DMD ist die häufigste Form der Muskeldystrophie, einer Krankheit, die zu fortschreitender Schwäche und schließlich zum Verlust der Skelett- und Herzmuskeln führt. Sie tritt bei 16 von 100.000 männlichen Geburten in den USA auf. Menschen mit dieser Krankheit sind schon in der frühen Kindheit ungeschickt und schwach und benötigen in der Regel einen Rollstuhl, wenn sie das Teenageralter erreichen. Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei 26 Jahren.
Während frühere Forschungen die entscheidende Rolle eines Enzyms namens MKP5 bei der Entwicklung von DMD aufgedeckt hatten, was es zu einem vielversprechenden Ziel für eine mögliche Behandlung machte, waren Wissenschaftler jahrzehntelang nicht in der Lage, diese Enzymfamilie, die als Protein-Tyrosin-Phosphatasen bekannt ist, an der „aktiven“ Stelle der Enzyme, an der chemische Reaktionen stattfinden, zu stören.
In der neuen Studie untersuchten Anton Bennett, der Dorys McConnell Duberg Professor für Pharmakologie und Professor für vergleichende Medizin, und sein Team über 162.000 Verbindungen. Sie identifizierten eine molekulare Verbindung, die die Aktivität des Enzyms blockiert, indem sie an eine bisher unentdeckte allosterische Stelle bindet – eine Stelle in der Nähe des aktiven Zentrums des Enzyms.
„Es hat viele Versuche gegeben, Hemmstoffe für diese Enzymfamilie zu entwickeln, aber diese Verbindungen haben nicht die richtigen Eigenschaften hervorgebracht“, sagte Bennett. „
Indem wir stattdessen auf die allosterische Stelle von MKP5 abzielten, entdeckten wir einen ausgezeichneten Ausgangspunkt für die Arzneimittelentwicklung, der die früheren Probleme umging.“
Die Forscher testeten ihre Verbindung in Muskelzellen und stellten fest, dass sie die MKP5-Aktivität erfolgreich hemmte, was auf eine vielversprechende neue therapeutische Strategie zur Behandlung von DMD hindeutet.
Die Forschung wurde durch einen Zuschuss der National Institutes of Health über das National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases sowie durch den Blavatnik Fund for Innovation in Yale unterstützt, der jährlich die vielversprechendsten biowissenschaftlichen Entdeckungen der Yale-Fakultät prämiert.
Bennett sagte, dass die Blavatnik-Finanzierung, die vom Yale Office of Cooperative Research verwaltet wird, entscheidend war, um die Forschung voranzutreiben. „Sie führte zu einer Lizenz mit einem großen pharmazeutischen Unternehmen“, sagte er, „und wir hoffen, dass sie die Entwicklung der neuen Behandlung schnell vorantreiben werden.“
Die Entdeckung hat Auswirkungen weit über die Muskeldystrophie hinaus, fügte er hinzu. Die Forscher haben gezeigt, dass das MKP5-Enzym in großem Umfang an der Fibrose oder dem Aufbau von Narbengewebe beteiligt ist, einem Zustand, der zu fast einem Drittel der natürlichen Todesfälle weltweit beiträgt.
„Fibrose ist am Endstadium des Todes vieler Gewebe beteiligt, einschließlich Leber, Lunge und Muskeln“, sagte Bennett. „Wir glauben, dass dieses Enzym ein breiteres Ziel für fibrotische Gewebekrankheiten sein könnte.“
Dem Forschungsteam aus Yale gehörten an: Naftali Kaminski, Boehringer-Ingelheim-Professor für Innere Medizin und Leiter der Abteilung für Lungen-, Intensiv- und Schlafmedizin; Jonathan Ellman, Eugene Higgins-Professor für Chemie und Professor für Pharmakologie; Karen Anderson, Professorin für Pharmakologie und für Molekularbiophysik und Biochemie; Elias Lolis, Professor für Pharmakologie; Zachary Gannam, Doktorand in Pharmakologie; Kisuk Min, Postdoktorand; Shanelle Shillingford, Doktorandin in Chemie; Lei Zhang, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Pharmakologie; und das Yale Center for Molecular Discovery.