PATHOPHYSIOLOGY
Like organophosphate insecticides, nerve agents act primarily as cholinesterase inhibitors. Antidotalna blokada inhibicji cholinesterazy przez środki nerwowe ratuje narażone zwierzęta lub pacjentów, dowodząc, że jest to główna patofizjologia tych środków, chociaż mogą one mieć dodatkowe skutki na układ nerwowy. Ostatnia analiza matematyczna danych z wielu eksperymentów na zwierzętach potwierdza ten od dawna wyznawany pogląd.11 Podsumowując, środki nerwowe powodują zagrażający życiu kryzys cholinergiczny.
Czasami zaskakuje lekarzy cywilnych fakt, że wszyscy członkowie służb w NATO, w większości bez wykształcenia medycznego, są jednak przeszkoleni w rozpoznawaniu i leczeniu ostrego kryzysu cholinergicznego u siebie lub u kolegów. Wynika to z faktu, że kryzys cholinergiczny spowodowany środkami nerwowymi musi być leczony szybko i nie może czekać, aż pacjent trafi pod opiekę lekarza.12,13
Układ cholinergiczny jest jedynym układem neuroprzekaźników w układzie nerwowym, który wykorzystuje enzymatyczny wyłącznik. Aby zrozumieć patofizjologię zatrucia środkiem nerwowym, klinicysta musi przypomnieć sobie, że synapsy cholinergiczne, wykorzystujące acetylocholinę (ACh) jako neuroprzekaźnik, posiadają enzym acetylocholinoesterazę (AChE) na swoich błonach postsynaptycznych. AChE funkcjonuje w synapsach cholinergicznych jako wyłącznik transmisji cholinergicznej. Może być traktowana jako regulator, który zapobiega wymknięciu się transmisji cholinergicznej spod kontroli. Blokada AChE wywołuje dokładnie taki efekt: niekontrolowaną transmisję cholinergiczną.
Blokada AChE, enzymu posiadającego tylko jedno miejsce aktywne, przez którykolwiek z organofosforanów lub środków nerwowych jest zasadniczo nieodwracalna, chyba że podany zostanie oksym, specyficzny reaktywator. Cząsteczki AChE zahamowane przez środek nerwowy muszą być zastąpione przez normalną syntezę komórkową AChE, co może trwać kilka miesięcy.
Układ cholinergiczny klasycznie dzieli się na synapsy muskarynowe i nikotynowe, nazwane tak dla fałszywych neuroprzekaźników, które pierwotnie znaleziono, aby je wywołać. Zatrucie czynnikiem nerwowym włącza wszystkie z nich, ponieważ AChE jest taka sama w obu głównych klasach synaps. Ponieważ odtrutki działają w różny sposób, warto pamiętać, że niektóre synapsy cholinergiczne, szczególnie te w mięśniach gładkich oskrzeli, synapsach gruczołów zewnątrzwydzielniczych i nerwie błędnym, są muskarynowe, podczas gdy inne, szczególnie współczulne synapsy cholinergiczne i połączenia nerwowo-mięśniowe szkieletowe, są nikotynowe. W mózgu występuje w przybliżeniu 9:1 mieszanina synaps cholinergicznych muskarynowych i nikotynowych. Układ cholinergiczny jest najszerzej rozpowszechniony w mózgu człowieka.
Aby zrozumieć, jak działa zatrucie środkiem nerwowym, pomocne jest rozważenie dwóch dróg narażenia: narażenia na opary i narażenia na ciecz na skórze. Zespoły kliniczne różnią się szybkością i kolejnością objawów; w związku z tym leczenie jest również nieco inne.
Narażenie na opary czynnika nerwowego jest w przeważającej mierze bardziej prawdopodobne niż narażenie na ciecz na skórze zarówno w scenariuszach terrorystycznych, jak i na polu walki. W tej sytuacji najbardziej wrażliwe synapsy cholinergiczne na zewnątrz ciała pacjenta znajdują się w mięśniach źrenicznych, będących częścią przywspółczulnego układu nerwowego. Małe cząsteczki oparów środka nerwowego przechodzą w niezmienionej postaci przez rogówkę i oddziałują bezpośrednio na mięsień źreniczny, powodując miozę. Trudno jest uzyskać znaczną ekspozycję na opary bez miozy. Pacjenci skarżą się na niewyraźne lub zamazane widzenie; około 10% może mieć mdłości. Podczas ataku w japońskim metrze pacjenci opisywali patrzenie na bezchmurne niebo i zastanawiali się, dlaczego wszystko wydaje się ciemne.10
Następnymi najbardziej dostępnymi synapsami cholinergicznymi są te gruczoły zewnątrzwydzielnicze w nosie i ustach odpowiedzialne za katar i ślinotok. Są to następne objawy, które się rozwijają.
Po wdychaniu przez pacjenta oparów środka nerwowego gruczoły zewnątrzwydzielnicze w drogach oddechowych wylewają nadmiar wydzieliny do tych dróg (bronchorrhea). Jednocześnie unerwione cholinergicznie mięśnie gładkie dróg oddechowych ulegają zwężeniu (bronchokonstrykcja). To powoduje zaburzenia oddychania silnie przypominające te spowodowane ostrym atakiem astmatycznym.
Nieszczęśliwie dla pacjenta, jednak środek nerwowy łatwo przekracza barierę pęcherzykowo-kapilarną w niezmienionej postaci i dostaje się do krwi krążącej z płuc. Krew biernie przenosi środek nerwowy wszędzie w organizmie. Z niejasnych powodów pierwsze objawy mają zwykle charakter żołądkowo-jelitowy. Zahamowanie cholinoesterazy w przewodzie pokarmowym powoduje hiperstymulację układu przywspółczulnego, co prowadzi do skurczów brzucha, bólów brzucha, nudności, wymiotów, biegunki i wzmożonych wypróżnień.
Unoszony we krwi środek nerwowy mniej lub bardziej jednocześnie powoduje nadmierną stymulację cholinergiczną w sercu i układzie nerwowym. Efekty kardiologiczne są nieprzewidywalne, ponieważ poszczególne osoby posiadają własną równowagę wagalnych i współczulnych wejść do serca, a muskarynowe wejścia wagalne mogą zniwelować nikotynowe wejścia współczulne. U wielu pacjentów występuje początkowa tachykardia, ale może ona nie wystąpić; w rzeczywistości może wystąpić albo tachykardia albo bradykardia i albo niedociśnienie albo nadciśnienie.
W mięśniach obwodowych, zatrucie środkiem nerwowym powoduje przeciążenie cholinergiczne w połączeniach nerwowo-mięśniowych, co klinicznie objawia się najpierw jako powięzi, a następnie jako szczere drgawki, które poruszają stawami. Niewprawni lub nawet wyszkoleni obserwatorzy mogą pomylić ten objaw kliniczny z napadami grand mal, i tylko elektroencefalogram może je definitywnie rozróżnić. W końcu, jeśli drgawki utrzymują się, dochodzi do wyczerpania adenozynotrójfosforanu i u pacjenta może wystąpić porażenie wiotkie. Co istotne, w przeciwieństwie do toksyny botulinowej, która wywołuje porażenie wiotkie wcześnie z powodu braku wydzielania ACh przez neuron presynaptyczny, środki nerwowe wywołują porażenie wiotkie nie początkowo, lecz dopiero po okresie nadmiernej stymulacji. Obwodowy efekt nerwowo-mięśniowy czynnika nerwowego może również pogorszyć niewydolność oddechową, ponieważ zaangażowana zostaje przepona.
Zatrucie czynnikiem nerwowym w mózgu aktywuje wszystkie synapsy cholinergiczne zasadniczo jednocześnie. Ponieważ układ cholinergiczny jest tak szeroko rozpowszechniony w ludzkim mózgu, duże wyzwanie czynnika nerwowego powoduje prawie natychmiastową utratę przytomności, skutecznie wieloośrodkową aktywność drgawkową, a następnie bezdech centralny.
Śmierć w wyniku zatrucia środkiem nerwowym jest prawie zawsze oddechowa z powodu kombinacji skurczu oskrzeli i oskrzelików z bezpośrednich efektów muskarynowych, bezdechu centralnego z efektów muskarynowych i nikotynowych w mózgu oraz paraliżu mięśni oddechowych, zwłaszcza przepony, z bezpośrednich efektów nikotynowych na złączu nerwowo-mięśniowym.
W wyzwaniu oparów o wystarczającej wielkości, być może 0,5 LCt50 lub wyższej, sekwencja objawów może być tak szybka, że wydaje się klinicznie jednoczesna. Opisano wielu pacjentów, którzy po podaniu dużej dawki oparów stracili przytomność, dostali ataku padaczki i rozwinęli wszystkie inne objawy w ciągu kilku sekund od ekspozycji. W tej sytuacji pomoc koleżeńska staje się kluczowa, zarówno na polu bitwy jak i w scenariuszu terrorystycznym, gdzie pomoc pochodzi od pierwszej osoby udzielającej pomocy.
Ofiary oparów nerwów, jeśli zostaną odsunięte od źródła skażenia lub zamaskowane i poddane agresywnemu leczeniu, umierają lub ich stan szybko się poprawia. Ludzie szybko metabolizują krążący środek nerwowy, jeżeli nie jest on dla nich zabójczy. Nie obserwuje się efektu depot w przypadku ofiar oparów.
Sytuacja jest zupełnie inna w przypadku pacjenta, któremu na skórę spadła kropla ciekłego środka nerwowego. Część środka sama spontanicznie wyparowuje. Środki nerwowe nie podrażniają skóry, co jest o tyle istotne, że pacjenci, o ile nie podejrzewają jego obecności, nie muszą koniecznie wykonywać najważniejszej czynności odkażającej, czyli fizycznego usunięcia środka. Ta część, która nie wyparuje, zmieniająca się w zależności od temperatury, wilgotności i stopnia nawilżenia skóry, zachowuje swoją chemiczną integralność i zaczyna przechodzić przez skórę. Napotyka i oddziałuje na synapsy cholinergiczne w innej kolejności i tempie niż opary środków nerwowych. Najpierw napotyka na gruczoły potowe w skórze, powodując miejscowe pocenie się, które może umknąć uwadze pacjenta. Następnie przemieszcza się przez warstwę podskórną, która różni się w zależności od miejsca w organizmie. Na przykład, przejście przez tę warstwę jest znacznie szybsze bezpośrednio za uchem niż na podeszwach stóp. U kobiet warstwa ta jest grubsza, a tym samym czas przejścia jest wydłużony. U małych dzieci warstwa rogowa jest znacznie cieńsza i czas przechodzenia jest krótszy.14 Pod skórą środek napotyka na złącza nerwowo-mięśniowe w leżących pod nią mięśniach, powodując miejscowe skurcze, które również mogą pozostać niezauważone. Ponieważ mięśnie są dobrze unaczynione, środek dostaje się do krwiobiegu i z mięśni przechodzi do układu ogólnoustrojowego, powodując najpierw objawy żołądkowo-jelitowe, a następnie objawy ze strony mózgu, mięśni gładkich i szkieletowych, serca i układu oddechowego. Dopiero po tym wszystkim środek nerwowy dyfunduje przez ciecz wodnistą oka i obejmuje mięsień źreniczny, powodując miozę, która pojawia się jako ostatnia.
Rozwój pełnego kryzysu cholinergicznego po podaniu środka nerwowego w płynie na skórę trwa znacznie dłużej niż w przypadku podania pary. Nawet śmiertelna kropla może wymagać 30 minut, a nie sekund, aby objawić się klinicznie, a mała, nieśmiertelna kropla może rozwinąć objawy w ciągu 18 godzin. W rezultacie, jeżeli podejrzewa się tę drogę narażenia, lekarz musi leczyć dłużej i bardziej agresywnie niż w przypadku nieskomplikowanego narażenia na opary, ponieważ tkanka podskórna tworzy „magazyn”, z którego środek jest wchłaniany do krwiobiegu i może wywoływać objawy przez wiele godzin po narażeniu. Odkażanie skóry, jeśli jest opóźnione o więcej niż kilka minut, nie wychwytuje całego środka, a objawy kliniczne muszą być przewidywane przez wiele godzin po ekspozycji.
Należy zwrócić szczególną uwagę na opóźniony zespół neurobehawioralny, który został zaobserwowany w sposób niezależny od dawki u niewielkiego odsetka osób, które przeżyły kontakt ze środkiem nerwowym. Niektórzy pacjenci, którzy poza tym klinicznie wyzdrowieli, zgłaszają nowe zespoły bólów głowy, trudności ze snem, trudności z koncentracją, zaburzenia nastroju, a nawet zmiany osobowości, trwające od 3 do 6 tygodni w większości przypadków przemysłowych, ale przez kilka miesięcy u kilku ocalałych z Tokio. Ten zespół neurobehawioralny pokrywa się z zespołem stresu pourazowego, a u niektórych pacjentów może być zespołem stresu pourazowego.15 Patofizjologia tego zespołu nie jest zrozumiała i może wiązać się z łagodnym niedotlenieniem lub inną nieokreśloną neurotoksycznością środków nerwowych.16,17 W pojedynczych opisach przypadków kładzie się nacisk na leczenie objawów z nadzieją na pełne wyzdrowienie.18
Przed atakiem w tokijskim metrze zakładano, że niewielu pacjentów, którzy nie byli leczeni wstępnie inhibitorem cholinoesterazy, takim jak bromek pirydostygminy, który podawano żołnierzom podczas wojny w Zatoce Perskiej w 1991 r., przejdzie w stan padaczkowy po zatruciu środkiem nerwowym. Założenie to okazało się fałszywe w Tokio, gdzie u niewielkiej liczby pacjentów bez wcześniejszej historii padaczki wystąpiły przedłużone drgawki po podaniu oparów środka nerwowego.
.