Free Press

Bivirkninger

De følgende alvorlige og på anden måde vigtige bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre afsnit af mærkningen:

• Lymfomer og andre maligniteter
• Sværere infektioner
• Nyopstået diabetes efter transplantation
• Nephrotoksicitet
• Neurotoksicitet
• Hyperkaliæmi
• Hypertension
• Anafylaktiske reaktioner med PROGRAF-injektion
• Myokardiehypertrofi
• Rene røde blodlegemer

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende betingelser, bivirkninger, der er observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel, kan ikke direkte sammenlignes med antallet af bivirkninger i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke det antal bivirkninger, der observeres i praksis. Desuden var de kliniske forsøg ikke udformet til at fastslå sammenlignende forskelle på tværs af undersøgelsesarmene med hensyn til de bivirkninger, der diskuteres nedenfor.

Nyretransplantation

Incidensen af bivirkninger blev bestemt i tre randomiserede forsøg med nyretransplantation. I et af forsøgene blev der anvendt azathioprin (AZA) og kortikosteroider, og i to af forsøgene blev der anvendt mycophenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider samtidig til vedligeholdelsesimmunosuppression.

PROGRAF-baseret immunosuppression i forbindelse medazathioprin og kortikosteroider efter nyretransplantation blev vurderet i et forsøg, hvor 205 patienter fik PROGRAF-baseret immunosuppression og 207 patienter fik cyclosporin-baseret immunosuppression. Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 43 år (gennemsnit ± SD var 43 ± 13 år på PROGRAF og 44 ± 12 år på cyclosporinarmen), fordelingen var 61 % mænd, og sammensætningen var hvid (58 %), afroamerikansk (25 %), latinamerikansk (12 %) og andet (5 %). Oplysningerne om 12 måneder efter transplantationen fra dette forsøg er præsenteret nedenfor.

De mest almindelige bivirkninger (≥ 30 %) observeret hos PROGRAF-behandlede nyretransplantationspatienter er: infektion, tremor,hypertension, unormal nyrefunktion, forstoppelse, diarré, hovedpine,mavesmerter, søvnløshed, kvalme, hypomagnesiæmi, urinvejsinfektion,hypofosfatæmi, perifert ødem, astheni, smerter, hyperlipidæmi,hyperkaliæmi og anæmi. Baseret på rapporterede bivirkningstermer relateret til nedsat nyrefunktion blev nefrotoksicitet rapporteret hos ca. 52 % af nyretransplantationspatienterne.

Bivirkninger, der optrådte hos ≥ 15 % af nyretransplantationspatienter, der blev behandlet med PROGRAF sammen med azathioprin, er præsenteret nedenfor:

Tabel 4: Nyretransplantation: bivirkninger, der optrådte hos ≥ 15 % af patienter behandlet med PROGRAF i forbindelse med azathioprin (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyclosporin/AZA (N = 207)
Nervesystem
Tremor	54%	34%
Hovedpine	44%	38%
Søvnløshed	32%	30%
Paræstesier	23%	16%
Svimmelhed	19%	16%
Gastrointestinal
Diarré	44%	41%
Nausea	38%	36%
Konstipation	35%	43%
Kaster op	29%	23%
Dyspepsi	28%	20%
Kardiovaskulær
Hypertension	50%	52%
Brystsmerter	19%	13%
Urogenital
Kreatinin Forhøjet	45%	42%
Urinærvejsinfektion	34%	35%
Metabolisk og Ernæringsmæssige
Hypofosfatæmi	49%	53%
	Hypomagnesiæmi	34%	17%
Hyperlipæmi	31%	38%
Hyperkaliæmi	31%	32%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hypokaliæmi	22%	25%
Hyperglykæmi	Hyperglykæmi	22%	16%
Edema	18%	19%
Hæmisk og lymfatisk
Anemi	30%	24%
Leukopeni	15%	17%
Diskret
Infektion	45%	49%
Perifere ødemer	36%	48%
Astheni	34%	30%
Abdominalsmerter	33%	31%
Smerter	32%	30%
Feber	29%	29%
Rygsmerter	24%	20%
Respiratorisk system
Dyspnø	22%	18%
Hoste Forhøjet	18%	15%
Muskuloskeletalt
Arthralgi	25%	24%
Hud
Udslæt	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Der blev gennemført to forsøg med PROGRAF-baseretimmunosuppression i forbindelse med MMF og kortikosteroider. I det ikke-amerikanske forsøg (undersøgelse 1) var forekomsten af bivirkninger baseret på 1195 nyretransplanterede patienter, der fik PROGRAF (gruppe C, n = 403) eller en af to cyclosporin (CsA)-regimer (gruppe A, n = 384 og gruppe B, n = 408) i kombination med MMF og kortikosteroider; alle patienter, undtagen dem i en af de to cyclosporingrupper, fik også induktion med daclizumab. Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 46 år (spændvidde 17 til 76); fordelingen var 65 % mænd, og sammensætningen var 93 % kaukasisk. Oplysningerne om 12-måneders posttransplantation fra dette forsøg er præsenteret nedenfor.

Bivirkninger, der opstod hos ≥ 10 % af nyretransplanterede patienter, der blev behandlet med PROGRAF sammen med MMF i studie 1, er præsenteret nedenfor:

Tabel 5: Nyretransplantation: bivirkninger, der opstod hos ≥ 10 % af patienter behandlet med PROGRAF sammen medMMF (Studie 1)

	PROGRAF (Gruppe C) (N = 403)	Cyclosporin (Gruppe A) (N = 403) (N = 384)	Cyclosporin (Gruppe B) (N = 408)
Diarré	25%	16%	13%
Urinærvejsinfektion	24%	28%	24%
Anemi	17%	19%	17%
Hypertension	13%	14%	12%
Lukopeni	13%	13%	10%	10%
Edema perifert	11%	12%	13%
Hyperlipidæmi	10%	15%	13%
Nøgle: Gruppe A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Cyclosporin, CS = Kortikosteroider, Tac =Tacrolimus, MMF = mycophenolatmofetil

I USA. forsøg (Studie 2) med PROGRAF-baseret immunosuppression i forbindelse med MMF og kortikosteroider modtog 424 nyretransplanterede patienter PROGRAF (n = 212) eller cyclosporin (n = 212) i kombination med MMF 1 gram to gange dagligt, basiliximab-induktion og kortikosteroider. Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 48 år (spændvidde 17 til77); fordelingen var 63 % mænd, og sammensætningen var hvid (74 %), afroamerikansk (20 %), asiatisk (3 %) og andet (3 %). Oplysningerne 12 måneder efter transplantation fra dette forsøg er præsenteret nedenfor.

Bivirkninger, der opstod hos ≥ 15 % af nyretransplanterede patienter, der blev behandlet med PROGRAF i forbindelse med MMF i studie 2, er præsenteret nedenfor:

Tabel 6: Nyretransplantation: Bivirkninger, der optrådte hos ≥ 15 % af patienter behandlet med PROGRAF i forbindelse medMMF (Studie 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyclosporin/MMF (N = 212)
Gastrointestinale lidelser
Diarré	44%	26%
Nausea	39%	47%
Konstipation	36%	41%	41%
Opkastning	26%	25%
Dyspepsi	18%	15%
Læsion, Forgiftning, og proceduremæssige komplikationer
Post-Procedurel smerte	29%	27%
Inskektionsstedskomplikation	28%	23%
Graft Dysfunktion	24%	18%
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Hypomagnesiæmi	28%	22%
Hypofosfatæmi	28%	21%
Hyperkaliæmi	26%	19%
Hyperglykæmi
Hyperglykæmi	21%	15%
Hyperlipidæmi	18%	25%
Hypokalæmi	16%	18%
Sygdomme i nervesystemet
Tremor	34%	20%
Hovedpine	24%	25%
Sygdomme i blod- og lymfesystemet
Anemi	30%	28%
Lukopeni	16%	12%
Diskret
Ødem perifert	35%	46%
Hypertension	32%	35%	35%
Søvnløshed	30%	21%
Infektion af urinvejene	26%	22%
Blodkreatinin Forhøjet	23%	23%

Mindre hyppigt observerede bivirkninger hos nyretransplanterede patienter er beskrevet under underafsnittet “Mindre hyppigt rapporterede bivirkninger (> 3 % og < 15 %) i lever, Kidney, and HeartTransplant Studies”.”

Levertransplantation

Der var to randomiserede sammenlignende levertransplantationsforsøg. I det amerikanske forsøg fik 263 voksne og pædiatriske patienter tacrolimus og steroider, og 266 patienter fik en cyclosporinbaseret immunosuppressiv behandling (CsA/AZA). Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 44 år (spændvidde 0,4 til 70); fordelingen var 52 % mænd, og sammensætningen var hvid (78 %), afroamerikansk (5 %), asiatisk (2 %), latinamerikansk (13 %) og andre (2 %). I det europæiske forsøg fik 270 patienter tacrolimus og steroider, og 275 patienter fik CsA/AZA. Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 46 år (spændvidde 15 til 68); fordelingen var 59 % mænd, og sammensætningen var hvid (95,4 %),sort (1 %), asiatisk (2 %) og andet (2 %).

Andelen af patienter, der rapporterede mere end én bivirkning, var > 99 % i både tacrolimusgruppen og CsA/AZA-gruppen.Man skal være forsigtig, når man sammenligner forekomsten af bivirkninger i det amerikanske forsøg med forekomsten i det europæiske forsøg. Nedenfor præsenteres oplysninger om 12-måneders posttransplantation fra det amerikanske forsøg og fra det europæiske forsøg.De to forsøg omfattede også forskellige patientpopulationer, og patienterne blev behandlet med immunosuppressive regimer af forskellig intensitet. Bivirkninger rapporteret i ≥ 15 % hos tacrolimus-patienter (kombinerede forsøgsresultater) er præsenteret nedenfor for de to kontrollerede forsøg med levertransplantation.

De mest almindelige bivirkninger (≥ 40%) observeret hos PROGRAF-behandlede levertransplantationspatienter er: tremor, hovedpine, diarré, hypertension, kvalme, abnorm nyrefunktion, abdominalsmerter, søvnløshed, paræstesi, anæmi, smerter, feber, asteni, hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi oghyperglykæmi. Disse forekommer alle ved oral og IV administration af PROGRAF, og nogle kan reagere på en reduktion af doseringen (f.eks. tremor, hovedpine, paræstesi, hypertension). Diarré var undertiden associeret med andre gastrointestinale lidelser såsom kvalme og opkastninger. Baseret på rapporterede bivirkningstermer relateret til nedsat nyrefunktion blev nefrotoksicitet rapporteret hos henholdsvis ca. 40 % og 36 % af levertransplantationspatienter, der modtog PROGRAF i de amerikanske og europæiske randomiserede forsøg.

Tabel 7: Levertransplantation: BivirkningerForekommer hos ≥ 15 % af patienter behandlet med PROGRAF

	U.S. TRIAL		EUROPEISK TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporin /AZA (N = 250)	Cyclosporin /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporin /AZA (N = 265)
Nervesystem
Hovedpine	64%	60%	37%	26%
Insøvnløshed	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	46%	48%	32%
Paresthesi	40%	30%	17%	17%	17%
Gastrointestinal
Diarré	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT Abnormalt	36%	30%	6%	5%
Anoreksi	34%	24%	7%	7%	5%
Væmmelse	27%	15%	14%	14%	11%
Konstipation	24%	27%	23%	21%
Kardiovaskulær
Hypertension	47%	56%	38%	43%
Urogenital
Nyrefunktion unormal	40%	27%	36%	23%
Kreatinin Forhøjet	39%	25%	24%	24%	19%
BUN Forhøjet	30%	22%	12%	9%
Oliguri	18%	15%	19%	12%
Urinærvejsinfektion	16%	18%	21%	19%
Metabolisk og ernæringsmæssig
Hypomagnesiæmi	48%	45%	16%	9%
Hyperglykæmi	47%	38%	33%	22%
Hyperkaliæmi	45%	26%	26%	13%	9%
Hypokaliæmi	29%	34%	13%	16%
Hæmisk og lymfatisk
Anemi	47%	38%	38%	5%	1%
Leukocytose	32%	26%	8%	8%	8%
Thrombocytopeni	24%	20%	14%	19%
Diverse
Smerter	63%	57%	24%	22%
Abdominalsmerter	59%	54%	29%	22%
Astheni	52%	48%	48%	11%	7%
Feber	48%	56%	19%	22%
Rygsmerter	30%	29%	17%	17%
Ascites	27%	22%	7%	8%
Perifere ødemer	26%	26%	12%	14%
Respiratorisk system
Pleural effusion
Pleural effusion	30%	32%	36%	35%
Dyspnø	29%	23%	5%	4%
	Atelectasis	28%	30%	5%	4%
Hud og vedhæng
Pruritus	36%	20%	15%	7%	7%
Rask	24%	19%	10%	4%

Tabel 8: Pædiatrisk levertransplantation: bivirkninger hos > 10 % af patienterne behandlet med PROGRAF granulat (STUDIE 01-13)

	PROGRAF Granulater (N = 91)	Cyclosporin (N = 90)
Kroppen som helhed
Fever	46%	51%
Infektion	25%	29%
Sepsis	22%	20%
CMV-infektion	15%	24%
EBV-infektion	26%	11%
Ascites	17%	20%
Peritonitis	12%	7%
Kardiovaskulær System
Hypertension	39%	47%
Tarm- og tarmsystem
Leverfunktionstest Abnormale	37%	28%
Diarré	26%	26%	26%
Vækst	15%	13%
Gastrointestinal blødning	11%	12%
Galdevejssygdom	12%	8%
Gastroenteritis	12%	4%
Hæmisk og lymfatisk system
Anemi	29%	19%
Stofskifte- og ernæringsforstyrrelser
	Hypomagnesiæmi	40%	29%
Acidose	26%	17%
Hyperkaliæmi	12%	10%
Respiratorisk system
Pleural effusion	22%	19%
Bronchitis	11%	8%
Urogenitalt system
Nyren Funktion unormal	13%	14%

Mindre hyppigt observerede bivirkninger hos levertransplantationspatienter er beskrevet under under afsnittet “Mindre hyppigt rapporterede bivirkninger (> 3% og < 15%) i lever”, Kidney, and HeartTransplant Studies”.”

Hjertetransplantation

Incidensen af bivirkninger blev bestemt på grundlag af to forsøg med primær ortotopisk hjertetransplantation. I et forsøg, der blev gennemført i Europa, modtog 314 patienter i 18 måneder et regime med antistofinduktion, kortikosteroider og azathioprin (AZA) i kombination med PROGRAF (n = 157)eller cyclosporin (n = 157). Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på51 år (spændvidde 18 til 65); fordelingen var 82 % mænd, og sammensætningen var hvid (96 %), sort (3 %) og andre (1 %).

De mest almindelige bivirkninger (≥ 15 %) observeret hos PROGRAF-behandlede hjertetransplanterede patienter er: abnorm nyrefunktion, hypertension,diabetes mellitus, CMV-infektion, tremor, hyperglykæmi, leukopeni, infektion,anæmi, bronkitis, perikardial effusion, urinvejsinfektion oghyperlipæmi. Baseret på rapporterede bivirkningstermer relateret til nedsat nyrefunktion blev nefrotoksicitet rapporteret hos ca. 59 % af hjertetransplantationspatienterne i det europæiske forsøg.

Bivirkninger hos hjertetransplantationspatienter i det europæiske forsøg er præsenteret nedenfor:

Tabel 9: Hjertetransplantation: Bivirkninger, der optræder hos ≥ 15 % af patienterne behandlet med PROGRAF i forbindelse medAzathioprin (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyclosporin/AZA (N = 157)
Kardiovaskulært system
Hypertension	62%	69%
Perikardiel Effusion	15%	14%
Kroppen som helhed
	CMV-infektion	32%	30%
Infektion	24%	21%
Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hyperglykæmi	23%	17%
Hyperlipæmi	18%	27%
Hæmisk og lymfatisk system
Anemi	50%	36%
Leukopeni	48%	39%
Urogenitalt system
Nyrefunktion Unormal	56%	57%
Infektion af urinvejene	16%	12%
Respiratorisk system
Bronchitis	17%	18%
Nervesystem
Tremor	15%	6%	6%

I det europæiske forsøg, var cyclosporin-trugkoncentrationerne over det foruddefinerede målområde (i.e., 100 til 200 ng/mL)på dag 122 og derefter hos 32 % til 68 % af patienterne i cyclosporinbehandlingsarmen, mens tacrolimus-trugkoncentrationerne var inden for det foruddefinerede målområde (dvs, 5 til 15 ng/mL) hos 74 % til 86 % af patienterne i tacrolimusbehandlingsarmen.

I et amerikansk forsøg var forekomsten af bivirkninger baseret på 331 hjertetransplanterede patienter, der fik kortikosteroider ogPROGRAF i kombination med sirolimus (n=109), PROGRAF i kombination med MMF(n=107) eller cyclosporin modificeret i kombination med MMF (n=115) i 1 år.Forsøgspopulationen havde en gennemsnitsalder på 53 år (spændvidde 18 til 75); fordelingen var 78 % mænd, og sammensætningen var hvid (83 %), afroamerikansk (13 %) og anden (4 %).

Kun udvalgte målrettede behandlingsudløsende bivirkninger blev indsamlet i det amerikanske forsøg med hjertetransplantation. De reaktioner, der blev rapporteret med en rate på 15 % eller mere hos patienter, der blev behandlet med PROGRAF og MMF, omfatter følgende: alle målrettede bivirkninger (99 %),hypertension (89 %), hyperglykæmi, der krævede antihyperglykæmisk behandling (70 %), hypertriglyceridæmi(65 %), anæmi (hæmoglobin < 10.0 g/dL) (65 %) (65 %), fastende blodsukker > 140 mg/dL (ved to forskellige lejligheder) (61 %), hyperkolesterolæmi (57 %),hyperlipidæmi (34 %), WBC < 3000 celler/mcL (34 %), alvorlige bakterieinfektioner (30 %), magnesium < 1.2 mEq/L (24 %), blodpladetal < 75.000celler/mcL (19 %) og andre opportunistiske infektioner (15 %).

Andre målrettede behandlingsudløsende bivirkninger hosPROGRAF-behandlede patienter optrådte med en hyppighed på mindre end 15 %, og omfatter følgende: Følgende: Cushingoide træk, forstyrret sårheling, hyperkaliæmi, Candida-infektion og CMV-infektion/syndrom. Andre mindre hyppigt observerede bivirkninger hos patienter med hjertetransplantation er beskrevet under under afsnittet “Mindre hyppigt rapporterede bivirkninger (> 3 % og < 15 %) i undersøgelser af lever-, nyre- og hjertetransplantation”.”

New Onset Diabetes After Transplant

Nyretransplantation

New Onset Diabetes After Transplant (NODAT) er defineret som en sammensætning af fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6 %,insulinbrug ≥ 30 dage eller brug af oral hypoglykæmisk medicin. I et forsøg med nyretransplanterede patienter (Studie 2) blev NODAT observeret hos 75 % af de PROGRAF-behandlede og 61 % af de NEORAL-behandlede patienter uden præ-transplantationshistorie af diabetes mellitus (tabel 10) .

Tabel 10: Incidens af nyopstået diabetes efter transplantation efter 1 år hos nyretransplanterede recipienter i et fase 3-studie (Studie2)

Parameter	Behandlingsgruppe
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Fastingplasma Glukose ≥ 126 mg/dL	96/150 (64 %)	80/152 (53 %)
HbA1C ≥ 6 %	59/150 (39 %)	28/152 (18 %)
Insulinforbrug ≥ 30 %
Insulinforbrug ≥ 30 dage	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Oral hypoglykæmisk brug	15/150 (10%)	5/152 (3%)

I de tidlige forsøg med PROGRAF, Post-Transplant DiabetesMellitus (PTDM) blev evalueret med et mere begrænset kriterium om “brug af insulin i 30 eller flere på hinanden følgende dage med < 5 dages mellemrum” hos patienter uden forudgående historie af insulinafhængig diabetes mellitus eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus. Dataene er vist i tabel 11-14. PTDM blev rapporteret hos20% af PROGRAF/Azathioprin (AZA)-behandlede nyretransplanterede patienter uden forhistorie af diabetes mellitus før transplantationen i et fase 3-studie (tabel 11). Den gennemsnitlige tid til udbrud af PTDM var 68 dage. Insulinafhængighed var reversibel hos 15 % af disse PTDM-patienter efter et år og hos 50 % 2 år efter transplantationen.Afroamerikanske og latinamerikanske nyretransplanterede patienter havde en øget risiko for udvikling af PTDM (tabel 12).

Tabel 11: Incidens af posttransplantationsdiabetesMellitus og insulinbrug efter 2 år hos nyretransplantationsmodtagere i et fase3-studie med anvendelse af azathioprin (AZA)

Status af PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Patienter uden prætransplantationsanamnese for diabetes mellitus	151	151
Nyopstået PTDM*, 1. år	30/151 (20 %)	6/151 (4 %)
Selv insulin-afhængig efter et år hos dem uden forhistorie af diabetes	25/151 (17%)	5/151 (3%)
	Nyt PTDM* efter 1 år	1	1	0
Patienter med PTDM* efter 2 år	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Brug af insulin i 30 eller flere på hinanden følgende dage, med< 5 dages mellemrum, uden en forhistorie af insulinafhængig diabetes mellitus eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus.

Tabel 12: Udvikling af Post-DiabetesMellitus efter race eller etnicitet og efter behandlingsgruppe i løbet af det første år efter nyretransplantation i et fase 3-studie

Patienterace	Patienter, der udviklede PTDM*
	PROGRAF	Cyclosporin
Afrikansk-American	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispanic	5/17 (29%)	1 (6%)
	Kaukasisk	10/82 (12%)	1 (1%)
Andre	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)
* Brug af insulin i 30 eller flere på hinanden følgende dage, med< 5 dages mellemrum, uden en forhistorie af insulinafhængig diabetes mellitus eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus.

Levertransplantation

Insulinafhængig PTDM blev rapporteret hos 18 % og 11 % afPROGRAF-behandlede levertransplantationspatienter og var reversibel hos 45 % og 31 % af disse patienter 1 år efter transplantationen i henholdsvis de amerikanske og europæiske randomiserede forsøg (tabel 13). Hyperglykæmi var forbundet med brugen afPROGRAF hos henholdsvis 47 % og 33 % af levertransplantatmodtagerne i de amerikanske og europæiske randomiserede forsøg, og kan kræve behandling .

Tabel 13: Forekomst af Post-TransplantationsdiabetesMellitus og insulinbrug efter 1 år hos levertransplanterede recipienter

Status af PTDM*	US-forsøg		Europæisk Trial
	PROGRAF	Cyclosporin	PROGRAF	Cyclosporin
Patienter i risiko†	239	236	239	249
Nyopstået PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Patienter stadig på insulin efter 1 år	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Brug af insulin i 30 eller flere på hinanden følgende dage, med< 5 dages mellemrum, uden en forhistorie af insulinafhængig diabetes mellitus eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus. † Patienter uden præ-transplantationsanamnese for diabetes mellitus.

Hjerte transplantation

Insulinafhængig PTDM blev rapporteret hos 13% og 22% afPROGRAF-behandlede hjertetransplanterede patienter, der modtog mycophenolat mofetil (MMF)eller azathioprin (AZA), og var reversibel hos 30% og 17% af disse patienter et år efter transplantationen i henholdsvis de amerikanske og europæiske randomiserede forsøg (tabel 14). Hyperglykæmi, defineret som to fastende plasmaglukosniveauer ≥ 126 mg/dL, blev rapporteret ved brug af PROGRAF plus MMF eller AZAi henholdsvis 32 % og 35 % af hjertetransplanterede modtagere i de amerikanske og europæiske randomiserede forsøg og kan kræve behandling .

Tabel 14: Forekomst af Post-TransplantationsdiabetesMellitus og insulinbrug efter 1 år hos hjertetransplanterede recipienter

Status for PTDM*	US-forsøg		Europæisk forsøg
	PROGRAF /MMF	Cyclosporin/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyclosporin /AZA
Patienter i risikogruppen†	75	83	132	138
Nyopstået PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Patienter, der stadig er på insulin efter 1 år‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Brug af insulin i 30 eller flere på hinanden følgende dage uden forudgående insulin-afhængig diabetes mellitus eller ikke-insulinafhængigdiabetes mellitus. † Patienter uden præ-transplantationsanamnese for diabetes mellitus. ‡ 7-12 måneder for det amerikanske forsøg.

Mindre hyppigt rapporterede bivirkninger (> 3% og < 15%) i undersøgelser af lever-, nyre- og hjertetransplantation

Følgende bivirkninger blev rapporteret hos enten lever-, nyre- og/eller hjertetransplantatmodtagere, der blev behandlet med tacrolim i kliniske forsøg.

• Nervesystem : Abnorme drømme, agitation, amnesi, angst, forvirring, kramper, gråd, depression, forhøjet humør, følelsesmæssig labilitet, encephalopati, hæmoragisk slagtilfælde, hallucinationer, hypertoni, inkoordination, monoparesis, myoklonus, nervekompression, nervøsitet, neuralgi, neuropati, lammelse slap, psykomotoriske færdigheder nedsat, psykose, quadriparese, somnolens, unormal tænkning, svimmelhed, skrivevanskeligheder
• Særlige sanser: Abnormalt syn, amblyopi, øresmerter, otitis media, tinnitus
• Gastrointestinal: Kolangitis, kolestatisk gulsot, duodenitis, dysfagi, esophagitis, flatulens, gastritis, gastroesophagitis, gastrointestinal blødning, GGT-forøgelse, GI-forstyrrelse, GI-perforation, hepatitis, hepatitis granulomatøs, ileus, øget appetit, gulsot, leverskade, esophagitis ulcerativ, oral moniliasis, pancreatisk pseudocyst, stomatitis
• Kardiovaskulær: Abnormt EKG, angina pectoris, arytmi, atrieflimren, atrieflagren, bradykardi, hjerteflimren, kardiopulmonal svigt, kongestiv hjertesvigt, dyb tromboflebitis, unormal ekkokardiografi, elektrokardiogram QRS-kompleks unormal, elektrokardiogram ST-segment unormalt, hjertesvigt, nedsat hjertefrekvens, blødning, hypotension, flebitis, postural hypotension, synkope, takykardi, trombose, vasodilatation
• Urogenitalt: Akut nyresvigt , albuminuri, BK nephropati, blærekrampe, cystitis, dysuri, hæmaturi, hydronefrose, nyresvigt, nyretubulær nekrose, nocturia, pyuri, toksisk nephropati, tranginkontinens, urinfrekvens, urininkontinens, urinretention, vaginitis
• Metabolisk/ernæringsmæssigt: Acidose, alkalisk fosfatase forhøjet, alkalose, ALT (SGPT) forhøjet, AST (SGOT) forhøjet, bicarbonat nedsat, bilirubinæmi, dehydrering, GGT forhøjet, gigt, heling unormal, hypercalcæmi, hyperkolesterolæmi, hyperfosfatæmi, hyperurikæmi, hypervolæmi, hypokalcæmi, hypoglykæmi, hyponatriæmi, hypoproteinæmi, mælkesyredehydrogenase forhøjet, vægtforøgelse
• Endokrin: Cushings syndrom
• Hæmisk/Lymfatisk: Koagulationsforstyrrelse, ekchymose, hæmatokrit forhøjet, hypokrom anæmi, leukocytose, polycytæmi, prothrombin nedsat, serum jern nedsat
• Diverse: Abdomen forstørret, absces, ulykkestilfælde, allergisk reaktion, cellulitis, kuldegysninger, fald, influenzasyndrom, generaliseret ødem, brok, nedsat mobilitet, peritonitis, lysfølsomhedsreaktion, sepsis, temperaturintolerance, ulcus
• Muskuloskeletalt: Arthralgi, kramper, generaliseret spasme, benkramper, myalgi, myastheni, osteoporose
• Respiratorisk: Astma, emfysem, hikke, nedsat lungefunktion, faryngitis, pneumoni, pneumothorax, lungeødem, rhinitis, bihulebetændelse, stemmeforandring
• Hud: Acne, alopeci, eksfoliativ dermatitis, svampe dermatitis, herpes simplex, herpes zoster, hirsutisme, neoplasma hud godartet, misfarvning af huden, hudulcus, svedtendens

Bivirkninger efter markedsføring

Følgende bivirkninger er rapporteret fra verdensomspændende markedsføringserfaring med tacrolimus. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen. Beslutninger om at medtage disse reaktioner i mærkningen er typisk baseret på en eller flere af følgende faktorer: (1) reaktionens alvor, (2) hyppigheden af indberetningen eller (3) styrken af årsagssammenhængen med lægemidlet.

Andre reaktioner omfatter

• Kardiovaskulære reaktioner: Forkammerflimmer, atrieflagren, hjertearytmi, hjertestop, elektrokardiogram T-bølge unormal, rødme, myokardieinfarkt, myokardieiskæmi, perikardieudflåd, QT-forlængelse, Torsade de Pointes, venøs trombose dybe lemmer, ventrikulære ekstrasystoler, ventrikelflimmer, myokardiehypertrofi
• Gastrointestinal: Galdevejsstenose, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, gastroøsofageal reflukssygdom, hepatisk cytolyse, hepatisk nekrose, hepatotoksicitet, nedsat gastrisk tømning, leverfedt, mundulceration, pancreatitis hæmoragisk, pancreatitis nekrotiserende, mavesår, veno-okluderende leversygdom
• Hæmisk/Lymfatisk: Agranulocytose, dissemineret intravaskulær koagulation, hæmolytisk anæmi, neutropeni, febril neutropeni, pancytopeni, trombocytopenisk purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura, ren erytrocytopenisk aplasi
• Infektioner: Tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), undertiden dødelig; polyomavirus-associeret nefropati (PVAN), herunder tab af transplantat
• Metabolisk/ernæringsmæssigt: Glykosuri, øget amylase, herunder pancreatitis, vægtnedsættelse
• Diverse: Følelse af varme og kulde, følelse af nervøsitet, hedeture, multiorgansvigt, primær transplantatdysfunktion
• Muskuloskeletale og bindevævssygdomme: Smerter i ekstremiteter, herunder Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)
• Nervesystem: Karpaltunnelsyndrom, cerebralt infarkt, hemiparese, leukoencefalopati, mentalforstyrrelse, mutisme, posterior reversibel encephalopati syndrom (PRES) , progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) , quadriplegi, taleforstyrrelse, synkope
• Åndedrætsorganer: Akut åndedrætsnød syndrom, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration, åndedrætsnød, respirationssvigt
• Hud: Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
• Særlige sanser: Blindhed, optisk neuropati, kortikal blindhed, høretab, herunder døvhed, fotofobi
• Urogenital: Akut nyresvigt, cystitis hæmorrhagisk, hæmolytisk-uremisk syndrom

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Prograf (Tacrolimus)