Charles Levine
Faculty peer reviewed
Übermäßiger Konsum von Ethanol (EtOH) hat viele schädliche Auswirkungen auf den menschlichen Körper. Das Herz wird durch EtOH-Konsum geschädigt, da chronischer EtOH-Konsum zu einer verminderten Herzfunktion und strukturellen Herzerkrankungen, einschließlich dilatativer Kardiomyopathie, führt.(1) Der genaue Mechanismus, durch den EtOH seine schädlichen Wirkungen auf das Herz ausübt, ist nach wie vor schlecht verstanden und wird aktiv erforscht. Dieser Bericht wird sich auf einige der vorgeschlagenen Mechanismen und einige aktuelle Fortschritte im Verständnis der Pathogenese der EtOH-induzierten Kardiomyopathie konzentrieren.
Die Pathogenese der alkoholischen Kardiomyopathie ist wahrscheinlich multifaktoriell, und die derzeitigen Erkenntnisse deuten auf eine Rolle für eine verminderte Erregungs-/Kontraktionskopplung, oxidative Schäden und Membrandestabilisierung in den Herzmuskelzellen hin. Das auslösende Ereignis ist jedoch nicht bekannt. Es wurden mehrere Theorien aufgestellt, um die zugrunde liegende Pathogenese der alkoholischen Kardiomyopathie zu erklären. Zwei der führenden Theorien werden hier besprochen.
Die Idee, dass die Apoptose den bei der alkoholischen Kardiomyopathie beobachteten Myokardschäden zugrunde liegt, wurde erstmals im Jahr 2000 von Chen et al. vorgeschlagen, basierend auf der Beobachtung, dass mehrere Apoptosemarker bei vielen Herzerkrankungen erhöht sind.(2-4) In einer neueren Studie wurden die postmortalen Herzen von 20 langjährigen Alkoholikern untersucht und mit nichtalkoholischen Kontrollpersonen und Herzen von Patienten mit Bluthochdruck, aber ohne Alkoholismus verglichen. Die histologische Färbung für Apoptose mittels terminaler Deoxynukleotidyltransferase d-UTP nick-end labeling (TUNEL) sowie die Färbung für verschiedene Marker der Apoptose, einschließlich Bcl-2 und aktivierter Caspase-3, zeigten ein signifikant erhöhtes Maß an Apoptose in den Herzen von Alkoholikern und Hypertonikern im Vergleich zu Kontrollherzen.(5) Die Autoren schlossen daraus, dass Alkohol seine schädlichen Auswirkungen auf das Herz über die Induktion von Apoptose vermittelt. In diesen Studien konnte jedoch kein mechanistischer Zusammenhang zwischen der EtOH-Exposition und dem Myozytentod festgestellt werden.
Eine andere Theorie wurde von Cai et al. als Acetaldehyd-Toxizitätstheorie bezeichnet.(6) Diese Theorie beruht auf der vor mehreren Jahrzehnten an Ratten gemachten Beobachtung, dass eine akute EtOH-Exposition die kardiale Kontraktilität verringern kann.(7) Damals wurde die Hypothese aufgestellt, dass die langfristigen Auswirkungen einer EtOH-Exposition auf die Herzkontraktilität entweder von einer chronischen Exposition gegenüber EtOH selbst oder von der Exposition gegenüber einem toxischen Metaboliten von EtOH, möglicherweise Acetaldehyd, herrühren könnten, der in der Leber durch die Enzyme Alkoholdehydrogenase und P450IIE1 aus EtOH metabolisiert wird.(8)
Um die genauen Auswirkungen von Acetaldehyd auf verschiedene zelluläre und physiologische Prozesse zu klären, führten Li und Ren kürzlich eine elegante Studie mit transgenen Mäusen durch. Diese Mäuse exprimieren ein Transgen, das für das menschliche Enzym Alkoholdehydrogenase kodiert.(9) Indem sie diesen Mäusen hohe Ethanolmengen fütterten, konnten sie die hohen Acetaldehyd-Serumspiegel simulieren, die bei menschlichen chronischen Alkoholikern beobachtet werden. Die Autoren fütterten transgene und nicht-transgene Kontrollmäuse mit EtOH und untersuchten diese Mäuse auf Insulinsignale im Herzen, oxidativen Stress und Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) im Herzen sowie die allgemeine Herzfunktion. Etwaige Unterschiede zwischen den beiden Gruppen konnten dann auf eine erhöhte Acetaldehyd-Exposition zurückgeführt werden.
Interessanterweise fanden die Autoren bei allen untersuchten Prozessen signifikante Unterschiede zwischen den beiden Mäusegruppen. Es war bereits bekannt, dass die chronische Aufnahme von EtOH zu einer gestörten Glukosetoleranz und zu einer zerebralen Funktionsstörung infolge einer verminderten Insulinrezeptor-Signalisierung führt. Es war jedoch nicht klar, ob diese Auswirkungen überhaupt mit der durch EtOH verursachten Kardiomyopathie zusammenhängen. Diese Studie lieferte den Beweis, dass diese Effekte tatsächlich zur Pathogenese der alkoholischen Kardiomyopathie beitragen. Chronische Alkoholfütterung führte bei Kontrollmäusen zu Glukoseintoleranz, verminderter kardialer Glukoseaufnahme, kardialer Hypertrophie und kontraktiler Dysfunktion. Diese Effekte wurden durch das Alkoholdehydrogenase-Transgen deutlich verstärkt. Somit vermittelt die Acetaldehyd-Exposition direkt die Toxizität von EtOH auf das Herz und könnte der Pathogenese der alkoholinduzierten Kardiomyopathie zugrunde liegen.
Obwohl die obige Studie nicht direkt auf die Rolle von Acetaldehyd im ER und oxidativem Stress eingeht, haben frühere Studien aus dem Labor von Ren gezeigt, dass sowohl Acetaldehyd als auch Ethanol die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und die daraus resultierende Apoptose in menschlichen Herzmyozyten induzieren.(10) Dieser Befund liefert weitere Beweise für die Theorie der Acetaldehyd-Toxizität und erklärt darüber hinaus einige der oben erwähnten Ergebnisse von Chen et al, dass die Apoptose der Pathogenese der alkoholischen Kardiomyopathie zugrunde liegt. Somit können beide Theorien zur Pathogenese der alkoholischen Kardiomyopathie als komplementär angesehen werden, wobei die Theorie der Acetaldehydtoxizität der endgültigen Apoptose zugrunde liegt, die wesentlich zur kardialen Dysfunktion beitragen kann.
Diese Studien liefern eine überzeugende Erklärung für die Pathogenese der alkoholischen Kardiomyopathie, bieten jedoch keine Erklärung für die klinisch beobachtete Reversibilität der Krankheit bei EtOH-Abstinenz. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sich die Herzfunktion bei Patienten mit alkoholischer Kardiomyopathie bereits nach 10 Wochen Abstinenz deutlich verbessern kann. (11-13) In Anbetracht der Tatsache, dass der endgültige kardiale Insult durch EtOH zu Apoptose führt und dass die Kardiomyopathie reversibel sein kann, könnte die Myozytenregeneration aus adulten Stammzellen eine wichtige Rolle bei der Wiederherstellung der Herzfunktion nach einer EtOH-Abstinenz spielen. Diese Erkenntnis könnte im Zusammenhang mit der Nutzung dieses Reparaturpotenzials auch für die Behandlung anderer Herzkrankheiten äußerst interessant sein.
Charles Levine ist Medizinstudent im vierten Jahr an der NYU School of Medicine.
Peer reviewed by Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alkoholkonsum und idiopathische dilatative Kardiomyopathie: eine Fallkontrollstudie. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Insulin-like growth factor I retardiert die durch Ethanol induzierte apoptotische Signalübertragung in Kardiomyozyten. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alkoholische Kardiomyopathie: Inzidenz, klinische Merkmale und Pathophysiologie. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alkoholkonsum und Herzinsuffizienz: eine systematische Übersicht. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alcoholic cardiomyopathy: Acetaldehyd, Insulininsensibilisierung und ER-Stress. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Tissue-distribution of aldehyde dehydrogenase 2 and effects of the ALDH2 gene-disruption on the expression of enzymes involved in alcohol metabolism. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) ameliorates chronic alcohol ingestion-induced myocardial insulin resistance and endoplasmic reticulum stress. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein mildert durch oxidativen Stress induzierten endoplasmatischen Retikulumstress und myokardiale Dysfunktion. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Rückbildung der schweren alkoholischen Kardiomyopathie nach 10-wöchiger Abstinenz. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
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