PATHOPHYSIOLOGIA
Hermomyrkyt toimivat organofosfaattihyönteismyrkkyjen tavoin ensisijaisesti kolinesteraasin estäjinä. Hermomyrkkyjen aiheuttama koliiniesteraasin eston antidotaalinen esto säästää altistuneet eläimet tai potilaat, mikä osoittaa, että tämä on näiden aineiden tärkein patofysiologia, vaikka niillä voi olla muitakin vaikutuksia hermostoon. Tuore matemaattinen analyysi useista eläinkokeista saaduista tiedoista tukee tätä pitkään vallalla ollutta näkemystä.11 Yhteenvetona voidaan siis todeta, että hermomyrkyt aiheuttavat hengenvaarallisen kolinergisen kriisin.
Siviililääkäreitä yllättää toisinaan se, että kaikki Naton palveluksessa olevat sotilaat, joista suurimmalla osalla ei ole minkäänlaista lääkinnällistä koulutusta, on kuitenkin koulutettu tunnistamaan akuutit kolinergiset kriisit itsessään tai kavereissaan ja hoitamaan niitä. Tämä johtuu siitä, että hermomyrkkyjen aiheuttama kolinerginen kriisi on hoidettava nopeasti eikä se voi odottaa, kunnes potilas pääsee lääkärin hoitoon.12,13
Kolinerginen järjestelmä on hermoston ainoa välittäjäainejärjestelmä, jossa käytetään entsymaattista sammutuskytkintä. Ymmärtääkseen hermomyrkytyksen patofysiologiaa kliinikon on muistettava, että kolinergiset synapsit, eli ne, jotka käyttävät asetyylikoliinia (ACh) välittäjäaineena, kantavat postsynaptisilla kalvoillaan entsyymiä, asetyylikoliiniesteraasia (AChE). AChE toimii kolinergisissä synapseissa kolinergisen välityksen katkaisijana. Sitä voidaan pitää säätimenä, joka estää kolinergistä siirtoa karkaamasta käsistä. AChE:n salpaaminen aiheuttaa juuri tämän vaikutuksen: hallitsemattoman kolinergisen siirtymisen.
AChE:n, entsyymin, jolla on vain yksi aktiivinen kohta, salpaaminen orgaanisilla fosfaateilla tai hermomyrkyillä on pohjimmiltaan peruuttamatonta, ellei anneta oksiimia, spesifistä reaktivaattoria. Hermomyrkkyjen estämät AChE-molekyylit on korvattava AChE:n normaalilla solusynteesillä, mikä voi kestää useita kuukausia.
Kolinerginen järjestelmä jakautuu klassisesti muskariinisiin ja nikotiinisiin synapseihin, jotka on nimetty alun perin havaittujen, niitä laukaisevien valheellisten välittäjäaineiden mukaan. Hermoainemyrkytys kytkee kaikki nämä päälle, koska AChE on sama molemmissa pääluokkien synapseissa. Koska vastalääkkeet toimivat eri tavoin, on hyödyllistä muistaa, että tietyt kolinergiset synapsit, erityisesti keuhkoputkien sileän lihaksen synapsit, eksokriiniset neuroglandulaariset synapsit ja vagushermon synapsit, ovat muskariinisia, kun taas toiset synapsit, erityisesti sympaattiset kolinergiset synapsit ja luuston neuromuskulaariset liitokset, ovat nikotiinisia. Aivoissa on noin 9:1 sekoitus kolinergisiä muskariini- ja nikotiinisynapseja. Kolinerginen järjestelmä on laajimmin levinnyt ihmisen aivoissa.
Ymmärtääksemme, miten hermomyrkytys toimii, on hyödyllistä tarkastella kahta altistumisreittiä: altistumista höyrylle ja altistumista nesteelle iholla. Kliiniset oireyhtymät eroavat toisistaan oireiden nopeuden ja järjestyksen suhteen; näin ollen myös hoito on jossain määrin erilaista.
Altistuminen hermomyrkkyjen höyrystymiselle on ylivoimaisesti todennäköisempää kuin altistuminen nestemäiselle aineelle iholla sekä terroristien että taistelukentän skenaarioissa. Tässä tilanteessa haavoittuvimmat kolinergiset synapsit potilaan kehon ulkopuolella ovat pupillilihaksissa, jotka ovat osa parasympaattista hermostoa. Hermomyrkkyjen pienet höyrymolekyylit kulkevat muuttumattomina sarveiskalvon läpi ja vaikuttavat suoraan pupillilihaksiin aiheuttaen mioosin. On vaikea saada merkittävää höyryaltistusta ilman mioosia. Potilaat valittavat hämäränäköä tai näön hämärtymistä; noin 10 %:lla voi esiintyä pahoinvointia. Japanin metroiskussa potilaat kuvailivat katsovansa pilvetöntä taivasta ja ihmettelevänsä, miksi kaikki näytti pimeältä.10
Seuraavaksi helpoimmin saavutettavissa olevat kolinergiset synapsit ovat nenän ja suun eksokriiniset rauhaset, jotka vastaavat nuhasta ja syljenerityksestä. Nämä ovat seuraavat oireet, jotka kehittyvät.
Kun potilas hengittää hermomyrkkyhöyryä, hengitysteiden eksokriiniset rauhaset vuodattavat ylimääräistä eritettä niihin (keuhkoputkien vuotaminen). Samanaikaisesti hengitysteiden kolinergisesti hermottuneet sileät lihakset supistuvat (bronkokonstriktio). Tämä aiheuttaa hengitysvaikeuksia, jotka muistuttavat voimakkaasti akuutin astmakohtauksen aiheuttamaa hengenahdistusta.
Potilaan epäonneksi hermomyrkky läpäisee kuitenkin helposti ja muuttumattomana alveolikapillaarisen esteen ja pääsee keuhkoista kiertävään vereen. Veri kuljettaa hermomyrkkyä passiivisesti kaikkialle elimistöön. Epäselvistä syistä ensimmäiset oireet ovat yleensä ruoansulatuskanavan oireita. Kolinesteraasin esto ruoansulatuskanavassa aiheuttaa parasympaattisen hyperstimulaation, mikä johtaa vatsakouristuksiin, vatsakipuun, pahoinvointiin, oksenteluun, ripuliin ja lisääntyneisiin suolen liikkeisiin.
Veressä kulkeutuva hermomyrkky aiheuttaa enemmän tai vähemmän samanaikaisesti kolinergisen ylistimulaation sydämessä ja hermostossa. Sydänvaikutukset ovat arvaamattomia, koska yksilöillä on oma vagaalisten ja sympaattisten sisääntulojen tasapaino sydämeen ja muskariiniset vagaaliset sisääntulot voivat kumota nikotiiniset sympaattiset sisääntulot. Monilla potilailla esiintyy aluksi takykardiaa, mutta sitä ei välttämättä esiinny; itse asiassa voi esiintyä joko takykardiaa tai bradykardiaa ja joko hypotensiota tai hypertensiota.
Perifeerisissä lihaksissa hermomyrkytys aiheuttaa neuromuskulaaristen liitosten kolinergistä ylikuormitusta, joka ilmenee kliinisesti ensin fasikulaatioina ja sen jälkeen vilpittöminä niveliä liikuttavina nykimisinä. Kouluttamattomat tai jopa koulutetut tarkkailijat saattavat sekoittaa tämän kliinisen merkin grand mal -kohtauksiin, ja vain elektroenkefalogrammi voi lopullisesti erottaa ne toisistaan. Jos nykiminen jatkuu, adenosiinitrifosfaatti loppuu lopulta, ja potilaalle voi kehittyä veltto halvaus. Ratkaisevaa on, että toisin kuin botuliinitoksiini, joka aiheuttaa veltostuneen halvauksen varhaisessa vaiheessa, koska presynaptinen hermosolu ei pysty erittämään ACh:ta, hermomyrkyt aiheuttavat veltostuneen halvauksen ei aluksi vaan vasta ylistimulaatiojakson jälkeen. Hermomyrkkyjen perifeerinen neuromuskulaarinen vaikutus voi myös pahentaa hengitysvaikeuksia, kun pallea tulee mukaan.
Hermomyrkytys aivoissa aktivoi kaikki kolinergiset synapsit olennaisesti samanaikaisesti. Koska kolinerginen järjestelmä on niin laajalle levinnyt ihmisen aivoissa, suuri hermomyrkytys aiheuttaa lähes välittömän tajunnan menetyksen, tehokkaasti monikeskuksisen kouristustoiminnan ja sen jälkeen keskusapnean.
Hermomyrkytyksen aiheuttama kuolema on lähes aina hengitystiekuolema, joka johtuu suorista muskariinivaikutuksista johtuvasta keuhkoputkien tulehduksesta ja keuhkoputkien kouristuksesta, aivojen muskariini- ja nikotiinivaikutuksista johtuvasta keskushermostopainotteisesta uniapneasta sekä neuromuskulaariseen liitokseen kohdistuvista suorista nikotiinivaikutuksista johtuvasta hengityslihasten, erityisesti pallean, halvauksesta.
Riittävän suuressa höyryhaasteessa, ehkä 0,5 LCt50 tai suuremmassa, oireiden järjestys voi olla niin nopea, että se vaikuttaa kliinisesti samanaikaiselta. On kuvattu monia potilaita, jotka suuren höyryhaasteen jälkeen menettivät tajuntansa, saivat kouristuskohtauksen ja kehittivät kaikki muut oireet olennaisesti sekuntien kuluessa altistumisesta. Tässä tilanteessa kaveriavusta tulee ratkaisevan tärkeää joko taistelukentällä tai terroristiskenaariossa, jossa apu tulee ensivasteelta.
Höyryhermo-onnettomuuksien uhrit joko kuolevat tai paranevat nopeasti, jos heidät poistetaan kontaminaatiolähteestä tai naamioidaan ja hoidetaan aggressiivisesti. Ihmiset metaboloivat kiertävän hermomyrkyn nopeasti, jos se ei tapa heitä. Höyryuhreilla ei ole havaittavissa depotvaikutusta.
Tilanne on aivan erilainen potilaan kohdalla, joka saa pisaran nestemäistä hermomyrkkyä iholleen. Osa itse aineesta haihtuu spontaanisti. Hermomyrkky ei ärsytä ihoa, mikä on tärkeä seikka siinä mielessä, että potilaat eivät välttämättä suorita tärkeintä dekontaminointitoimenpidettä, fyysistä poistamista, elleivät he epäile sen läsnäoloa. Se osa, joka ei haihdu ja joka vaihtelee lämpötilan, kosteuden ja ihon kosteusasteen mukaan, säilyttää kemiallisen eheytensä ja alkaa kulkeutua ihon läpi. Se kohtaa ja vuorovaikuttaa kolinergisten synapsien kanssa eri järjestyksessä ja eri tahdissa kuin hermomyrkkyhöyry. Ensin se kohtaa ihon hikirauhaset aiheuttaen paikallista hikoilua, joka saattaa jäädä potilaalta huomaamatta. Seuraavaksi se kulkeutuu ihonalaisen kerroksen läpi, joka vaihtelee eri puolilla kehoa. Esimerkiksi tämän kerroksen läpi kulkeutuminen on paljon nopeampaa suoraan korvan takana kuin jalkapohjissa. Naisilla kerros on paksumpi, ja siksi kulkeutumisaika pitenee. Pienillä lapsilla sarveiskerros on paljon ohuempi, ja kulkeutumisaika lyhenee.14 Ihon alla aine kohtaa ihon alla olevien lihasten neuromuskulaariset liitoskohdat, mikä aiheuttaa paikallisia faskikulaatioita, joita ei ehkä taaskaan huomaa. Koska lihakset ovat hyvin verisuonitettuja, aine pääsee verenkiertoon ja kulkeutuu lihaksesta systeemisesti aiheuttaen ensin ruoansulatuskanavan oireita ja sitten aivojen, sileän ja luurankolihaksen, sydämen ja hengitysteiden oireita. Vasta kaiken tämän jälkeen hermomyrkky diffundoituu silmän vesipitoisen nesteen läpi ja vaikuttaa pupillilihaksiin aiheuttaen viimeisenä miosis-ilmiön.
Täysimittaisen kolinergisen kriisin kehittyminen nestemäisen hermomyrkkyhaasteen jälkeen kestää paljon kauemmin kuin höyryhaasteen jälkeen. Jopa tappavan pisaran kliininen ilmaantuminen voi kestää 30 minuuttia sekuntien sijaan, ja pienen, ei-tappavan pisaran oireet voivat kehittyä 18 tunnin kuluessa. Jos tätä altistumisreittiä epäillään, lääkärin on hoidettava pidempään ja aggressiivisemmin kuin mutkattomassa höyryaltistuksessa, koska ihonalainen kudos muodostaa ”varaston”, josta aine imeytyy verenkiertoon ja voi aiheuttaa oireita tunteja altistumisen jälkeen. Ihon puhdistaminen, jos se viivästyy muutamaa minuuttia kauemmin, ei saa kaikkea ainetta talteen, ja kliinisiä oireita on tällöin odotettava vielä tunteja altistumisen jälkeen.
Erityisesti on mainittava viivästynyt hermostollinen oireyhtymä, jota on havaittu annosriippumattomana pienellä osalla hermomyrkystä selvinneistä. Jotkut potilaat, jotka ovat muuten kliinisesti toipuneet, raportoivat uusista päänsärkyoireista, univaikeuksista, keskittymisvaikeuksista, mielialahäiriöistä ja jopa muuttuneesta persoonallisuudesta, jotka kestävät 3-6 viikkoa useimmissa teollisissa tapauksissa mutta useita kuukausia muutamilla Tokiossa eloonjääneillä. Tämä neurobiologinen oireyhtymä on päällekkäinen posttraumaattisen stressihäiriön kanssa, ja joillakin potilailla se voi olla posttraumaattinen stressihäiriö.15 Tämän oireyhtymän patofysiologiaa ei tunneta, ja siihen voi liittyä lievä hypoksia tai jokin muu hermomyrkkyjen määrittelemätön neurotoksisuus.16,17,17 Yksittäisissä tapauskertomuksissa on korostettu oireiden hoitoa täydellisen toipumisen toivossa.18
Ennen Tokion metroiskua oletettiin, että harvat potilaat, joita ei ollut esihoidettu koliiniesteraasin estäjällä, kuten pyridostigmiinibromidilla, jota annettiin joukoille Persianlahden sodassa vuonna 1991, joutuisivat hermomyrkytyksen jälkeen epileptiseen tilaan. Tämä oletus osoittautui vääräksi Tokiossa, jossa pieni määrä potilaita, joilla ei ollut aiemmin ollut epilepsiaa, sai pitkittyneitä kouristuskohtauksia hermokaasuhöyryn aiheuttaman altistuksen jälkeen.