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Zusammenfassung
Zwei Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, Montelukast und Zafirlukast, sind in Australien zugelassen worden. Diese Medikamente bieten einen gewissen Schutz gegen Antigene und belastungsinduzierte Bronchospasmen. Sie sind besonders wirksam für Asthmapatienten, die empfindlich auf Aspirin reagieren. Bei regelmäßiger Einnahme können sie zwar das Asthma kontrollieren, sind aber nicht wirksamer als Beclometasondipropionat in einer Dosierung von 400 Mikrogramm/Tag. Montelukast und Zafirlukast sind orale Präparate. Sie können für Patienten nützlich sein, die Tabletten bevorzugen oder inhaliertes Beclomethason wegen lokaler Nebenwirkungen nicht vertragen.

Einführung
Die Entdeckung einer langsam reagierenden Substanz (SRS) wurde 1938 am Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne gemacht. Es hat 60 Jahre der Untersuchung, der Arzneimittelentwicklung und der klinischen Versuche gedauert, bis klinisch brauchbare Medikamente gegen Leukotriene gefunden wurden. Zwei dieser Medikamente (Montelukast und Zafirlukast) wurden vor kurzem in Australien zugelassen.

Arten von Anti-Leukotrien-Medikamenten
Vier Klassen von Medikamenten, die in die Leukotrien-Synthese oder -Aktivität eingreifen, wurden entwickelt. Bislang wurden keine signifikanten klinischen Unterschiede zwischen den Medikamenten dieser Klassen festgestellt, so dass für diese Verbindungen der Begriff Anti-Leukotrien-Medikamente geprägt wurde.

Die 5-Lipoxygenase-Hemmer blockieren die Aktivität der 5-Lipoxygenase. Die Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins (FLAP) verdrängen Arachidonsäure von ihrer Bindungsstelle am FLAP-Molekül und verhindern, dass dieses Substrat der 5-Lipoxygenase präsentiert wird. Diese beiden Medikamentenklassen blockieren die Synthese von Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) und LTB4. Die dritte Klasse von Medikamenten (zu der die derzeit in Australien erhältlichen Medikamente gehören) sind die Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten. Die vierte Klasse sind die LTB4-Rezeptorantagonisten.

Wirksamkeit bei akuter Herausforderung

LTD4-induzierte Bronchokonstriktion
In einer Studie an milden Asthmatikern wurde 12 Stunden nach einer oralen Dosis von Zafirlukast 40 mg eine 10-fache Verschiebung der LTD4-Dosis-Wirkungs-Kurve festgestellt. Das heißt, es waren höhere Dosen von LTD4 erforderlich, um Bronchospasmen auszulösen, weil Zafirlukast die bronchokonstriktorische Reaktion auf LTD4 blockierte. Die Patienten, die nach 12 Stunden höhere Plasmakonzentrationen des Arzneimittels aufwiesen, hatten größere Verschiebungen in ihren Dosis-Wirkungs-Kurven als Patienten mit niedrigeren Plasmakonzentrationen. Eine ähnliche Reaktion wurde in Studien mit Montelukast beobachtet.

Belastung durch körperliche Anstrengung
Belastungsinduziertes Asthma wird durch Anti-Leukotrien-Medikamente teilweise gehemmt. Zafirlukast, 20 mg oral zwei Stunden vor dem Training eingenommen, hatte eine unterschiedliche Wirksamkeit, die von vollständigem Schutz bei einigen Personen bis zu geringem oder keinem Schutz bei anderen reichte. Der mittlere maximale prozentuale Rückgang des FEV1 nach dem Training betrug 36 % bei Placebo und 21,6 % bei Zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) verbesserte das Asthma, wenn die Belastungsprobe am Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls, unmittelbar vor der nächsten Dosis, durchgeführt wurde. Die schützende Wirkung der Anti-Leukotrien-Medikamente ist geringer als die der inhalativen Beta-Agonisten, die bei der Mehrheit der Patienten das belastungsinduzierte Asthma aufheben.

Antigene
Eine Belastung mit inhalativen Antigenen verursacht eine frühe asthmatische Reaktion, die nach etwa 15 Minuten ihren Höhepunkt erreicht und sich innerhalb der nächsten Stunde erholt. Bei etwa 50 % der Patienten folgt auf diese asthmatische Frühreaktion nach 6-8 Stunden eine asthmatische Spätreaktion. Diese Spätreaktion geht einher mit einer Schwellung der Atemwegswand und einer Infiltration durch Entzündungszellen sowie einer verstärkten Reaktion der Atemwege auf Methacholin und Histamin (d. h. eine erhöhte Reaktivität der Atemwege).

Zafirlukast (40 mg), das zwei Stunden vor der Antigenexposition verabreicht wird, schwächt die frühe Reaktion um 80 % und die späte Reaktion um 50 % ab. Es reduziert teilweise den damit verbundenen Anstieg der Atemwegsreaktivität 6 Stunden nach der Provokation. In einer anderen Studie verringerte eine orale Einzeldosis von 40 mg Zafirlukast die Reaktion auf inhaliertes Katzenallergen im Vergleich zu Placebo.

In diesen Studien gab es erhebliche Unterschiede zwischen den Patienten. Diese Variabilität in der Wirksamkeit ist wahrscheinlich nicht auf pharmakokinetische Unterschiede zurückzuführen. Die relative Bedeutung der Leukotriene bei der Entstehung von Asthma kann bei verschiedenen Personen durchaus unterschiedlich sein.

In einigen Studien wurde ein Bronchoskop verwendet, um ein Allergen in ein Lungensegment zu bringen. Die Patienten nahmen vor der Provokation 5 Tage lang zweimal täglich 20 mg Zafirlukast ein. Die Bronchialflüssigkeit wurde dann 5 Minuten und 48 Stunden nach der Antigenprobe gesammelt. Nach 5 Minuten gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Zellzahl in der broncho-alveolären Lavageflüssigkeit zwischen Zafirlukast und Placebo. Nach 48 Stunden waren die Basophilen- und Lymphozytenzahlen sowie die Histaminkonzentrationen bei den Patienten, die Zafirlukast erhielten, reduziert. Studien dieser Art liefern den direkten Beweis dafür, dass die orale Verabreichung von Anti-Leukotrien-Medikamenten das Ausmaß der Entzündungsreaktion der Lunge auf eine Antigen-Herausforderung reduziert.

Hyperreaktivität der Atemwege
Allergen-induzierte Hyperreaktivität kann ein wichtiger Mechanismus für die anhaltenden Symptome und das Fortschreiten der Krankheit sein. Die Fähigkeit von Arzneimitteln, diese Wirkung zu verhindern, wäre ein wichtiger Bestandteil einer langfristigen Arzneimitteltherapie. Es wurde festgestellt, dass Zafirlukast die antigeninduzierte Zunahme der Hyperreaktivität abschwächt, ähnliche Studien mit Montelukast liegen jedoch nicht vor. Eine 5-tägige orale Behandlung mit Pranlukast (in Australien nicht erhältlich) dämpft ebenfalls die allergeninduzierte Hyperreaktivität, was darauf hindeutet, dass es sich um einen Klasseneffekt handelt.

Verabreichungswege
Die meisten der derzeit verfügbaren Asthmatherapien werden inhaliert. Dadurch werden die Medikamente effektiver an die Zielorte in der Lunge gebracht und das Risiko einer systemischen Wirkung verringert. Die inhalative Verabreichung ist mit einigen Problemen verbunden, insbesondere bei Nichteinhaltung der Vorschriften oder schlechter Inhalationstechnik. Montelukast und Zafirlukast wurden als orale Formulierungen entwickelt, vor allem weil die Patienten auf den beiden größten Asthmamärkten der Welt, den USA und Japan, diese Art von Medikamenten bevorzugen. Während Tabletten das Problem der variablen Dosisabgabe aufgrund schlechter Inhalationstechniken beseitigen, kann ihre systemische Bioverfügbarkeit das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöhen.

Pharmakokinetik
Zafirlukast wird mit einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von 80% gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht und die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 10 Stunden. Montelukast hat eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von etwa 65 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2 bis 3 Stunden erreicht und die Plasmahalbwertszeit beträgt 5 bis 6 Stunden. Beide Arzneimittel werden in der Leber zu verschiedenen Produkten verstoffwechselt, die als inaktiv gelten.

Verwendung bei chronischem Asthma
In groß angelegten klinischen Studien wurde Zafirlukast (20 mg zweimal täglich) bei Patienten mit leichtem Asthma untersucht, die ausschließlich mit Beta-Agonisten behandelt werden. Im Vergleich zu Placebo verbesserten sich mit Zafirlukast die von den Patienten angegebenen Endpunkte wie Asthmawerte am Tag, nächtliches Aufwachen und die Verwendung von Beta-Agonisten.

In einer anderen großen klinischen Studie wurde Montelukast 10 mg täglich mit Placebo bei Patienten verglichen, die normalerweise nur Beta-Agonisten für ihr leichtes Asthma verwendeten. In dieser Studie kam es zu einem Anstieg des FEV1, der Lebensqualität und der Gesamtbewertung durch die Eltern. In diesen Studien verringerte Montelukast die Eosinophilenzahl im Blut und im Sputum.

Vergleich mit anderen Arzneimitteln
In einer 13-wöchigen Vergleichsstudie zwischen Zafirlukast 20 mg zweimal täglich und Natriumcromoglycat (1600 Mikrogramm täglich) verringerten beide Arzneimittel die Symptomwerte und verbesserten die Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo. Der direkte Vergleich mit inhalativen Kortikosteroiden zeigt, dass sowohl Zafirlukast als auch Montelukast nicht wirksamer sind als Beclometasondipropionat 400 Mikrogramm täglich.

In einer 6-wöchigen Doppelblindstudie wurden Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma nach dem Zufallsprinzip entweder Beclometasondipropionat 200-250 Mikrogramm oder Zafirlukast 20 mg oder 80 mg verabreicht. Jedes Medikament wurde zweimal täglich eingenommen. Keine der beiden Dosen von Zafirlukast war so wirksam wie Beclometasondipropionat. Das aufschlussreichste Ergebnis dieser Studie war die Tatsache, dass ein signifikanter Anteil der Patienten nicht auf inhalative Kortikosteroide und ein ähnlicher Anteil nicht auf Zafirlukast reagierte. Da es drei parallele Behandlungsgruppen gab, wurde nicht geprüft, ob die Patienten, die nicht auf Steroide ansprachen, auch auf die Leukotrienhemmer ansprechen. Solche Studien werden wichtig sein, um festzustellen, wo die Anti-Leukotrien-Medikamente bei der Behandlung von Asthma eingesetzt werden können.

Aspirin-empfindliches Asthma
Eine kleine Minderheit von Asthmapatienten (2-5%) verträgt kein Aspirin. Es kann Bronchospasmen, naso-okulare und gastrointestinale Reaktionen hervorrufen. Diese Patienten haben eine abnorm hohe Leukotrienproduktion, die durch LTE4 im Urin gemessen wird. Eine Aspirin-Behandlung führt zu einem weiteren Anstieg der LTE4-Konzentration. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Anti-Leukotrien-Medikamente die bronchokonstriktorische Reaktion bei Patienten mit aspirinempfindlichem Asthma vermindern.

Steroid-sparende Wirkung
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 79 Asthmapatienten, die inhalatives Beclomethason (1500 Mikrogramm täglich oder mehr) benötigten, wurde die inhalierte Dosis von Beclomethasondipropionat halbiert. Anschließend wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, ob sie 6 Wochen lang Pranlukast (in Australien nicht erhältlich) oder Placebo einnehmen sollten.1 In der Placebogruppe kam es zu einem Rückgang des FEV1 und des morgendlichen und abendlichen Spitzenflusses. Im Gegensatz dazu blieben diese Werte bei den Patienten, die Pranlukast erhielten, über den Ausgangswerten (die vor der Randomisierung gemessen wurden). Der Einsatz dieses Leukotrienrezeptor-Antagonisten ermöglichte eine Verringerung der inhalativen Kortikosteroide.

In einer anderen Studie wurden Patienten mit stabilem Asthma, die mit 400-750 Mikrogramm Beclometasondipropionat behandelt wurden, nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Zafirlukast 20 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. Sowohl die Placebo- als auch die behandelte Gruppe konnten ihre Dosis an inhalativen Kortikosteroiden reduzieren, ohne dass die Kontrolle über das Asthma verloren ging. Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Tagessymptome, den täglichen Gebrauch von Beta2-Agonisten oder den morgendlichen Spitzenfluss am Ende der Studie.

Nebenwirkungen
Montelukast wurde in klinischen Studien im Allgemeinen gut vertragen. Zu den unerwünschten Wirkungen, die in diesen klinischen Studien häufiger als bei Placebo berichtet wurden, gehören Bauchschmerzen und Kopfschmerzen. Da Zafirlukast das Cytochrom P450 hemmt, kann es zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kommen, so dass z. B. die Dosis von Warfarin reduziert werden muss. Sowohl Erythromycin als auch Theophyllin verringern die Plasmakonzentrationen von Zafirlukast um etwa 30-40 %.

Eine seltene Erkrankung, das so genannte Churg-Strauss-Syndrom, ist bei 8 Patienten aufgetreten, die mit Zafirlukast behandelt wurden.2 Es ist durch eine Eosinophilie des Blutes und eine eosinophile Infiltration verschiedener Organe, einschließlich Haut und Lunge, gekennzeichnet. Der genaue Mechanismus dieses Phänomens ist unklar, aber es wurde vorgeschlagen, dass die Patienten eine primäre eosinophile Störung hatten, die durch das Absetzen (oder die Reduzierung in einem Fall) von Kortikosteroiden demaskiert wurde, als die Patienten die Behandlung mit Zafirlukast begannen. Wachsamkeit ist erforderlich, um festzustellen, ob dieses Syndrom auch bei anderen Anti-Leukotrien-Medikamenten auftritt.

Wo passen Anti-Leukotrien-Medikamente hin?
Die meisten Studien, die die klinische Wirksamkeit von Anti-Leukotrien-Medikamenten zeigen, haben Patienten mit leichtem Asthma untersucht, die nur Beta2-Agonisten benötigen. Bei diesen Patienten sind die Medikamente nicht wirksamer als 400 Mikrogramm Beclometasondipropionat.3 Die Anti-Leukotrien-Medikamente können bei Patienten eingesetzt werden, deren Asthma mit bescheidenen Dosen von inhalativen Kortikosteroiden kontrolliert werden könnte, wenn sie die lokalen Nebenwirkungen nicht vertragen. Die oralen Medikamente können auch bei Patienten nützlich sein, die die Inhalationsgeräte schlecht einhalten oder Schwierigkeiten haben, einen Inhalator zu benutzen. Orale Medikamente können auch bei Kindern nützlich sein, obwohl weder Montelukast noch Zafirlukast derzeit in Australien für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren zugelassen sind. Die derzeitigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Anti-Leukotrien-Medikamente bei einigen Personen, deren Asthma viel stärker von der Leukotrienbildung abhängt als andere, z. B. bei aspirinsensitivem Asthma, wahrscheinlich wirksam sind.

Es ist verfrüht zu behaupten, dass die Anti-Leukotrien-Medikamente wirklich „steroidsparend“ sind. Wenn klinische Studien, die sich speziell mit dieser Frage befassen, zeigen, dass dies der Fall ist, könnten diese Medikamente ähnlich wie lang wirksame Beta-Agonisten eingesetzt werden, um die Dosis der inhalativen Kortikosteroide zu begrenzen.

In Australien haben wir eine Tradition, inhalative Medikamente für die Behandlung von Asthma zu verschreiben. Mit dem Aufkommen der oral wirksamen Anti-Leukotrien-Medikamente gibt es nun eine Alternative zur Verschreibung einer regelmäßigen Therapie. Bei der Verschreibung dieser Medikamente müssen wir auf die Möglichkeit von Wechselwirkungen achten, da Zafirlukast den Leberstoffwechsel mehrerer anderer Medikamente beeinflussen kann (oder von diesen beeinflusst wird).

Schlüsselpunkte

Leukotrienrezeptor-Antagonisten sind:

• nicht wirksamer als Beclometason 400 Mikrogramm pro Tag
• weniger wirksam als Beta-Agonisten bei der Vorbeugung von belastungsinduziertem Asthma
• wahrscheinlich nützlich bei aspirinempfindlichem Asthma
• geeignet für Patienten, die keine inhalativen Steroide einnehmen können