PATHOPHYZIOLÓGIA
A szerves foszfát rovarölő szerekhez hasonlóan az ideggázok is elsősorban kolinészteráz gátlóként hatnak. Az ideggázok által okozott kolinészterázgátlás antidotális blokkolása megmenti az expozíciónak kitett állatokat vagy betegeket, ami azt bizonyítja, hogy ez a fő patofiziológiai jellemzője ezeknek a szereknek, bár további hatásaik is lehetnek az idegrendszerre. Több állatkísérletből származó adatok közelmúltbeli matematikai elemzése alátámasztja ezt a régóta elfogadott nézetet.11 Összefoglalva tehát az idegméreganyagok életveszélyes kolinerg krízist okoznak.
A civil orvosok számára néha meglepő, hogy a NATO-ban szolgáló valamennyi, többnyire orvosi képzettséggel nem rendelkező katonatiszt mégis ki van képezve arra, hogy felismerje és kezelje az akut kolinerg krízist önmagában vagy a haveroknál. Ennek az az oka, hogy az ideggázok által okozott kolinerg krízist gyorsan kell kezelni, és nem várhatnak addig, amíg a beteg orvoshoz kerül.12,13
A kolinerg rendszer az egyetlen olyan neurotranszmitterrendszer az idegrendszerben, amely enzimatikus kikapcsolót használ. Az ideggázmérgezés patofiziológiájának megértéséhez a klinikusnak fel kell idéznie, hogy a kolinerg szinapszisok, azok, amelyek acetilkolin (ACh) neurotranszmitterként használják, a posztszinaptikus membránjukon az acetilkolinészteráz (AChE) enzimet hordozzák. Az AChE a kolinerg szinapszisokban a kolinerg transzmisszió kikapcsolójaként működik. Úgy gondolhatunk rá, mint a szabályozóra, amely megakadályozza, hogy a kolinerg transzmisszió kicsússzon az irányítás alól. Az AChE blokkolása pontosan ezt a hatást váltja ki: kontrollálatlan kolinerg transzmissziót.
Az AChE – egy olyan enzim, amelynek csak egy aktív helye van – blokkolása a szerves foszfátok vagy ideggázok bármelyikével lényegében visszafordíthatatlan, hacsak nem adunk egy oximot, egy specifikus reaktivátort. Az idegméreg által gátolt AChE molekulákat az AChE normál sejtszintézisével kell pótolni, ami több hónapig is eltarthat.
A kolinerg rendszer klasszikusan muszkarin és nikotin szinapszisokra oszlik, amelyeket az eredetileg ezek kiváltására talált hamis neurotranszmitterekről neveztek el. Az ideggázmérgezés mindegyiket bekapcsolja, mivel az AChE a szinapszisok mindkét fő osztályában azonos. Mivel az ellenszerek eltérően hatnak, hasznos megjegyezni, hogy bizonyos kolinerg szinapszisok, nevezetesen a hörgők simaizomzatában, az exokrin neuroglanduláris szinapszisokban és a vagusidegben lévő szinapszisok muszkarinikusak, míg mások, különösen a szimpatikus kolinerg szinapszisok és a vázizomzat neuromuszkuláris kapcsolódási pontjai nikotinikusak. Az agyban a kolinerg muszkarinikus és nikotinikus szinapszisok nagyjából 9:1 arányban keverednek. A kolinerg rendszer a legszélesebb körben elterjedt az emberi agyban.
Az idegméreg mérgezés működésének megértéséhez hasznos, ha az expozíció két útját vesszük figyelembe: a gőzzel és a bőrön lévő folyadékkal való érintkezést. A klinikai szindrómák különböznek a tünetek gyorsaságában és sorrendjében; következésképpen a kezelés is némileg eltérő.
A terrorista és a harctéri forgatókönyvek esetében egyaránt túlnyomórészt valószínűbb az ideggáznak való kitettség, mint a bőrön lévő folyadéknak való kitettség. Ebben a helyzetben a páciens testének külső felületén a legérzékenyebb kolinerg szinapszisok a pupilláris izmokban, a paraszimpatikus idegrendszer részeiben találhatók. Az idegméreg kis gőzmolekulái változatlanul áthaladnak a szaruhártyán, és közvetlenül a pupilláris izommal lépnek kölcsönhatásba, miózist okozva. Nehéz jelentős gőzexpozíciót elérni miózis nélkül. A betegek homályos vagy homályos látásra panaszkodnak; körülbelül 10%-uknak hányingere lehet. A japán metrótámadás során a betegek leírták, hogy felhőtlen eget néztek, és csodálkoztak, hogy miért tűnik minden sötétnek.10
A következő legkönnyebben hozzáférhető kolinerg szinapszisok az orrban és a szájban lévő exokrin mirigyek, amelyek a nátháért és a nyálzásért felelősek. Ezek a következő tünetek alakulnak ki.
Mihelyt a beteg ideggázgőzt lélegzik be, a légutakban lévő exokrin mirigyek felesleges váladékot ürítenek ezekbe a járatokba (hörghurut). Ezzel egyidejűleg a légutak kolinerg ingerelt simaizomzata összehúzódik (hörgőszűkület). Ez olyan légzési nehézséget okoz, amely erősen hasonlít az akut asztmás roham okozta légzési nehézségekhez.
A beteg szerencsétlenségére azonban az ideggáz könnyen, változatlanul átjut az alveoláris-kapilláris gáton, és a tüdőből a keringő vérbe kerül. A vér passzívan szállítja az idegméreganyagot a szervezetben mindenhová. Tisztázatlan okokból az első tünetek általában gyomor-bélrendszeri jellegűek. A kolinészteráz gátlása a gyomor-bélrendszerben paraszimpatikus túlstimulációt okoz, ami hasi görcsökhöz, hasi fájdalomhoz, hányingerhez, hányáshoz, hasmenéshez, hasmenéshez és fokozott bélmozgáshoz vezet.
A vérrel terjedő idegméreg többé-kevésbé egyidejűleg okoz kolinerg túlstimulációt a szívben és az idegrendszerben. A szívre gyakorolt hatások kiszámíthatatlanok, mivel az egyének rendelkeznek a szív vagális és szimpatikus bemeneteinek saját egyensúlyával, és a muszkarinos vagális bemenetek kiolthatják a nikotinos szimpatikus bemeneteket. Sok betegnél kezdetben tachycardia jelentkezik, de előfordulhat, hogy ez nem következik be; valójában vagy tachycardia, vagy bradycardia, és vagy hypotensio, vagy hypertonia léphet fel.
A perifériás izmokban az idegméreg-mérgezés kolinerg túlterhelést okoz a neuromuszkuláris csomópontokban, ami klinikailag először fasciculációkban, majd nyílt rángásban nyilvánul meg, ami az ízületeket mozgatja. A képzetlen vagy akár képzett megfigyelők ezt a klinikai jelet összetéveszthetik a grand mal rohamokkal, és csak egy elektroenkefalogram képes véglegesen megkülönböztetni őket. Végül, ha a rángások továbbra is fennállnak, az adenozin-trifoszfát kimerül, és a betegnél petyhüdt bénulás alakulhat ki. Lényeges, hogy a botulinum toxinnal ellentétben, amely korán petyhüdt bénulást okoz, mivel a preszinaptikus neuron nem képes ACh-t szekretálni, az ideganyagok nem kezdetben, hanem csak a túlstimulációs időszak után okoznak petyhüdt bénulást. Az idegméreg perifériás neuromuszkuláris hatása a légzési nehézséget is súlyosbíthatja, mivel a rekeszizom is érintetté válik.
Az idegméreg az agyban lényegében egyszerre aktiválja az összes kolinerg szinapszist. Mivel a kolinerg rendszer annyira elterjedt az emberi agyban, egy nagy ideggázmérgezés szinte azonnali eszméletvesztést, ténylegesen multicentrikus rohamtevékenységet, majd központi apnoét okoz.
Az idegméreg okozta halál szinte mindig légzőszervi eredetű, mivel a közvetlen muszkarinikus hatásokból eredő hörghurut és hörgőgörcs, az agyban lévő muszkarinikus és nikotinikus hatásokból eredő központi apnoe, valamint a neuromuszkuláris összeköttetésre gyakorolt közvetlen nikotinikus hatásokból eredő légzőizmok, különösen a rekeszizom bénulása együttesen okozza.
Elégséges nagyságrendű, talán 0,5 LCt50 vagy magasabb gőzkihívás esetén a tünetek sorozata olyan gyors lehet, hogy klinikailag egyidejűnek tűnik. Számos olyan beteget írtak le, akik egy nagy gőzkihívás után elvesztették az eszméletüket, görcsrohamot kaptak, és az összes többi tünet lényegében az expozíciót követő másodperceken belül alakult ki. Ebben a helyzetben a társas segítségnyújtás döntő fontosságúvá válik, akár a harctéren, akár egy terrorista forgatókönyvben, ahol a segítség az első válaszolótól érkezik.
A gőzideg okozta sérültek, ha eltávolítják őket a szennyeződés forrásától, vagy elfedik őket, és agresszívan kezelik őket, vagy meghalnak, vagy gyorsan javulnak. Az emberek gyorsan metabolizálják a keringő idegmérget, ha az nem öli meg őket. A gőzsebesülteknél nem figyelhető meg depóthatás.
A helyzet teljesen más azzal a beteggel, akinek a bőrére folyékony idegméreganyag cseppje kerül. Maga a hatóanyag egy része spontán elpárolog. Az idegméreganyagok nem irritálják a bőrt, ami fontos szempont, hogy a betegek, hacsak nem gyanakodnak a jelenlétére, nem feltétlenül végzik el a legfontosabb dekontamináló műveletet, a fizikai eltávolítást. Az a rész, amely nem párolog el, a hőmérséklettől, a páratartalomtól és a bőr nedvességtartalmától függően változik, megőrzi kémiai integritását, és megkezdi áthaladását a bőrön. Más sorrendben és tempóban találkozik és lép kölcsönhatásba a kolinerg szinapszisokkal, mint az ideggőz. Először a bőrben található verejtékmirigyekkel találkozik, lokális izzadást okozva, ami elkerülheti a beteg figyelmét. Ezután áthalad a bőr alatti rétegen, ami a test különböző helyein változik. Például közvetlenül a fül mögött sokkal gyorsabban halad át ezen a rétegen, mint a talpon. Nőknél ez a réteg vastagabb, és ezért a tranzitidő megnyúlik. Kisgyermekeknél a szaruréteg sokkal vékonyabb, és a tranzitidő csökken.14 A bőr alatt a hatóanyag az alatta lévő izmok neuromuszkuláris csomópontjaival találkozik, és helyi fasciculációkat hoz létre, amelyek szintén elkerülhetik az észrevételt. Mivel az izomzat jól vaszkularizált, a szer bejut a véráramba, és az izomból szisztémásan távozik, először gyomor-bélrendszeri tüneteket, majd agyi, sima- és vázizom, szív- és légzőszervi tüneteket okozva. Csak mindezek után diffundál az idegméreg a szem vizes nedvein keresztül, és bevonja a pupillaizmot, ami utolsóként a miózist okozza.
A teljes körű kolinerg krízis kialakulása a bőrön folyékony idegméreggel való megmérgezést követően sokkal tovább tart, mint a gőzzel való megmérgezés esetén. Még egy halálos cseppnél is másodpercek helyett 30 perc is szükséges lehet a klinikai tünetek megjelenéséhez, és egy kis, nem halálos cseppnél is 18 óra alatt alakulhatnak ki a tünetek. Ennek eredményeképpen, ha az expozíciónak ezt az útját gyanítják, az orvosnak hosszabb ideig és agresszívebben kell kezelnie, mint a komplikációmentes gőzzel történő expozíció esetén, mivel a bőr alatti szövet “depót” képez, amelyből a hatóanyag felszívódik a véráramba, és az expozíció után órákkal is okozhat tüneteket. A bőr fertőtlenítése, ha néhány percnél tovább késik, nem fogja fel az összes hatóanyagot, és a klinikai tünetekkel még órákkal az expozíció után is számolni kell.
Külön meg kell említeni a késleltetett neuroviselkedési szindrómát, amelyet az idegméreggel túlélők egy kis hányadánál dózisfüggetlenül észleltek. Egyes betegek, akik egyébként klinikailag felépültek, új fejfájási szindrómákról, alvászavarokról, koncentrációs nehézségekről, hangulatzavarokról, sőt megváltozott személyiségről számolnak be, amelyek a legtöbb ipari esetben 3-6 hétig tartanak, de néhány tokiói túlélőnél több hónapig. Ez a neuroviselkedési szindróma átfedésben van a poszttraumás stressz zavarral, és néhány betegnél poszttraumás stressz zavar lehet.15 A szindróma patofiziológiája nem ismert, és lehet, hogy enyhe hipoxiával vagy az idegméreganyagok egyéb, nem meghatározott neurotoxicitásával áll összefüggésben.16,17 Az egyes esetleírások hangsúlyozták a tünetek kezelését a teljes gyógyulás reményében.18
A tokiói metrótámadás előtt azt feltételezték, hogy kevés olyan betegnél, akit nem kezeltek előzetesen kolinészterázgátlóval, például piridosztigmin-bromiddal, amelyet az 1991-es Öbölháborúban a katonáknak adtak, alakul ki ideggázmérgezés után epilepsziás állapot. Ez a feltételezés hamisnak bizonyult Tokióban, ahol kisszámú, korábban nem epilepsziás betegnél az ideggázgőzzel való érintkezést követően elhúzódó rohamok alakultak ki.