuels ont mis l’accent sur le traitement des symptômes dans l’espoir d’un rétablissement complet.18
Avant l’attaque du métro de Tokyo, on supposait que peu de patients qui n’avaient pas été prétraités avec un inhibiteur de la cholinestérase, tel que le bromure de pyridostigmine, administré aux troupes lors de la guerre du Golfe de 1991, présenteraient un état épileptique après un empoisonnement par un agent neurotoxique. Cette hypothèse s’est avérée fausse à Tokyo, où un petit nombre de patients sans antécédents d’épilepsie ont fait des crises prolongées après avoir été exposés à des vapeurs d’agents neurotoxiques.