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EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves y de otro tipo importantes se tratan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Linfoma y otras neoplasias malignas
• Infecciones graves
• Diabetes de nueva aparición tras el trasplante
• Nefrotoxicidad
• Neurotoxicidad
• Hipercalemia
• Hipertensión

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• Reacciones anafilácticas con la inyección de PROGRAF
• Hipertrofia miocárdica
• Aplasia de glóbulos rojos

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Además, los ensayos clínicos no se diseñaron para establecer diferencias comparativas entre los brazos del estudio con respecto a las reacciones adversas que se comentan a continuación.

Trasplante de riñón

La incidencia de reacciones adversas se determinó en tres ensayos aleatorios de trasplante de riñón. Uno de los ensayos utilizó azatioprina (AZA) y corticosteroides y dos de los ensayos utilizaron micofenolato mofetilo (MMF) y corticosteroides de forma concomitante para la inmunosupresión de mantenimiento.

La inmunosupresión basada en PROGRAF junto con azatioprina y corticosteroides tras el trasplante renal se evaluó en un ensayo en el que 205 pacientes recibieron inmunosupresión basada en PROGRAF y 207 pacientes recibieron inmunosupresión basada en ciclosporina. La población del ensayo tenía una edad media de 43 años (la media ± DE fue de 43 ± 13 años en el brazo de PROGRAF y de 44 ± 12 años en el brazo de ciclosporina), la distribución fue de un 61% de hombres, y la composición fue de blancos (58%), afroamericanos (25%), hispanos (12%) y otros (5%). A continuación se presenta la información de los 12 meses posteriores al trasplante de este ensayo.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 30%) observadas en pacientes con trasplante renal tratados con PROGRAF son: infección, temblor, hipertensión, función renal anormal, estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal, insomnio, náuseas, hipomagnesemia, infección del tracto urinario, hipofosfatemia, edema periférico, astenia, dolor, hiperlipidemia, hipercalemia y anemia. Sobre la base de los términos de las reacciones adversas notificadas relacionadas con la disminución de la función renal, se notificó nefrotoxicidad en aproximadamente el 52% de los pacientes con trasplante renal.

A continuación se presentan las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 15% de los pacientes con trasplante renal tratados con PROGRAF junto con azatioprina:

Tabla 4: Trasplante renal: Reacciones adversas que se producen en ≥ 15% de los pacientes tratados con PROGRAF en combinación con azatioprina (AZA)

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	PROGRAF/AZA (N = 205)	Ciclosporina/AZA (N = 207)
Sistema nervioso
Tremor	54%	34%
Dolor de cabeza	44%	38%
Insomnio	32%	30%
Parestesia	23%	16%
Mareos	19%	16%
Gastrointestinal
Diarrea	44%	41%
Náuseas	38%	36%
Estreñimiento	35%	43%
Vómitos	29%	23%
Dispepsia	28%	20%
Cardiovascular
Hipertensión	50%	52%
Dolor de pecho	19%	13%
Urogenital
Aumento de la creatinina	45%	42%
Infección del tracto urinario	34%	35%
Metabólica y Nutricional
Hipofosfatemia	49%	53%
Hipomagnesemia	34%	17%
Hiperlipemia	31%	38%
Hipercalemia	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hipocalemia	22%	25%
Hiperglucemia	22%	16%
Edema	18%	19%
Hemia y linfáticos
Anemia	30%	24%
Leucopenia	15%	17%
Varios
Infección	45%	49%
Edema periférico	36%	48%
Atenia	34%	30%
Dolor abdominal	33%	31%
Dolor	32%	30%
Fiebre	29%	29%
Dolor de espalda	24%	20%
Sistema respiratorio
Disnea	22%	18%
Aumento de la tos	18%	15%
Musculoesquelético
Artralgia	25%	24%
Piel
Sarpullido	17%	12%
Prurito	15%	7%

Se realizaron dos ensayos para PROGRAF-basado en la inmunosupresión junto con MMF y corticosteroides. En el ensayo no estadounidense (Estudio 1), la incidencia de reacciones adversas se basó en 1195 pacientes con trasplante renal que recibieron PROGRAF (Grupo C, n = 403), o uno de los dos regímenes de ciclosporina (CsA) (Grupo A, n = 384 y Grupo B, n = 408) en combinación con MMF y corticosteroides; todos los pacientes, excepto los de uno de los dos grupos de ciclosporina, recibieron también inducción con daclizumab. La población del ensayo tenía una media de edad de 46 años (rango de 17 a 76); la distribución era 65% masculina, y la composición era 93% caucásica. A continuación se presenta la información de este ensayo a los 12 meses después del trasplante.

Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 10% de los pacientes con trasplante de riñón tratados con PROGRAF junto con MMF en el Estudio 1 se presentan a continuación:

Tabla 5: Trasplante de riñón: Reacciones adversas que se producen en ≥ 10% de los pacientes tratados con PROGRAF en conjunción conMMF (Estudio 1)

	PROGRAF (Grupo C) (N = 403)	Ciclosporina (Grupo A) (N = 384)	Ciclosporina (Grupo B) (N = 408)
Diarrea	25%	16%	13%
Infección del tracto urinario	24%	28%	24%
Anemia	17%	19%	17%
Hipertensión	13%	14%	12%
Leucopenia	13%	10%	10%
Edema Periférico	11%	12%	13%
Hiperlipidemia	10%	15%	13%
Clave: Grupo A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = ciclosporina, CS = corticosteroides, Tac = tacrolimus, MMF = micofenolato mofetilo

En el (Estudio 2) con inmunosupresión basada en PROGRAF junto con MMF y corticosteroides, 424 pacientes con trasplante renal recibieron PROGRAF (n = 212) o ciclosporina (n = 212) en combinación con MMF 1 gramo dos veces al día, basiliximab de inducción y corticosteroides. La población del ensayo tenía una edad media de 48 años (rango de 17 a 77); la distribución era de un 63% de hombres, y la composición era de blancos (74%), afroamericanos (20%), asiáticos (3%) y otros (3%). A continuación se presenta la información de este ensayo a los 12 meses después del trasplante.

Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 15% de los pacientes con trasplante de riñón tratados con PROGRAF junto con MMF en el Estudio 2 se presentan a continuación:

Tabla 6: Trasplante de riñón: Reacciones adversasque ocurren en ≥ 15% de los pacientes tratados con PROGRAF en conjunción conMMF (Estudio 2)

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	PROGRAF/MMF (N = 212)	Ciclosporina/MMF (N = 212)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	44%	26%
Náuseas	39%	47%
Estreñimiento	36%	41%
Vómitos	26%	25%
Dispepsia	18%	15%
Lesión, Envenenamiento, y complicaciones del procedimiento
Dolor postProcedimiento	29%	27%
Complicación en el lugar de la incisión	28%	23%
Disfunción del injerto	24%	18%
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hipomagnesemia	28%	22%
Hipofosfatemia	28%	21%
Hipercalemia	26%	19%
Hiperglucemia	21%	15%
Hiperlipidemia	18%	25%
Hipocalemia	16%	18%
Trastornos del sistema nervioso
Tremor	34%	20%
Dolor de cabeza	24%	25%
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	30%	28%
Leucopenia	16%	12%
Varios
Edema Periférico	35%	46%
Hipertensión	32%	35%
Insomnio	30%	21%
Infección del tracto urinario	26%	22%
Aumento de la creatinina en sangre	23%	23%

Las reacciones adversas observadas con menor frecuencia en pacientes con trasplante de riñón se describen en la subsección «Reacciones adversas notificadas con menor frecuencia (> 3% y < 15%) en trasplante de hígado, Estudios de trasplante de hígado, riñón y corazón.»

Trasplante de hígado

Hubo dos ensayos comparativos aleatorios de trasplante de hígado. En el ensayo estadounidense, 263 pacientes adultos y pediátricos recibieron tacrolimus y esteroides y 266 pacientes recibieron un régimen inmunosupresor basado en ciclosporina (CsA/AZA). La población del ensayo tenía una media de edad de 44 años (rango de 0,4 a 70); la distribución era de un 52% de varones, y la composición era blanca (78%), afroamericana (5%), asiática (2%), hispana (13%) y otra (2%). En el ensayo europeo, 270 pacientes recibieron tacrolimus y esteroides y 275 pacientes recibieron CsA/AZA. La población del ensayo tenía una edad media de 46 años (rango de 15 a 68); la distribución era de un 59% de varones, y la composición era de raza blanca (95,4%), negra (1%), asiática (2%) y otros (2%).

La proporción de pacientes que notificaron más de un acontecimiento adverso fue de > 99% tanto en el grupo de tacrolimus como en el de CsA/AZA.Deben tomarse precauciones al comparar la incidencia de reacciones adversas en el ensayo estadounidense con la del ensayo europeo. A continuación se presenta la información sobre los 12 meses posteriores al trasplante del ensayo estadounidense y del europeo.Los dos ensayos también incluyeron poblaciones de pacientes diferentes y los pacientes fueron tratados con regímenes inmunosupresores de distinta intensidad. Las reacciones adversas notificadas en ≥ 15% en los pacientes con tacrolimus (resultados combinados de los ensayos) se presentan a continuación para los dos ensayos controlados en trasplante de hígado.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 40%) observadas en pacientes con trasplante de hígado tratados con PROGRAF son: temblor, dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, náuseas, función renal anormal, dolor abdominal, insomnio, parestesia, anemia, dolor, fiebre, astenia, hipercalemia, hipomagnesemia e hiperglucemia. Todos ellos ocurren con la administración oral e intravenosa de PROGRAF y algunos pueden responder a una reducción de la dosis (por ejemplo, temblor, dolor de cabeza, parestesia, hipertensión). La diarrea se asoció a veces con otras molestias gastrointestinales como náuseas y vómitos. Sobre la base de los términos de reacción adversa notificados relacionados con la disminución de la función renal, se notificó nefrotoxicidad en aproximadamente el 40% y el 36% de los pacientes con trasplante de hígado que recibieron PROGRAF en los ensayos aleatorios de Estados Unidos y Europa.

Tabla 7: Trasplante de hígado: Reacciones adversas que se producen en ≥ 15% de los pacientes tratados con PROGRAF

	Estados Unidos. ENSAYO		ENSAYO EUROPEO
	PROGRAF (N = 250)	Ciclosporina /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Ciclosporina /AZA (N = 265)
Sistema nervioso
Dolor de cabeza	64%	60%	37%	26%
Insomnio	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parestesia	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinal
Diarrea	72%	47%	37%	27%
Náuseas	46%	37%	32%	27%
LFT Anormal	36%	30%	6%	5%
Anorexia	34%	24%	7%	5%
Vómitos	27%	15%	14%	11%
Estreñimiento	24%	27%	23%	21%
Cardiovascular
Hipertensión	47%	56%	38%	43%
Urogenital
Función renal anormal	40%	27%	36%	23%
Aumento de la creatinina	39%	25%	24%	19%
Aumento del BUN	30%	22%	12%	9%
Oliguria	18%	15%	19%	12%
Infección del tracto urinario	16%	18%	21%	19%
Metabólica y nutricional
Hipomagnesemia	48%	45%	16%	9%
Hiperglucemia	47%	38%	33%	22%
Hipercalemia	45%	26%	13%	9%
Hipocalemia	29%	34%	13%	16%
Hemia y linfática
Anemia	47%	38%	5%	1%
Leucocitosis	32%	26%	8%	8%
Trombocitopenia	24%	20%	14%	19%
Varios
Dolor	63%	57%	24%	22%
Dolor Abdominal	59%	54%	29%	22%
Astenia	52%	48%	11%	7%
Fiebre	48%	56%	19%	22%
Dolor de espalda	30%	29%	17%	17%
Ascitis	27%	22%	7%	8%
Edema periférico	26%	26%	12%	14%
Sistema respiratorio
Efusión pleural	30%	32%	36%	35%
Disnea	29%	23%	5%	4%
Atelectasia	28%	30%	5%	4%
Piel y apéndices
Prurito	36%	20%	15%	7%
Sarpullido	24%	19%	10%	4%

Tabla 8: Trasplante hepático pediátrico: Reacciones Adversas ocurridas en > 10% de los pacientes tratados con PROGRAF Gránulos(ESTUDIO 01-13)

	PROGRAF Gránulos (N = 91)	Ciclosporina (N = 90)
Cuerpo en su conjunto
Fiebre	46%	51%
Infección	25%	29%
Sepsis	22%	20%
Infección por CMV	15%	24%
Infección por VEB	26%	11%
Ascitis	17%	20%
Peritonitis	12%	7%
Sistema cardiovascular Sistema
Hipertensión	39%	47%
Sistema digestivo
Pruebas de la función hepática anormales	37%	28%
Diarrea	26%	26%
Vómitos	15%	13%
Hemorragia gastrointestinal	11%	12%
Trastorno de las vías biliares	12%	8%
Gastroenteritis	12%	4%
Sistema hemático y linfático
Anemia	29%	19%
Trastornos metabólicos y nutricionales
Hipomagnesemia	40%	29%
Acidosis	26%	17%
Hipercalemia	12%	10%
Sistema respiratorio
Efusión pleural	22%	19%
Bronquitis	11%	8%
Sistema Urogenital
Riñón Función anormal	13%	14%

Las reacciones adversas observadas con menor frecuencia en pacientes con trasplante de hígado se describen en la subsección «Reacciones adversas notificadas con menor frecuencia (> 3% y < 15%) en trasplante de hígado, Estudios de trasplante de hígado, riñón y corazón.»

Trasplante de corazón

La incidencia de reacciones adversas se determinó sobre la base de dos ensayos en trasplante cardíaco ortotópico primario. En un ensayo realizado en Europa, 314 pacientes recibieron un régimen de inducción de anticuerpos, corticosteroides y azatioprina (AZA) en combinación con PROGRAF (n = 157) o ciclosporina (n = 157) durante 18 meses. La población del ensayo tenía una media de edad de51 años (rango de 18 a 65); la distribución era del 82% de hombres, y la composición era de blancos (96%), negros (3%) y otros (1%).

Las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) observadas en pacientes con trasplante de corazón tratados con PROGRAF son: función renal anormal, hipertensión, diabetes mellitus, infección por CMV, temblor, hiperglucemia, leucopenia, infección, anemia, bronquitis, derrame pericárdico, infección del tracto urinario e hiperlipemia. Basándose en los términos de las reacciones adversas notificadas relacionadas con la disminución de la función renal, se notificó nefrotoxicidad en aproximadamente el 59% de los pacientes con trasplante de corazón en el ensayo europeo.

Las reacciones adversas en pacientes con trasplante de corazón en el ensayo europeo se presentan a continuación:

Tabla 9: Trasplante de corazón: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 15% de los pacientes tratados con PROGRAF en conjunción conAzatioprina (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Ciclosporina/AZA (N = 157)
Sistema cardiovascular
Hipertensión	62%	69%
Efusión pericárdica Derrame	15%	14%
Cuerpo en su conjunto
Infección por CMV	32%	30%
Infección	24%	21%
Trastornos metabólicos y nutricionales
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hiperglucemia	23%	17%
Hiperlipemia	18%	27%
Sistema hemático y linfático
Anemia	50%	36%
Leucopenia	48%	39%
Sistema urogenital
Función renal Anormal	56%	57%
Infección del tracto urinario	16%	12%
Sistema respiratorio
Bronquitis	17%	18%
Sistema nervioso
Tremor	15%	6%

En el ensayo europeo, las concentraciones mínimas de ciclosporina estaban por encima del rango objetivo predefinido (es decire., 100 a 200 ng/mL) en el día 122 y más allá en el 32% al 68% de los pacientes en el brazo de tratamiento con ciclosporina, mientras que las concentraciones mínimas de tacrolimus estaban dentro del rango objetivo predefinido (es decir, 5 a 15 ng/mL) en el 74% al 86% de los pacientes del brazo de tratamiento con tacrolimus.

En un ensayo estadounidense, la incidencia de reacciones adversas se basó en 331 pacientes con trasplante de corazón que recibieron corticosteroides y PROGRAF en combinación con sirolimus (n=109), PROGRAF en combinación con MMF (n=107) o ciclosporina modificada en combinación con MMF (n=115) durante 1 año.La población del ensayo tenía una media de edad de 53 años (rango de 18 a 75); la distribución era de un 78% de varones, y la composición era de raza blanca (83%), afroamericana (13%) y otros (4%).

En el ensayo de trasplante cardíaco de EE.UU. sólo se recogieron reacciones adversas emergentes al tratamiento seleccionadas. Las reacciones que se notificaron con una tasa del 15% o superior en pacientes tratados con PROGRAF y MMF incluyen las siguientes: cualquier reacción adversa específica (99%), hipertensión (89%), hiperglucemia que requiere tratamiento antihiperglucémico (70%), hipertrigliceridemia (65%), anemia (hemoglobina < 10.0 g/dL) (65%), glucemia en ayunas > 140mg/dL (en dos ocasiones distintas) (61%), hipercolesterolemia (57%), hiperlipidemia (34%), glóbulos blancos < 3000 células/mcL (34%), infecciones bacterianas graves (30%), magnesio < 1.2 mEq/L (24%), recuento de plaquetas < 75.000 células/mcL (19%), y otras infecciones oportunistas (15%).

Otras reacciones adversas emergentes del tratamiento específico en pacientes tratados conPROGRAF se produjeron en una tasa inferior al 15%, e incluyen las siguientes: Rasgos cushingoides, deterioro de la cicatrización de las heridas, hiperpotasemia, infección por cándida e infección/síndrome del CMV. Otras reacciones adversas observadas con menor frecuencia en pacientes con trasplante de corazón se describen en la subsección «Reacciones adversas notificadas con menor frecuencia (> 3% y < 15%) en estudios de trasplante de hígado, riñón y corazón.»

Diabetes de nueva aparición tras el trasplante

Trasplante renal

La diabetes de nueva aparición tras el trasplante (NODAT) se define como un compuesto de glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6%, uso de insulina ≥ 30 días o uso de hipoglucemiantes orales. En un ensayo en pacientes con trasplante de riñón (Estudio 2), se observó NODAT en el 75% de los pacientes tratados con PROGRAF y en el 61% de los tratados con NEORAL sin antecedentes de diabetes mellitus antes del trasplante (Tabla 10).

Tabla 10: Incidencia de la diabetes de nueva aparición después del trasplante a 1 año en receptores de trasplante renal en un ensayo de fase 3 (estudio 2)

Parámetro	Grupo de tratamiento
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Plasma en ayunas Glucosa ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Uso de insulina ≥ 30 días	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Uso de hipoglucemiantes orales	15/150 (10%)	5/152 (3%)

En los primeros ensayos de PROGRAF, La diabetes mellitus postrasplante (DMT) se evaluó con un criterio más limitado de «uso de insulina durante 30 o más días consecutivos con < 5 días de intervalo» en pacientes sin antecedentes de diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes mellitus no insulinodependiente. Los datos se presentan en las tablas 11 a 14. En un ensayo de fase 3, se informó de la aparición de DMT en el 20% de los pacientes con trasplante renal tratados con PROGRAF/azatioprina (AZA) sin antecedentes de diabetes mellitus antes del trasplante (tabla 11). El tiempo medio hasta la aparición de la DMT fue de 68 días. La dependencia de la insulina fue reversible en el 15% de estos pacientes con DPT al año y en el 50% a los 2 años del trasplante.Los pacientes afroamericanos e hispanos con trasplante renal tenían un mayor riesgo de desarrollar DPT (tabla 12).

Tabla 11: Incidencia de la diabetes mellitus postrasplante y uso de insulina a los 2 años en receptores de trasplantes renales en un ensayo de fase 3 con azatioprina (AZA)

Estado de la DMT*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Pacientes sin antecedentes de diabetes mellitus pretrasplante.trasplante de diabetes mellitus	151	151
Diabetes mellitus de nueva aparición*, 1er año	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Sigue siendo insulino-dependiente de la insulina al año en aquellos sin historia previa de diabetes	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Nueva aparición de PTDM* después de 1 año	1	0
Pacientes con PTDM* a los 2 años	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Uso de insulina durante 30 o más días consecutivos, con< 5 días de intervalo, sin antecedentes de diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes mellitus no insulinodependiente.

Tabla 12: Desarrollo de la diabetes post-trasplanteDiabetesMellitus tras el trasplante por raza o etnia y por grupo de tratamiento durante el primer año tras el trasplante de riñón en un ensayo de fase 3

Raza del paciente	Pacientes que desarrollaron PTDM*
	PROGRAF	Ciclosporina
Afro-American	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispanos	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucásicos	10/82 (12%)	1 (1%)
Otros	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)
* Uso de insulina durante 30 o más días consecutivos, con< 5 días de intervalo, sin antecedentes de diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes mellitus no insulinodependiente.

Trasplante de hígado

La DMTP dependiente de la insulina se notificó en el 18% y el 11% de los pacientes con trasplante de hígado tratados con PROGRAF y fue reversible en el 45% y el 31% de estos pacientes al año del trasplante, en los ensayos aleatorizados estadounidenses y europeos, respectivamente (Tabla 13). La hiperglucemia se asoció al uso dePROGRAF en el 47% y el 33% de los receptores de trasplantes de hígado en los ensayos aleatorios estadounidenses y europeos, respectivamente, y puede requerir tratamiento .

Tabla 13: Incidencia de la diabetes y latrasplante y uso de insulina al año en receptores de trasplantes de hígado

Estado de la DMT*	Estado del ensayo estadounidense		Europeo Trial
	PROGRAF	Ciclosporina	PROGRAF	Ciclosporina
Pacientes de riesgo†	239	236	239	249
Nueva aparición de PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Pacientes todavía con insulina al año	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Uso de insulina durante 30 o más días consecutivos, con< 5 días de intervalo, sin antecedentes de diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes mellitus no insulinodependiente. † Pacientes sin antecedentes de diabetes mellitus antes del trasplante.

Trasplante de corazón

Se notificó PTDM dependiente de la insulina en el 13% y el 22% de los pacientes con trasplante de corazón tratados con PROGRAF que recibieron micofenolato mofetilo (MMF) o azatioprina (AZA) y fue reversible en el 30% y el 17% de estos pacientes un año después del trasplante, en los ensayos aleatorios estadounidenses y europeos, respectivamente (Tabla 14). La hiperglucemia, definida como dos niveles de glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL, se notificó con el uso de PROGRAF más MMF o AZAen el 32% y el 35% de los receptores de trasplantes cardíacos en los ensayos aleatorizados estadounidenses y europeos, respectivamente, y puede requerir tratamiento .

Tabla 14: Incidencia de la diabetes y latrasplante y uso de insulina al año en receptores de trasplantes cardíacos

Estado de la DMT*	Enayo estadounidense		Enayo europeo
	PROGRAF /MMF	Ciclosporina/ MMF	PROGRAF/ AZA	Ciclosporina /AZA
Pacientes de riesgo†	75	83	132	138
Nueva aparición de PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Pacientes que siguen con insulina a 1 año‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Uso de insulina durante 30 o más días consecutivos sin antecedentes dediabetes mellitus dependiente de la insulina o diabetes mellitus no dependiente de la insulina. † Pacientes sin antecedentes de diabetes mellitus antes del trasplante. ‡ 7-12 meses para el ensayo de Estados Unidos.

Reacciones adversas notificadas con menor frecuencia (> 3% y < 15%) en estudios de trasplante de hígado, riñón y corazón

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en receptores de trasplantes de hígado, riñón y/o corazón que fueron tratados con tacrolimusen ensayos clínicos.

• Sistema nervioso : Sueños anormales, agitación, amnesia, ansiedad, confusión, convulsión, llanto, depresión, estado de ánimo elevado, labilidad emocional, encefalopatía, accidente cerebrovascular hemorrágico, alucinaciones, hipertonía, incoordinación, monoparesia, mioclonía, compresión nerviosa, nerviosismo, neuralgia, neuropatía, parálisis flácida, alteración de la psicomotricidad, psicosis, cuadriparesia, somnolencia, pensamiento anormal, vértigo, alteración de la escritura
• Sentidos especiales: Visión anormal, ambliopía, dolor de oído, otitis media, tinnitus
• Gastrointestinal: Colangitis, ictericia colestática, duodenitis, disfagia, esofagitis, flatulencia, gastritis, gastroesofagitis, hemorragia gastrointestinal, aumento de la GGT, trastorno gastrointestinal, perforación gastrointestinal, hepatitis, hepatitis granulomatosa, íleo, aumento del apetito, ictericia, daño hepático, esofagitis ulcerosa, moniliasis oral, pseudoquiste pancreático, estomatitis
• Cardiovascular: ECG anormal, angina de pecho, arritmia, fibrilación auricular, aleteo auricular, bradicardia, fibrilación cardíaca, insuficiencia cardiopulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis profunda, ecocardiograma anormal, electrocardiograma con complejo QRS anormal, electrocardiograma con segmento ST anormal, insuficiencia cardíaca, disminución del ritmo cardíaco, hemorragia, hipotensión, flebitis, hipotensión postural, síncope, taquicardia, trombosis, vasodilatación
• Urogenital: Insuficiencia renal aguda , albuminuria, nefropatía BK, espasmo vesical, cistitis, disuria, hematuria, hidronefrosis, insuficiencia renal, necrosis tubular renal, nicturia, piuria, nefropatía tóxica, incontinencia de urgencia, polaquiuria, incontinencia urinaria, retención urinaria, vaginitis
• Metabólico/Nutricional: Acidosis, fosfatasa alcalina aumentada, alcalosis, ALT (SGPT) aumentada, AST (SGOT) aumentada, bicarbonato disminuido, bilirrubinemia, deshidratación, GGT aumentada, gota, curación anormal, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia, deshidrogenasa láctica aumentada, aumento de peso
• Endocrino: Síndrome de Cushing
• Hemático/Linfático: Trastorno de la coagulación, equimosis, hematocrito aumentado, anemia hipocrómica, leucocitosis, policitemia, protrombina disminuida, hierro sérico disminuido
• Varios: Abdomen agrandado, absceso, lesión accidental, reacción alérgica, celulitis, escalofríos, caída, síndrome gripal, edema generalizado, hernia, movilidad disminuida, peritonitis, reacción de fotosensibilidad, sepsis, intolerancia a la temperatura, úlcera
• Musculoesquelético: Artralgia, calambres, espasmo generalizado, calambres en las piernas, mialgia, miastenia, osteoporosis
• Respiratorio: Asma, enfisema, hipo, disminución de la función pulmonar, faringitis, neumonía, neumotórax, edema pulmonar, rinitis, sinusitis, alteración de la voz
• Piel: Acné, alopecia, dermatitis exfoliativa, dermatitis fúngica, herpes simple, herpes zoster, hirsutismo, neoplasia cutánea benigna, decoloración de la piel, úlcera cutánea, sudoración

Reacciones adversas posteriores a la comercialización

Se han notificado las siguientes reacciones adversas a partir de la experiencia de comercialización de tacrolimus en todo el mundo. Debido a que estas reacciones son notificadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. La decisión de incluir estas reacciones en el etiquetado suele basarse en uno o varios de los siguientes factores (1) la gravedad de la reacción, (2) la frecuencia de la notificación, o (3) la fuerza de la conexión causal con el medicamento.

Otras reacciones incluyen

• Cardiovasculares: Fibrilación auricular, aleteo auricular, arritmia cardiaca, parada cardiaca, electrocardiograma con onda T anormal, rubor, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, derrame pericárdico, prolongación del QT, Torsade de Pointes, trombosis venosa de miembros profundos, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular, hipertrofia miocárdica
• Gastrointestinal: Estenosis de la vía biliar, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, citolisis hepática, necrosis hepática, hepatotoxicidad, alteración del vaciado gástrico, hígado graso, ulceración bucal, pancreatitis hemorrágica, pancreatitis necrotizante, úlcera de estómago, enfermedad hepática veno-oclusiva
• Hemático/Linfático: Agranulocitosis, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica, neutropenia, neutropenia febril, pancitopenia, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, aplasia pura de eritrocitos
• Infecciones: Casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces mortales; nefropatía asociada al virus del polioma (PVAN) que incluye la pérdida del injerto
• Metabólicas/nutricionales: Glucosuria, aumento de la amilasa incluyendo pancreatitis, disminución de peso
• Varios: Sensación de calor y frío, sensación de nerviosismo, sofocos, fallo multiorgánico, disfunción primaria del injerto
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor en las extremidades, incluido el síndrome de dolor inducido por inhibidores de la calcineurina (CIPS)
• Sistema nervioso: Síndrome del túnel carpiano, infarto cerebral, hemiparesia, leucoencefalopatía, trastorno mental, mutismo, síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) , leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) , tetraplejia, trastorno del habla, síncope
• Respiratorio: Síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria
• Piel: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
• Sentidos especiales: Ceguera, neuropatía óptica, ceguera cortical, pérdida de audición incluyendo sordera, fotofobia
• Urogenital: Insuficiencia renal aguda, cistitis hemorrágica, síndrome hemolítico-urémico

Lea toda la información de prescripción de la FDA para Prograf (Tacrolimus)

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