PATHOPHYSIOLOGI
Som organofosfat-insekticider fungerar nervgifter främst som kolinesterashämmare. Antidotal blockering av kolinesterashämning av nervmedel räddar exponerade djur eller patienter, vilket bevisar att detta är den huvudsakliga patofysiologin hos dessa medel, även om de kan ha ytterligare effekter på nervsystemet. En nyligen genomförd matematisk analys av data från flera djurförsök stöder denna sedan länge rådande uppfattning.11 Sammanfattningsvis kan man alltså säga att nervgifter orsakar en livshotande kolinerga kris.
Det kommer ibland som en överraskning för civila läkare att alla militärer i Nato, de flesta utan medicinsk utbildning, ändå är utbildade för att känna igen och behandla akuta kolinerga kriser hos sig själva eller hos kompisar. Detta beror på att den kolinerga krisen som orsakas av nervgifter måste behandlas snabbt och inte kan vänta tills patienten når vård av en läkare.12,13
Det kolinerga systemet är det enda neurotransmittorsystemet i nervsystemet som använder sig av en enzymatisk avstängningsbrytare. För att förstå patofysiologin vid nervgiftsförgiftning måste klinikern komma ihåg att de kolinerga synapserna, de som använder acetylkolin (ACh) som neurotransmittor, bär enzymet acetylkolinesteras (AChE) på sina postsynaptiska membran. AChE fungerar vid kolinerga synapser som en avstängningsknapp för den kolinerga överföringen. Det kan ses som den regulator som förhindrar att den kolinerga överföringen hamnar utom kontroll. Blockering av AChE ger just denna effekt: okontrollerad kolinerg överföring.
Blockering av AChE, ett enzym med endast en aktiv plats, av någon av organofosfaterna eller nervgaserna är i princip irreversibel om inte en oxim, en specifik reaktiverare, administreras. AChE-molekyler som hämmas av ett nervgift måste ersättas av normal cellsyntes av AChE, vilket kan ta flera månader.
Det kolinerga systemet delas klassiskt in i muskarin- och nikotinsynapser, uppkallade efter de falska signalsubstanser som ursprungligen konstaterades utlösa dem. Nervgiftsförgiftning aktiverar alla dessa, eftersom AChE är densamma i båda huvudklasserna av synapser. Eftersom antidoter fungerar olika är det bra att komma ihåg att vissa kolinerga synapser, särskilt de i bronkial glatt muskulatur, exokrina neuroglandulära synapser och vagusnerven, är muskariniska medan andra, särskilt sympatiska kolinerga synapser och neuromuskulära korsningar i skelettet, är nikotiniska. Hjärnan har en ungefär 9:1-blandning av kolinerga muskariniska och nikotiniska synapser. Det kolinerga systemet är det mest utbredda i den mänskliga hjärnan.
För att förstå hur nervgiftsförgiftning fungerar är det bra att betrakta två exponeringsvägar: exponering för ånga och exponering för vätska på huden. De kliniska syndromen skiljer sig åt i fråga om snabbhet och symtomordning; följaktligen är behandlingen också något annorlunda.
Exponering för nervgiftsånga är överväldigande mer sannolik än exponering för vätska på huden i både terrorist- och slagfältsscenarier. I denna situation är de mest sårbara kolinerga synapserna på utsidan av patientens kropp de i pupillmuskulaturen, en del av det parasympatiska nervsystemet. Små ångmolekyler av ett nervgift passerar oförändrat genom hornhinnan och interagerar direkt med pupillarmuskeln, vilket orsakar miosis. Det är svårt att få en betydande exponering för ångor utan miosis. Patienterna klagar över dimmig eller suddig syn; cirka 10 % kan få illamående. Vid attacken i den japanska tunnelbanan beskrev patienterna att de tittade på en molnfri himmel och undrade varför allt verkade mörkt.10
De näst mest lättillgängliga kolinerga synapserna är de exokrina körtlar i näsan och munnen som ansvarar för rinorré och salivation. Dessa är de nästa symtom som utvecklas.
När patienten inandas nervgiftsångor häller de exokrina körtlarna i andningsvägarna ut överflödigt sekret i dessa vägar (bronkorré). Samtidigt drar den kolinergt innerverade glatta muskulaturen i andningsvägarna ihop sig (bronkokonstriktion). Detta orsakar andningsbesvär som starkt liknar det som orsakas av ett akut astmaanfall.
Olyckligtvis för patienten passerar dock nervgiftet lätt den alveolära-kapillära barriären oförändrad och kommer in i det cirkulerande blodet från lungan. Blodet transporterar passivt nervgiftet överallt i kroppen. Av oklara skäl tenderar de första symptomen att vara gastrointestinala. Kolinesterashämning i mag-tarmkanalen orsakar parasympatisk överstimulering, vilket leder till magkramper, buksmärtor, illamående, kräkningar, diarré och ökade tarmrörelser.
Ett blodburet nervgift orsakar mer eller mindre samtidigt kolinerga överstimuleringar i hjärtat och nervsystemet. Hjärteffekterna är oförutsägbara, eftersom individer har sin egen balans av vagala och sympatiska inflöden till hjärtat och muskariniska vagala inflöden kan upphäva nikotiniska sympatiska inflöden. Hos många patienter finns en initial takykardi, men detta behöver inte inträffa; i själva verket kan antingen takykardi eller bradykardi och antingen hypotension eller hypertoni inträffa.
I perifera muskler orsakar nervgiftsförgiftning kolinerga överbelastningar vid neuromuskulära korsningar, vilket kliniskt visar sig först som fascikulationer och sedan som uppriktiga ryckningar, som förflyttar leder. Otränade eller till och med tränade observatörer kan förväxla detta kliniska tecken med grand mal-anfall, och endast ett elektroencefalogram kan definitivt skilja dem åt. Om ryckningarna kvarstår, förbrukas slutligen adenosintrifosfatet och patienten kan drabbas av slapp förlamning. Till skillnad från botulinumtoxin, som orsakar slapp förlamning tidigt på grund av att det presynaptiska neuronet inte kan utsöndra ACh, orsakar nervgifter slapp förlamning inte initialt utan först efter en period av överstimulering. Den perifera neuromuskulära effekten av ett nervgift kan också förvärra andningssvårigheter eftersom diafragman blir involverad.
Nervgift i hjärnan aktiverar alla kolinerga synapser i stort sett samtidigt. Eftersom det kolinerga systemet är så utbrett i den mänskliga hjärnan orsakar en stor nervgiftsutmaning nästan omedelbar medvetandeförlust, effektivt multicentrisk anfallsaktivitet och därefter central apné.
Döden till följd av nervgiftsförgiftning är nästan alltid respiratorisk på grund av en kombination av bronkorré och bronkospasm på grund av direkta muskariniska effekter, central apné på grund av muskariniska och nikotiniska effekter i hjärnan och förlamning av andningsmusklerna, särskilt diafragman, på grund av direkta nikotiniska effekter på den neuromuskulära korsningen.
I en ångutmaning av tillräcklig omfattning, kanske 0,5 LCt50 eller högre, kan sekvensen av symtom vara så snabb att den verkar kliniskt samtidig. Många patienter har beskrivits som efter en stor ångutmaning förlorade medvetandet, fick ett anfall och utvecklade alla andra symtom i stort sett inom några sekunder efter exponeringen. I denna situation blir kamrathjälp avgörande, antingen på slagfältet eller i ett terroristscenario där hjälpen kommer från den första respondenten.
Dampnervskadade som avlägsnas från kontamineringskällan, eller maskeras och behandlas aggressivt, dör eller förbättras snabbt. Människor metaboliserar snabbt ett cirkulerande nervgift om det inte dödar dem. Ingen depåeffekt observeras med ångskadade.
Situationen är helt annorlunda för den patient som får en droppe flytande nervgift på huden. En del av själva agensen avdunstar spontant. Nervmedel irriterar inte huden, en viktig punkt i och med att patienterna, om de inte misstänker dess närvaro, inte nödvändigtvis utför den viktigaste dekontamineringsåtgärden, nämligen fysiskt avlägsnande. Den del som inte avdunstar, som varierar beroende på temperatur, luftfuktighet och hudens fuktighet, behåller sin kemiska integritet och börjar sin passage genom huden. Den möter och interagerar med kolinerga synapser i en annan ordning och i ett annat tempo än nervgiftsångor. Först möter den svettkörtlar i huden och orsakar lokal svettning, vilket kan undgå att patienten märker det. Därefter färdas den genom ett subkutant lager, som varierar från plats till plats i kroppen. Till exempel är transporten genom detta skikt mycket snabbare direkt bakom örat än på fotsulorna. Hos kvinnor är skiktet tjockare, och därför är transiteringstiden längre. Hos små barn är hornlagret mycket tunnare och transiteringstiden förkortas.14 Under huden möter medlet neuromuskulära kopplingar i de underliggande musklerna, vilket ger upphov till lokala fascikulationer som, återigen, kan undgå att märkas. Eftersom musklerna är väl vaskulariserade kommer agenset in i blodomloppet och går systemiskt från muskeln och orsakar först gastrointestinala symtom och sedan symtom på hjärnan, glatt muskulatur och skelettmuskulatur, hjärtat och andningsorganen. Först efter allt detta diffunderar nervgiftet genom ögats vattenhaltiga humör och involverar pupillarmuskeln, vilket orsakar miosis som uppträder sist.
Utvecklingen av den fullfjädrade kolinerga krisen efter vätske- på-huvudet-utmaning med nervgift tar mycket längre tid än vid ångutmaning. Till och med en dödlig droppe kan det ta 30 minuter, snarare än sekunder, för att manifestera sig kliniskt, och en liten, icke-dödlig droppe kan utveckla symtom under 18 timmar. Om denna exponeringsväg misstänks måste läkaren därför behandla längre och mer aggressivt än vid okomplicerad exponering med ånga, eftersom den subkutana vävnaden bildar en ”depå” från vilken agenset absorberas i blodet och kan ge symtom i flera timmar efter exponeringen. Dekontaminering av huden, om den fördröjs mer än några minuter, fångar inte upp allt agens, och kliniska symtom måste då förväntas under flera timmar efter exponeringen.
Särskilt måste nämnas ett fördröjt neurobeteendemässigt syndrom som har setts icke-dosberoende hos en liten andel av överlevare av nervgifter. Vissa patienter som annars har återhämtat sig kliniskt rapporterar nya huvudvärkssyndrom, sömnsvårigheter, koncentrationssvårigheter, humörstörningar och till och med förändrade personligheter, som varar i tre till sex veckor i de flesta industriella fall men i flera månader hos ett fåtal överlevande från Tokyo. Detta neurobeteendemässiga syndrom överlappar med posttraumatiskt stressyndrom och kan hos vissa patienter vara posttraumatiskt stressyndrom.15 Patofysiologin bakom detta syndrom är inte klarlagd och kan inbegripa mild hypoxi eller någon annan ospecificerad neurotoxicitet av nervmedel.16,17 Enskilda fallrapporter har betonat behandling av symtom med förhoppning om fullständigt tillfrisknande.18
För tunnelbaneattacken i Tokyo antog man att få patienter som inte hade förbehandlats med en kolinesterashämmare, t.ex. pyridostigminbromid, som gavs till trupper i Gulfkriget 1991, skulle drabbas av status epilepticus efter förgiftning med nervgift. Detta antagande visade sig vara felaktigt i Tokyo, där ett litet antal patienter utan tidigare epilepsihistoria fick långvariga krampanfall efter att ha utsatts för nervgiftsångor.