Sir,
Eine 50-jährige Frau, gravida 4, para 4, postmenopausal, stellte sich mit einem Knoten in ihrer rechten Brust vor, der 6 Monate lang bestand. Sie hatte einen 5,5 cm großen, beweglichen Knoten in der rechten Brust, ohne axilläre Lymphadenopathie. Alle Routineuntersuchungen waren normal. Die Biopsie ergab ein infiltrierendes duktales Karzinom, und die Patientin unterzog sich einer modifizierten radikalen Mastektomie. Die endgültige Diagnose lautete laut histopathologischem Befund Karzinom der rechten Brust pT3N0M0. Ihr Östrogen- und Progesteronrezeptor (ER/PR)-Status war positiv. Alle resezierten axillären Lymphknoten waren frei von Tumorinfiltration, und die Patientin erhielt eine adjuvante Strahlentherapie der Brustwand und des Drainagegebiets (45 Gy/20 Fraktionen/4 Wochen) sowie 6 CMF-Kuren. Die Patientin begann mit einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie (20 mg täglich), die sie 5 Jahre lang ohne Unterbrechung regelmäßig erhielt. Auf Wunsch der Patientin wurde nach 5 Jahren Tamoxifen-Therapie keine weitere Hormonbehandlung mehr durchgeführt. Die Patientin wurde bis 2008 regelmäßig nachbeobachtet und war in dieser Zeit ereignisfrei. Die Dicke des Endometriums wurde bei der Nachsorge regelmäßig gemessen, und die maximale Dicke betrug 7 mm.
Die Patientin kam 1 Jahr lang nicht zur Nachsorge und stellte sich im Januar 2010 mit Blutungen per vaginam vor. Es gab keine Hinweise auf ein Wiederauftreten des Brustkrebses. Bei der gynäkologischen Untersuchung wurde Blut aus dem Gebärmutterhals gesickert und eine verdickte Gebärmutter festgestellt. Bei der Ultraschalluntersuchung des Beckens wurden mehrere kleine echofreie Bereiche von 4,0 × 2,3 cm Größe im Uterus festgestellt. Die Zytologie des Papanicolaou-Abstrichs am Gebärmutterhals ergab ein Adenokarzinom. Anschließend wurde eine Endometriumbiopsie durchgeführt, die die Diagnose eines serösen papillären Adenokarzinoms bestätigte.
Die Patientin unterzog sich einer radikalen Hysterektomie mit beidseitiger pelviner Lymphadenektomie. Das Panhysterektomiepräparat zeigte ein mäßig differenziertes endometrioides Adenokarzinom, das mehr als die Hälfte der Gebärmutterwanddicke infiltrierte und sich bis zum uterozervikalen Übergang erstreckte. Einer von 6 resezierten rechten iliakalen Lymphknoten wies metastatische Tumorablagerungen auf. Die Patientin wurde mit einer postoperativen radikalen externen Strahlentherapie (50 Gy/25 Fraktionen/5 Wochen) des gesamten Beckens behandelt, gefolgt von einer vaginalen Manschetten-Brachytherapie (VCB) mit 6 Gy pro Sitzung pro Woche über drei Sitzungen. Gegenwärtig ist die Patientin 1 Jahr nach Abschluss der Behandlung krankheitsfrei.
Die genaue Ätiologie des Endometriumkarzinoms ist unbekannt; es ist jedoch bekannt, dass Tamoxifen eine erhöhte Inzidenz von Adenokarzinomen des Endometriums verursacht. Tamoxifen, das am häufigsten verwendete orale Krebsmedikament, ist ein nichtsteroidales Medikament, das eine therapeutische Anti-Östrogenwirkung auf die Brust und eine östrogene Wirkung auf das Endometrium postmenopausaler Frauen hat. Es ist zur Standardtherapie bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs, die Östrogen- und Progesteronrezeptor-positiv sind, geworden, da es das Gesamtrezidiv und das Risiko eines kontralateralen primären Brustkrebses um 40-50% reduziert. In jüngerer Zeit wurde Tamoxifen als chemopräventives Mittel für Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko zugelassen. Die wichtigsten Wachstumsstimulatoren von Endometriumtumoren sind Östrogene, doch paradoxerweise wirkt Tamoxifen in der Brust als Östrogen-Antagonist und in anderen Geweben als Östrogen-Agonist, indem es die Dicke des Vaginalepithels erhöht, den Serumcholesterinspiegel senkt und die Knochendichte erhält. An den Steroidhormonrezeptoren der Gebärmutterschleimhaut wurden östrogenähnliche Wirkungen festgestellt, und an den Zellen des Endometriumkarzinoms wurden wachstumsfördernde Wirkungen beobachtet. Experimente deuten darauf hin, dass Tamoxifen wie Estradiol Endometriumkarzinomzellen direkt für die Wirkung von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) sensibilisiert, die über den Typ-I-Rezeptor wirken. Darüber hinaus bewirkt es eine Abnahme der IGF-bindenden Proteine und eine Zunahme der Tyrosinphosphorylierung, was einen molekularen Mechanismus darstellt, der die uterotropen Wirkungen der Tamoxifen-Therapie erklärt.
Frauen, die Tamoxifen einnehmen, haben dickere Endometriumauskleidungen als Frauen, die das Medikament nicht einnehmen. Diese Beobachtung sollte nicht überraschen, wenn man bedenkt, dass Tamoxifen bekanntermaßen ein gemischter Agonist/Antagonist der Östrogenwirkung ist.
Papierabstriche können helfen, Endometriumkrebs zu erkennen, wenn atypische Drüsenzellen vorhanden sind. Die transvaginale Sonographie/TVS kann die Dicke der Gebärmutterschleimhaut beurteilen und ist bei Hochrisikopatientinnen nützlich. Eine TVS, die eine Endometriumdicke von weniger als 8 mm zeigt, ist ein starker Hinweis darauf, dass kein Tamoxifen-assoziierter Endometriumkrebs vorliegt. Eine Endometriumbiopsie wird bei Patientinnen mit spezifischen Anomalien empfohlen, wie im vorliegenden Fall abnormale Blutungen, Vorhandensein von Endometriumzellen im Pap-Abstrich und atypische Drüsenzellen unbestimmten Ursprungs sowie zum Screening von Hochrisikosyndromen.
Sechsunddreißig Prozent der Endometriumkarzinome entwickeln sich innerhalb von drei Jahren nach einer Tamoxifen-Therapie. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass das Risiko, an Endometriumkrebs zu erkranken, in der Gruppe der Östrogenrezeptor-positiven Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, um das 7,5-fache erhöht ist. Laut Barakat betrug das relative Risiko für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms in der randomisierten, mit Tamoxifen behandelten Gruppe 7,5:1000. Die mittlere Zeitspanne zwischen dem Beginn der Tamoxifen-Therapie und dem Auftreten eines Endometriumkarzinoms beträgt 0,7-8,1 Jahre. Im vorliegenden Fall trat das Endometriumkarzinom nach einer Verzögerung von 14 Jahren auf. Daher sollten Brustkrebspatientinnen, die eine Tamoxifen-Therapie erhalten, über einen längeren Zeitraum nachbeobachtet werden. Die Endometriumdicke ist der Hauptindikator für die Überwachung des Fortschreitens des Endometriumkarzinoms, daher ist eine regelmäßige TVS während der Nachbeobachtung angezeigt, und wenn die beobachtete Dicke mehr als 8,0 mm beträgt, sollten alle diagnostischen Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Risiko eines Endometriumkarzinoms nach einer Tamoxifen-Therapie bei invasivem Brustkrebs ansteigt; der Nettonutzen einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie überwiegt jedoch bei weitem das Risiko der Entwicklung eines Endometriumkarzinoms.