Free Press

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Amlodipin

Amlodipin ist ein Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker, der den Transmembraneinstrom von Kalziumionen in die glatte Gefäßmuskulatur und den Herzmuskel hemmt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur sind von der Bewegung extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle abhängig. Amlodipin hemmt selektiv den Kalziumioneneinstrom durch die Zellmembranen, wobei die Wirkung auf Zellen der glatten Gefäßmuskulatur stärker ist als auf Herzmuskelzellen. Negative inotrope Wirkungen können in vitro nachgewiesen werden, jedoch wurden solche Wirkungen bei intakten Tieren in therapeutischen Dosen nicht beobachtet. Die Kalziumkonzentration im Serum wird durch Amlodipin nicht beeinflusst. Innerhalb des physiologischen pH-Bereichs ist Amlodipin eine ionisierte Verbindung (pKa=8,6), und seine kinetische Interaktion mit dem Calciumkanalrezeptor ist durch eine graduelle Assoziations- und Dissoziationsrate mit der Rezeptorbindungsstelle gekennzeichnet, was zu einem allmählichen Wirkungseintritt führt.

Amlodipin ist ein peripherer arterieller Vasodilatator, der direkt auf die glatte Gefäßmuskulatur einwirkt, um eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und eine Senkung des Blutdrucks zu bewirken.

Valsartan

Angiotensin II wird aus Angiotensin I in einer durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE, Kininase II) katalysierten Reaktion gebildet. Angiotensin II ist das wichtigste Druckmittel des Therenin-Angiotensin-Systems mit Wirkungen wie Vasokonstriktion, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Stimulation des Herzens und renale Rückresorption von Natrium. Valsartan blockiert die gefäßverengenden und aldosteronfreisetzenden Wirkungen von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in zahlreichen Geweben wie der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere blockiert. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Synthesewegen für Angiotensin II.

Es gibt auch einen AT2-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist, aber es ist nicht bekannt, dass AT2 mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Valsartan hat eine viel größere Affinität (etwa 20.000-fach) für den AT1-Rezeptor als für denAT2-Rezeptor. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin nach einer AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan können den nicht blockierten AT2-Rezeptor stimulieren. Der Primärmetabolit von Valsartan ist im Wesentlichen inaktiv und hat eine Affinität für den AT1-Rezeptor, die etwa ein 200stel der Affinität von Valsartan selbst beträgt.

Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, eine Reaktion, die ebenfalls durch ACE katalysiert wird. Da Valsartan ACE (Kininase II) nicht hemmt, hat es keinen Einfluss auf die Reaktion auf Bradykinin. Valsartan bindet nicht an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulierung wichtig sind, und blockiert diese auch nicht.

Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die zirkulierenden Angiotensin-II-Spiegel heben die Wirkung von Valsartan auf den Blutdruck nicht auf.

Pharmakodynamik

Amlodipin

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Verabreichung nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder der Plasmakatecholaminspiegel einher. Obwohl die akute intravenöse Verabreichung von Amlodipin in hämodynamischen Studien an Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris den arteriellen Blutdruck senkt und die Herzfrequenz erhöht, führte die chronische orale Verabreichung von Amlodipin in klinischen Studien bei normotensiven Patienten mit Angina pectoris nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks.

Bei chronischer, einmal täglicher Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirkung für mindestens 24 Stunden erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Amlodipin korreliert auch mit der Höhe des vor der Behandlung bestehenden Blutdruckanstiegs; so hatten Personen mit mittelschwerer Hypertonie (diastolischer Druck 105-114 mmHg) eine um etwa 50 % stärkere Reaktion als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90-104 mmHg). Bei normotensiven Patienten wurde keine klinisch signifikante Veränderung des Blutdrucks festgestellt (+1/-2 mmHg).

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Verringerung der renalen Gefäßresistenz und zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven Nierenplasmaflusses ohne Veränderung der Filtrationsfraktion oder der Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und unter Belastung (oder Stimulation) bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen geringen Anstieg des Herzindexes ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären diastolischen Enddruck oder das Volumen gezeigt. In hemodynamischen Studien wurde Amlodipin bei Verabreichung im therapeutischen Dosisbereich bei intakten Tieren und beim Menschen nicht mit einer negativeinotropen Wirkung in Verbindung gebracht, auch nicht bei gleichzeitiger Verabreichung mit Betablockern beim Menschen. Ähnliche Ergebnisse wurden jedoch bei normalen oder gut kompensierten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen beobachtet, die eine signifikante negative inotrope Wirkung haben.

Amlodipin verändert weder die Funktion des Sinusknotens noch die atrioventrikuläre (AV) Reizleitung bei intakten Tieren oder Menschen. Bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris führte die intravenöse Verabreichung von 10 mg nicht zu einer signifikanten Veränderung der A-H- und H-V-Überleitung und der Erholungszeit des Sinusknotens nach einer Stimulation. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten erzielt, die Amlodipin und gleichzeitige Betablocker erhielten. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische (EKG) Parameter beobachtet. In klinischen Studien mit Angina-Patienten allein führte die Therapie mit Amlodipin nicht zu einer Veränderung der elektrokardiographischen Intervalle oder zu einem höheren Grad an AV-Blöcken.

Amlodipin hat andere Indikationen als Bluthochdruck, die in der Packungsbeilage von Norvasc* nachzulesen sind.

Arzneimittelwechselwirkungen

Sildenafil

Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination angewendet wurden, übte jeder Wirkstoff unabhängig seine eigene blutdrucksenkende Wirkung aus.

Valsartan

Valsartan hemmt die pressorische Wirkung von Angiotensin II-Infusionen. Eine orale Dosis von 80 mg hemmt die pressorische Wirkung um etwa 80 % in der Spitze, wobei die Hemmung zu etwa 30 % über 24 Stunden anhält. Es liegen keine Informationen über die Wirkung höherer Dosen vor.

Die Aufhebung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II führt bei hypertensiven Patienten zu einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Plasma-Renin- und folglich der Angiotensin-II-Plasmakonzentration. Nach der Verabreichung von Valsartan wurde eine minimale Abnahme des Plasmaraldosterons beobachtet; die Auswirkungen auf das Serumkalium waren sehr gering.

In Studien mit Mehrfachdosierung bei hypertensiven Patienten mit stabiler Niereninsuffizienz und Patienten mit renovaskulärer Hypertonie hatte Valsartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die glomeruläre Filtrationsrate, die Filtrationsfraktion, die Kreatinin-Clearance oder den Nierenplasmafluss.

Die Verabreichung von Valsartan an Patienten mit essentiellem Bluthochdruck führt zu einer signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen, im Liegen und im Stehen, in der Regel mit geringen oder keinen orthostatischen Veränderungen.Valsartan hat andere Indikationen als Bluthochdruck, die in der Packungsbeilage von Diovan zu finden sind.

Exforge

Exforge hat sich als wirksam zur Senkung des Blutdrucks erwiesen. Sowohl Amlodipin als auch Valsartan senken den Blutdruck durch Verringerung des peripheren Widerstands, aber die Blockade des Kalziumeinstroms und die Verringerung der Angiotensin-II-Gefäßverengung sind ergänzende Mechanismen.

Pharmakokinetik

Amlodipin

Die höchsten Plasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung von Amlodipin allein erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde auf 64 % bis 90 % geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch das Vorhandensein von Nahrung nicht verändert.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt 21 l/kg. Etwa 93 % des zirkulierenden Amlodipins wird bei Hypertoniepatienten an Plasmaproteine gebunden.

Amlodipin wird über den hepatischen Metabolismus weitgehend (etwa 90 %) in inaktive Metaboliten umgewandelt, wobei 10 % der Ausgangssubstanz und 60 % der Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden werden.

Die Eliminierung von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 aufeinanderfolgenden Tagesdosen erreicht.

Valsartan

Nach oraler Verabreichung von Valsartan allein werden Spitzenplasmakonzentrationen von Valsartan in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 25 % (Bereich 10 % bis 35 %). Nahrung verringert die Exposition (gemessen an der AUC) gegenüber Valsartan um etwa 40 % und die Spitzenplasmakonzentration (Cmax) um etwa 50 %.

Das Steady-State-Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt 17 l, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan nicht in großem Umfang in den Geweben verteilt. Valsartan ist in hohem Maße an Serumproteine gebunden (95 %), hauptsächlich an Serumalbumin.

Valsartan zeigt nach intravenöser Verabreichung eine biponentielle Zerfallskinetik mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden. Die Rückgewinnung erfolgt hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff, wobei nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten zurückgewonnen werden. Der wichtigste Metabolit, der etwa 9 % der Dosis ausmacht, ist Valeryl-4-hydroxy-Valsartan. In-vitro-Metabolismusstudien mit rekombinanten CYP 450-Enzymen zeigten, dass das CYP 2C9-Isoenzym für die Bildung von Valeryl-4-hydroxy-Valsartan verantwortlich ist. Valsartan hemmt die CYP 450-Isoenzyme nicht in klinisch relevanten Konzentrationen. CYP 450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Valsartan und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind aufgrund des geringen Ausmaßes des Metabolismus unwahrscheinlich.

Valsartan wird nach oraler Verabreichung in erster Linie mit den Fäkalien (etwa 83 % der Dosis) und dem Urin (etwa 13 % der Dosis) ausgeschieden.Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan etwa 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamt-Clearance).

Exforge

Nach oraler Verabreichung von Exforge bei normal gesunden Erwachsenen werden die Spitzenplasmakonzentrationen von Valsartan und Amlodipin innerhalb von 3 bzw. 6 bis 8 Stunden erreicht. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Valsartan und Amlodipin aus Exforge sind die gleichen wie bei der Verabreichung als Einzeltabletten. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin und Valsartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln nicht verändert.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Geriatrie

Amlodipin: Ältere Patienten haben eine verringerte Ausscheidung von Amlodipin, was zu einem Anstieg der Spitzenplasmaspiegel, der Eliminationshalbwertszeit und der AUC führt.

Valsartan: Die Exposition (gemessen durch die AUC) gegenüber Valsartan ist bei älteren Menschen um 70 % höher und die Halbwertszeit um 35 % länger als bei jungen Menschen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Geschlecht

Valsartan: Die Pharmakokinetik von Valsartan unterscheidet sich nicht wesentlich zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz

Amlodipin: Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst.

Valsartan: Es besteht keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen durch die Kreatinin-Clearance) und der Exposition (gemessen durch die AUC) gegenüber Valsartan bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz. Folglich ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) durchgeführt. Valsartan wird durch Hämodialyse nicht aus dem Plasma entfernt. Im Falle einer schweren Nierenerkrankung ist bei der Dosierung von Valsartan Vorsicht geboten.

Leberinsuffizienz

Amlodipin: Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40 % bis 60 % führt.

Valsartan: Im Durchschnitt haben Patienten mit einer leichten bis mittelschweren chronischen Lebererkrankung eine doppelt so hohe Exposition (gemessen an den AUC-Werten) gegenüber Valsartan wie gesunde Probanden (die nach Alter, Geschlecht und Gewicht gleich sind). Im Allgemeinen ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Lebererkrankung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Daten im menschlichen Plasma deuten darauf hin, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Warfarin und Indomethacin hat.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Magnesium- und Aluminiumhydroxid-Antazida, Sildenafil und Grapefruitsaft hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amlodipin.

CYP3A-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung einer täglichen Dosis von 180 mg Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren hypertensiven Patienten führte zu einer 60%igen Erhöhung der systemischen Exposition von Amlodipin. Die gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin bei gesunden Freiwilligen veränderte die systemische Exposition von Amlodipin nicht signifikant. Starke Inhibitoren von CYP3A (z.B., Itraconazol, Clarithromycin) können jedoch die Plasmakonzentrationen von Amlodipin in höherem Maße erhöhen.

Auswirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Atorvastatin, Digoxin, Ethanol und die Warfarin-Prothrombin-Reaktionszeit.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einer um 77 % erhöhten Exposition gegenüber Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein.

Cyclosporin: Eine prospektive Studie bei Nierentransplantationspatienten (N=11) zeigte einen durchschnittlichen Anstieg der Trogcyclosporinspiegel um 40 % bei gleichzeitiger Behandlung mit Amlodipin .

Tacrolimus: Eine prospektive Studie an gesunden chinesischen Freiwilligen (N=9) mit CYP3A5-Expressoren zeigte eine 2,5- bis 4-fache Erhöhung der Intacrolimus-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin im Vergleich zu Tacrolimus allein. Dieser Befund wurde bei CYP3A5-Nichtexprimierern (N=6) nicht beobachtet. Bei einem nierentransplantierten Patienten (CYP3A5-Nichtexpressor) wurde jedoch ein 3-facher Anstieg der Tacrolimus-Plasmaexposition bei Einleitung der Amlodipin-Behandlung zur Behandlung von Bluthochdruck nach der Transplantation berichtet, was zu einer Verringerung der Tacrolimus-Dosis führte. Unabhängig vom CYP3A5-Genotypstatus kann die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit diesen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

Studien zur Entwicklungstoxizität

Amlodipin

Bei der oralen Behandlung von trächtigen Ratten und Kaninchen mit Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag (etwa das 10- bzw. 20-fache der MRHD von 10 mg Amlodipin auf mg/m²-Basis) während der jeweiligen Periode der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder andere Embryo-/Fötaltoxizität gefunden. (Die Berechnungen basieren auf einem Patientengewicht von 60 kg.) Bei Ratten, die Amlodipinmaleat in einer Dosis erhielten, die 10 mg Amlodipin/kg/Tag für 14 Tage vor der Paarung und während der gesamten Paarung und Trächtigkeit entsprach, war die Wurfgröße jedoch signifikant (um etwa 50 %) verringert und die Zahl der intrauterinen Todesfälle signifikant (etwa 5-fach) erhöht. Es hat sich gezeigt, dass Amlodipinmaleat in dieser Dosierung sowohl die Trächtigkeitsdauer als auch die Dauer der Wehen bei Ratten verlängert. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Amlodipin sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Valsartan

Bei der Verabreichung von Valsartan an trächtige Mäuse und Ratten in oralen Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag und an trächtige Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. In Studien, in denen Elterntiere mit Valsartan in oralen, maternal toxischen Dosen von 600 mg/kg/Tag (Verringerung der Körpergewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme) während der Organogenese oder der späten Trächtigkeit und Laktation behandelt wurden, wurden jedoch signifikante Verringerungen des Fetalgewichts, des Geburtsgewichts der Welpen, der Überlebensrate der Welpen und leichte Verzögerungen bei den Entwicklungsmeilensteinen beobachtet. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag Fetotoxizität (d.h. Resorptionen, Wurfverluste, Aborte und geringes Körpergewicht) in Verbindung mit maternaler Toxizität (Mortalität) beobachtet. Die Dosen von 600, 200 und 2 mg/kg/Tag bei Mäusen, Ratten und Kaninchen, bei denen keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, entsprechen etwa dem 9-, 6- bzw. 0,1-fachen des MRHD von 320 mg/Tag auf mg/m²-Basis. (Die Berechnungen basieren auf einem Patientengewicht von 60 kg.)

Amlodipinbesylat und Valsartan

In der oralen Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten mit Amlodipinbesylat plus Valsartan in Dosen, die 5 mg/kg/Tag Amlodipin plus 80 mg/kg/Tag Valsartan, 10 mg/kg/Tag Amlodipin plus 160mg/kg/Tag Valsartan, und 20 mg/kg/Tag Amlodipin plus 320 mg/kg/Tag Valsartan wurden bei der hohen Dosiskombination behandlungsbedingte mütterliche und fötale Wirkungen (Entwicklungsverzögerungen und -veränderungen bei signifikanter mütterlicher Toxizität) festgestellt. Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level) für embryofetale Wirkungen betrug 10 mg/kg/Tag Amlodipin plus 160 mg/kg/Tag Valsartan. Auf der Basis der systemischen Exposition entsprechen diese Dosen dem 4,3- bzw. 2,7-fachen der systemischen Exposition bei Menschen, die die MRHD (10/320 mg/60 kg) erhalten.

Klinische Studien

Exforge wurde in 2 placebokontrollierten und 4 wirkstoffkontrollierten Studien an Bluthochdruckpatienten untersucht. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 1012 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck mit 3 Kombinationen von Amlodipin und Valsartan (5/80, 5/160, 5/320 mg) oder Amlodipin allein (5 mg), Valsartan allein (80, 160 oder 320 mg) oder Placebo behandelt. Alle Dosierungen mit Ausnahme der 5/320-mg-Dosierung wurden mit der randomisierten Dosis eingeleitet. Die hohe Dosis wurde nach einer Woche mit einer Dosis von 5/160 mg auf diese Dosis titriert. In Woche 8 waren die Kombinationstherapien ihren Monotherapiekomponenten statistisch signifikant überlegen, was die Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks betraf.

Tabelle 1: Wirkung von Exforge auf den sitzenden diastolischen Blutdruck

Tabelle 2: Wirkung von Exforge auf den systolischen Blutdruck im Sitzen

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 1246 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck mit 2 Kombinationen von Amlodipin und Valsartan (10/160, 10/320 mg) oder mit Amlodipin allein (10 mg), Valsartan allein (160 oder 320 mg) oder Placebo behandelt. Mit Ausnahme der 10/320-mg-Dosis wurde die Behandlung mit der randomisierten Dosis begonnen. Die hohe Dosis wurde mit einer Dosis von 5/160 mg eingeleitet und nach 1 Woche auf die randomisierte Dosis erhöht. In Woche 8 waren die Kombinationsbehandlungen ihren Monotherapiekomponenten statistisch signifikant überlegen, was die Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks anbelangt.

Tabelle 3: Wirkung von Exforgeon auf den diastolischen Blutdruck im Sitzen

Tabelle 4: Wirkung von Exforgeon auf den systolischen Blutdruck im Sitzen

In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden insgesamt 947 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck, die unter Valsartan 160 mg nicht ausreichend kontrolliert waren, mit zwei Kombinationen aus Amlodipin und Valsartan (10/160, 5/160 mg) oder Valsartan allein (160 mg) behandelt. In Woche 8 waren die Kombinationsbehandlungen der Monotherapie bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch signifikant überlegen.

Tabelle 5: Wirkung von Exforge auf den diastolischen/systolischen Blutdruck im Sitzen

In einer doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie erhielten insgesamt 944 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie, die mit Amlodipin 10 mg nicht ausreichend eingestellt waren, eine Kombination aus Amlodipin und Valsartan (10/160 mg) oder Amlodipin allein (10 mg). In Woche 8 war die Kombinationsbehandlung der Monotherapie bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch signifikant überlegen.

Tabelle 6: Wirkung von Exforge auf den diastolischen/systolischen Blutdruck im Sitzen

Exforge wurde auch in einer 6-wöchigen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie mit 130 Hypertonikern mit schwerer Hypertonie (mittlerer Ausgangsblutdruck von 171/113 mmHg) auf Sicherheit geprüft. Die Nebenwirkungen waren bei den mit Exforge behandelten Patienten mit schwerem Bluthochdruck und leichtem/mittlerem Bluthochdruck ähnlich.

Eine breite Altersspanne der erwachsenen Bevölkerung, einschließlich älterer Menschen, wurde untersucht (Spanne 19 bis 92 Jahre, Mittelwert 54,7 Jahre). Fast die Hälfte der untersuchten Population waren Frauen (47,3 %). Von den Patienten in der untersuchten Exforge-Gruppe waren 87,6 % Kaukasier. Schwarze und asiatische Patienten machten jeweils etwa 4 % der Bevölkerung in der untersuchten Exforge-Gruppe aus.

Zwei weitere doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studien wurden durchgeführt, in denen Exforge als Anfangstherapie verabreicht wurde. In einer Studie wurden insgesamt 572 schwarze Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Bluthochdruck randomisiert und erhielten 12 Wochen lang entweder eine Kombination aus Amlodipin/Valsartan oder eine Amlodipin-Monotherapie. Die Anfangsdosis von Amlodipin/Valsartan betrug 5/160 mg für 2 Wochen mit einer erzwungenen Titration auf 10/160 mg für 2 Wochen, gefolgt von einer optionalen Titration auf 10/320 mg für 4 Wochen und einer optionalen Zugabe von HCTZ 12,5 mg für 4 Wochen. Die Anfangsdosis von Amlodipin betrug 5 mg für 2 Wochen mit erzwungener Titration auf 10 mg für 2 Wochen, gefolgt von einer optionalen Titration auf 10 mg für 4 Wochen und optionaler Zugabe von HCTZ 12,5 mg für 4 Wochen. Am primären Endpunkt nach 8 Wochen betrug der Behandlungsunterschied zwischen Amlodipin/Valsartan und Amlodipin 6,7/2,8 mmHg.

In der anderen Studie mit ähnlichem Design wurden insgesamt 646 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Bluthochdruck (MSSBP von ≥ 160 mmHg und < 200 mmHg) randomisiert und erhielten 8 Wochen lang entweder die Kombination Amlodipin/Valsartan oder eine Amlodipin-Monotherapie. Die Anfangsdosis von Amlodipin/Valsartan betrug 5/160 mg für 2 Wochen mit forcierter Titration auf 10/160 mg für 2 Wochen, gefolgt von der optionalen Zugabe von HCTZ 12,5 mg für 4 Wochen.Die Anfangsdosis von Amlodipin betrug 5 mg für 2 Wochen mit forcierter Titration auf 10 mg für 2 Wochen, gefolgt von der optionalen Zugabe von HCTZ 12,5 mg für 4 Wochen. Beim primären Endpunkt nach 4 Wochen betrug der Behandlungsunterschied zwischen Amlodipin/Valsartan und Amlodipin 6,6/3,9 mmHg.

Es gibt keine Studien mit der Exforge-Kombinationstablette, in denen eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck nachgewiesen wurde, aber die Amlodipin-Komponente und mehrere ARBs, die zur gleichen pharmakologischen Klasse wie die Valsartan-Komponente gehören, haben einen solchen Nutzen gezeigt.