- EFFETS SECONDAIRES
- Expérience des études cliniques
- Greffe de rein
- Greffe de foie
- Transplantation cardiaque
- Diabète nouvellement apparu après la transplantation
- Transplantation rénale
- Transplantation hépatique
- Transplantation cardiaque
- Effets indésirables moins fréquemment rapportés (> 3% et < 15%) dans les études sur les transplantations hépatiques, rénales et cardiaques
- Réactions indésirables après commercialisation
- Les autres réactions comprennent
EFFETS SECONDAIRES
Les réactions indésirables graves et autrement importantes suivantes sont discutées plus en détail dans d’autres sections de la notice :
- Lymphome et autres tumeurs malignes
- Infections graves
- Diabète d’apparition récente après transplantation
- Nephrotoxicité
- Neurotoxicité
- Hyperkaliémie
- Hypertension
- Réactions anaphylactiques avec PROGRAF injectable
- Hypertrophie myocardique
- Aplasie érythrocytaire pure
.
Expérience des études cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. En outre, les essais cliniques n’ont pas été conçus pour établir des différences comparatives entre les bras d’étude en ce qui concerne les réactions indésirables discutées ci-dessous.
Greffe de rein
L’incidence des réactions indésirables a été déterminée dans trois essais randomisés de greffe de rein. Un des essais utilisait l’azathioprine(AZA) et les corticostéroïdes et deux des essais utilisaient le mycophénolate mofétil(MMF) et les corticostéroïdes de façon concomitante pour l’immunosuppression d’entretien.
L’immunosuppression à base de PROGRAF en conjonction avec l’azathioprine et les corticostéroïdes après une transplantation rénale a été évaluée dans un essai où 205 patients ont reçu une immunosuppression à base de PROGRAF et 207 patients ont reçu une immunosuppression à base de cyclosporine. La population de l’essai avait un âge moyen de 43 ans (la moyenne ± l’écart-type était de 43 ± 13 ans dans le bras PROGRAF et de 44 ± 12 ans dans le bras ciclosporine), la répartition était de 61 % d’hommes et la composition était la suivante : Blancs (58 %), Afro-Américains (25 %), Hispaniques (12 %) et autres (5 %). Les informations post-transplantation à 12 mois de cet essai sont présentées ci-dessous.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 30 %) observés chez les patients transplantés rénaux traités par PROGRAF sont : infection, tremblements,hypertension, anomalie de la fonction rénale, constipation, diarrhée, céphalées,douleurs abdominales, insomnie, nausées, hypomagnésémie, infection urinaire,hypophosphatémie, œdème périphérique, asthénie, douleurs, hyperlipidémie,hyperkaliémie et anémie. Sur la base des termes d’effets indésirables rapportés liés à une diminution de la fonction rénale, une néphrotoxicité a été rapportée chez environ 52 % des patients ayant subi une transplantation rénale.
Les effets indésirables survenus chez ≥ 15 % des patients ayant subi une transplantation rénale et traités par PROGRAF en association avec l’azathioprine sont présentés ci-dessous :
Tableau 4 : Transplantation rénale : Effets indésirables survenus chez ≥ 15 % des patients traités par PROGRAF en association avec l’azathioprine (AZA)
| PROGRAF/AZA (N = 205) |
Cyclosporine/AZA (N = 207) |
|
| Système nerveux | ||
| Tremor | 54% | 34% |
| Maux de tête | 44% | 38% |
| Insomnie | 32% | 30% |
| Paresthésie | 23% | 16% |
| Etourdissement | 19% | 16% |
| Gastro-intestinal | ||
| Diarrhée | 44% | 41% |
| Nausea | 38% | 36% |
| Constipation | 35% | 43% |
| Vomissements | 29% | 23% |
| Dyspepsie | 28% | 20% |
| Cardiovasculaire | ||
| Hypertension | 50% | 52% |
| Douleurs thoraciques | 19% | 13% |
| Urogénital | ||
| Créatinine augmentée | 45% | 42% |
| Infection des voies urinaires | 34% | 35% |
| Métabolique et Nutritionnel | ||
| Hypophosphatémie | 49% | 53% |
| Hypomagnésémie | 34% | 17% |
| Hyperlipémie | 31% | 38% |
| Hyperkaliémie | 31% | 32% |
| Diabète sucré | 24% | 9% |
| Hypokaliémie | 22% | 25% |
| Hyperglycémie | 22% | 16% |
| Edème | 18% | 19% |
| Hémique et lymphatique | ||
| Anémie | 30% | 24% |
| Leucopénie | 15% | 17% |
| Divers | ||
| Infection | 45% | 49% |
| Oedème périphérique | 36% | 48% |
| Asthénie | 34% | 30% |
| Douleurs abdominales | 33% | 31% |
| Douleurs | 32% | 30% |
| Fièvre | 29% | 29% |
| Douleurs dorsales | 24% | 20% |
| Système respiratoire | ||
| Dyspnée | 22% | 18% |
| Toux augmentée | 18% | 15% |
| Musculosquelettique | ||
| Arthralgie | 25% | 24% |
| Peau | ||
| Rash | 17% | 12% |
| Prurit | 15% | 7% |
Deux essais ont été menés pour une immunosuppression basée sur le PROGRAF-.en association avec le MMF et les corticostéroïdes. Dans l’essai non américain (étude 1), l’incidence des effets indésirables était basée sur 1195 patients ayant subi une transplantation rénale et ayant reçu PROGRAF (groupe C, n = 403) ou l’un des deux régimes de cyclosporine (CsA) (groupe A, n = 384 et groupe B, n = 408) en association avec le MMF et les corticostéroïdes ; tous les patients, sauf ceux de l’un des deux groupes de cyclosporine, ont également reçu une induction par le daclizumab. La population de l’essai avait un âge moyen de 46 ans (de 17 à 76 ans), était composée à 65 % d’hommes et à 93 % de personnes de race blanche. Les informations post-transplantation à 12 mois de cet essai sont présentées ci-dessous.
Les réactions indésirables survenues chez ≥ 10 % des patients transplantés rénaux traités par PROGRAF en association avec le MMF dans l’étude 1 sont présentées ci-dessous :
Tableau 5 : Transplantation rénale : Effets indésirables survenus chez ≥ 10 % des patients traités par PROGRAF en association avec le MMF (étude 1)
| PROGRAF (groupe C) (N = 403) |
Cyclosporine (groupe A) (N. = 384) |
Cyclosporine (groupe B) (N = 408) |
|
| Diarrhée | 25% | 16% | 13% |
| Infection des voies urinaires | 24% | 28% | 24% |
| Anémie | 17% | 19% | 17% |
| Hypertension artérielle | 13% | 14% | 12% |
| Leucopénie | 13% | 10% | 10% |
| Edème Périphérique | 11% | 12% | 13% |
| Hyperlipidémie | 10% | 15% | 13% |
| Clé : Groupe A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Cyclosporine, CS = Corticostéroïdes, Tac =Tacrolimus, MMF = mycophénolate mofétil | |||
Dans l’essai américain. (étude 2) avec une immunosuppression basée sur PROGRAF en association avec le MMF et les corticostéroïdes, 424 patients transplantés rénaux ont reçu PROGRAF (n = 212) ou la ciclosporine (n = 212) en association avec le MMF à raison de 1 gramme deux fois par jour, l’induction par le basiliximab et les corticostéroïdes. La population de l’essai était âgée en moyenne de 48 ans (de 17 à 77 ans) ; elle était composée à 63 % d’hommes, de Blancs (74 %), d’Afro-Américains (20 %), d’Asiatiques (3 %) et d’autres groupes (3 %). Les informations post-transplantation à 12 mois de cet essai sont présentées ci-dessous.
Les réactions indésirables survenues chez ≥ 15% des patients ayant subi une transplantation rénale et traités par PROGRAF en association avec le MMF dans l’étude 2 sont présentées ci-dessous :
Tableau 6 : Transplantation rénale : Effets indésirables survenus chez ≥ 15 % des patients traités par PROGRAF en association avec le MMF (étude 2)
| PROGRAF/MMF. (N = 212) |
Cyclosporine/MMF (N = 212) |
|
| Troubles gastro-intestinaux | ||
| Diarrhée | 44% | 26% |
| Nausea | 39% | 47% |
| Constipation | 36% | 41% |
| Vomissement | 26% | 25% |
| Dyspepsie | 18% | 15% |
| Lésion, empoisonnement, et complications liées à l’intervention | ||
| Douleurs post-interventionnelles | ||
| .procédure | 29% | 27% |
| Complication du site d’incision | 28% | 23% |
| Dysfonctionnement du greffon | 24% | 18% |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
| Hypomagnésémie | 28% | 22% |
| Hypophosphatémie | 28% | 21% |
| Hyperkaliémie | 26% | 19% |
| Hyperglycémie | 21% | 15% |
| Hyperlipidémie | 18% | 25% |
| Hypokaliémie | 16% | 18% |
| Troubles du système nerveux | ||
| Tremor | 34% | 20% |
| Maux de tête | 24% | 25% |
| Troubles du sang et du système lymphatique | ||
| Anémie | 30% | 28% |
| Leucopénie | 16% | 12% |
| Divers | ||
| Edème périphérique | 35% | 46% |
| Hypertension | 32% | 35% |
| Insomnie | 30% | 21% |
| Infection des voies urinaires | 26% | 22% |
| Augmentation de la créatinine sanguine | 23% | 23% |
Les effets indésirables moins fréquemment observés chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont décrits dans la sous-section « Effets indésirables moins fréquemment rapportés (> 3% et < 15%) chez les patients ayant subi une transplantation hépatique, rénaux et cardiaques. »
Greffe de foie
Il y a eu deux essais comparatifs randomisés de greffe de foie. Dans l’essai américain, 263 patients adultes et pédiatriques ont reçu du tacrolimuset des stéroïdes et 266 patients ont reçu un régime immunosuppresseur à base de cyclosporine (CsA/AZA). La population de l’essai avait un âge moyen de 44 ans (intervalle de 0,4 à 70 ans) ; elle était composée de 52 % d’hommes, de Blancs (78 %), d’Afro-Américains (5 %), d’Asiatiques (2 %), d’Hispaniques (13 %) et d’autres groupes (2 %). Dans l’essai européen, 270 patients ont reçu du tacrolimus et des stéroïdes et 275 patients ont reçu de la CsA/AZA. La population de l’essai avait un âge moyen de 46 ans (de 15 à 68 ans) ; la répartition était à 59 % masculine et la composition était la suivante : Blancs (95,4 %), Noirs (1 %), Asiatiques (2 %) et autres (2 %).
La proportion de patients ayant signalé plus d’un effet indésirable était de > 99 % dans le groupe tacrolimus et dans le groupe CsA/AZA.
Des précautions doivent être prises lorsqu’on compare l’incidence des effets indésirables dans l’essai américain à celle de l’essai européen. Les informations post-transplantation à 12 mois de l’essai américain et de l’essai européen sont présentées ci-dessous.Les deux essais ont également inclus des populations de patients différentes et les patients ont été traités avec des régimes immunosuppresseurs d’intensité différente. Les effets indésirables rapportés chez ≥ 15% des patients sous tacrolimus (résultats combinés des essais) sont présentés ci-dessous pour les deux essais contrôlés en transplantation hépatique.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 40%) observés chez les patients transplantés hépatiques traités par PROGRAF sont : tremblements, céphalées, diarrhée,hypertension, nausées, fonction rénale anormale, douleurs abdominales, insomnie,paresthésie, anémie, douleur, fièvre, asthénie, hyperkaliémie, hypomagnésémie ethyperglycémie. Tous ces effets surviennent lors de l’administration orale et IV de PROGRAF et certains peuvent répondre à une réduction de la dose (p. ex. tremblements, céphalées, paresthésie, hypertension). La diarrhée était parfois associée à d’autres troubles gastro-intestinaux tels que des nausées et des vomissements. Sur la base des effets indésirables rapportés liés à une diminution de la fonction rénale, une néphrotoxicité a été rapportée chez environ 40 % et 36 % des patients ayant subi une transplantation hépatique et recevant PROGRAF dans les essais randomisés américains et européens.
Tableau 7 : Transplantation hépatique : Effets indésirables survenant chez ≥ 15 % des patients traités par PROGRAF
| États-Unis. ESSAI | Essai européen | |||
| PROGRAF (N = 250) |
Cyclosporine /AZA (N = 250) |
PROGRAF (N = 264) |
Cyclosporine /AZA (N = 265) |
|
| Système nerveux | ||||
| Maux de tête | 64% | 60% | 37% | 26% |
| Insomnie | 64% | 68% | 32% | 23% |
| Tremor | 56% | 46% | 48% | 32% |
| Paresthésie | 40% | 30% | 17% | 17% |
| Gastro-intestinal | ||||
| Diarrhée | 72% | 47% | 37% | 27% |
| Nausea | 46% | 37% | 32% | 27% |
| LFT Anormale | 36% | 30% | 6% | 5% |
| Anorexie | 34% | 24% | 7% | 5% |
| Vomissements | 27% | 15% | 14% | 11% |
| Constipation | 24% | 27% | 23% | 21% |
| Cardiovasculaire | ||||
| Hypertension | 47% | 56% | 38% | 43% |
| Urogénital | ||||
| Fonction rénale anormale | 40% | 27% | 36% | 23% |
| Créatinine augmentée | 39% | 25% | 24% | 19% |
| UAN augmenté | 30% | 22% | 12% | 9% |
| Oligurie | 18% | 15% | 19% | 12% |
| Infection des voies urinaires | 16% | 18% | 21% | 19% |
| Métabolique et nutritionnel | ||||
| Hypomagnésémie | 48% | 45% | 16% | 9% |
| Hyperglycémie | 47% | 38% | 33% | 22% |
| Hyperkaliémie | 45% | 26% | 13% | 9% |
| Hypokaliémie | 29% | 34% | 13% | 16% |
| Hémique et lymphatique | ||||
| Anémie | 47% | 38% | 5% | 1% |
| Leucocytose | 32% | 26% | 8% | 8% |
| Thrombocytopénie | 24% | 20% | 14% | 19% |
| Divers | ||||
| Douleurs | 63% | 57% | 24% | 22% |
| Douleurs abdominales | 59% | 54% | 29% | 22% |
| Asthénie | 52% | 48% | 11% | 7% |
| Fièvre | 48% | 56% | 19% | 22% |
| Douleurs de dos | 30% | 29% | 17% | 17% |
| Ascites | 27% | 22% | 7% | 8% |
| OEdème périphérique | 26% | 26% | 12% | 14% |
| Système respiratoire | ||||
| Effusion pleurale | 30% | 32% | 36% | 35% |
| Dyspnée | 29% | 23% | 5% | 4% |
| Atelectasie | 28% | 30% | 5% | 4% |
| Peau et appendices | ||||
| Prurit | 36% | 20% | 15% | 7% |
| Rash | 24% | 19% | 10% | 4% |
Tableau 8 : Transplantation hépatique pédiatrique : Effets indésirables survenus chez > 10% des patients traités avec les granulés PROGRAF(STUDY 01-13)
| Granules de PROGRAF (N = 91) |
Cyclosporine (N = 90) |
|
| Corps entier | ||
| Fièvre | 46% | 51% |
| Infection | 25% | 29% |
| Septicémie | 22% | 20% |
| Infection à CMV | 15% | 24% |
| Infection par le VEB | 26% | 11% |
| Ascites | 17% | 20% |
| Péritonite | 12% | 7% |
| Cardiovasculaire Système | ||
| Hypertension | 39% | 47% |
| Système digestif | ||
| Tests de la fonction hépatique anormaux | 37% | 28% |
| Diarrhée | 26% | 26% |
| Vomissements | 15% | 13% |
| Hémorragie gastro-intestinale | 11% | 12% |
| Troubles des voies biliaires | 12% | 8% |
| Gastro-entérite | 12% | 4% |
| Hémie et système lymphatique | ||
| Anémie | 29% | 19% |
| Troubles métaboliques et nutritionnels | ||
| Hypomagnésémie | 40% | 29% |
| Acidose | 26% | 17% |
| Hyperkaliémie | 12% | 10% |
| Système respiratoire | ||
| Effusion pleurale | 22% | 19% |
| Bronchite | 11% | 8% |
| Système génital | ||
| Rénard. Fonction rénale anormale | 13% | 14% |
Les effets indésirables moins fréquemment observés chez les patients ayant subi une transplantation hépatique sont décrits dans la sous-section « Effets indésirables moins fréquemment signalés (> 3% et < 15%) dans les transplantations hépatiques, rein et du coeur. »
Transplantation cardiaque
L’incidence des effets indésirables a été déterminée sur la base de deux essais de transplantation cardiaque orthotopique primaire. Dans un essai mené en Europe, 314 patients ont reçu un régime d’induction d’anticorps,de corticostéroïdes et d’azathioprine (AZA) en association avec le PROGRAF (n = 157)ou la ciclosporine (n = 157) pendant 18 mois. La population de l’essai avait un âge moyen de51 ans (intervalle de 18 à 65 ans) ; la répartition était de 82% d’hommes, et la compositionétait blanche (96%), noire (3%), et autre (1%).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 15 %) observés chez les patients transplantés cardiaques traités par PROGRAF sont : anomalie de la fonction rénale, hypertension,diabète sucré, infection à CMV, tremblements, hyperglycémie, leucopénie, infection,anémie, bronchite, épanchement péricardique, infection des voies urinaires ethyperlipémie. Sur la base des termes d’effets indésirables rapportés liés à une diminution de la fonction rénale, une néphrotoxicité a été rapportée chez environ 59 % des patients transplantés cardiaques dans l’essai européen.
Les effets indésirables chez les patients transplantés cardiaques dans l’essai européen sont présentés ci-dessous :
Tableau 9 : Transplantation cardiaque : Effets indésirables survenus chez ≥ 15 % des patients traités par PROGRAF en association avec lAzathioprine (AZA)
| PROGRAF/AZA (N = 157) |
Cyclosporine/AZA (N = 157) |
|
| Système cardiovasculaire | ||
| Hypertension | 62% | 69% |
| Péricarde. Effusion | 15% | 14% |
| Corps dans son ensemble | ||
| Infection à CMV | 32% | 30% |
| Infection | 24% | 21% |
| Troubles métaboliques et nutritionnels | ||
| Diabète sucré | 26% | 16% |
| Hyperglycémie | 23% | 17% |
| Hyperlipémie | 18% | 27% |
| Système Hémique et Lymphatique | ||
| Anémie | 50% | 36% |
| Leucopénie | 48% | 39% |
| Système génital | ||
| Fonctionnement des reins Anormale | 56% | 57% |
| Infection des voies urinaires | 16% | 12% |
| Système respiratoire | ||
| Bronchite | 17% | 18% |
| Système nerveux | ||
| Tremor | 15% | 6% |
Dans l’essai européen, les concentrations minimales de cyclosporine étaient supérieures à la fourchette cible prédéfinie (c.e., 100 à 200 ng/ml) au jour 122 et au-delà chez 32 % à 68 % des patients du groupe de traitement par la ciclosporine, tandis que les concentrations minimales de tacrolimus se situaient dans la fourchette cible prédéfinie (c’est-à-dire de 5 à 15 ng/ml), Dans un essai américain, l’incidence des réactions indésirables a été calculée sur 331 transplantés cardiaques ayant reçu des corticostéroïdes et du PROGRAF en association avec du sirolimus (n=109), du PROGRAF en association avec du MMF (n=107) ou de la cyclosporine modifiée en association avec du MMF (n=115) pendant un an.La population de l’essai avait un âge moyen de 53 ans (de 18 à 75 ans) ; la répartition était de 78 % d’hommes et la composition était blanche (83 %), afro-américaine (13 %) et autre (4 %).
Seules les réactions indésirables ciblées et apparues au cours du traitement ont été recueillies dans l’essai américain sur la transplantation cardiaque. Les réactions qui ont été signalées à un taux de 15 % ou plus chez les patients traités par PROGRAF et le MMF sont les suivantes : tout effet indésirable ciblé (99 %), hypertension (89 %), hyperglycémie nécessitant un traitement antihyperglycémique (70 %), hypertriglycéridémie (65 %), anémie (hémoglobine < 10.0 g/dL) (65%), glycémie à jeun > 140mg/dL (à deux occasions distinctes) (61%), hypercholestérolémie (57%), hyperlipidémie (34%), leucocytes < 3000 cellules/mcL (34%), infections bactériennes graves (30%), magnésium < 1.2 mEq/L (24 %), numération plaquettaire < 75 000 cellules/mcL (19 %) et autres infections opportunistes (15 %).
Les autres effets indésirables apparus lors du traitement ciblé chez les patients traités parPROGRAF sont survenus à un taux inférieur à 15 % et comprennent les éléments suivants : Caractéristiques cushingoïdes, altération de la cicatrisation, hyperkaliémie, infection à Candida, et infection/syndrome à CMV. D’autres effets indésirables moins fréquemment observés chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque sont décrits dans la sous-section « Effets indésirables moins fréquemment rapportés (> 3% et < 15%) dans les études sur les transplantations hépatiques, rénales et cardiaques. »
Diabète nouvellement apparu après la transplantation
Transplantation rénale
Le diabète nouvellement apparu après la transplantation (NODAT) est défini comme un composé de glycémie plasmatique à jeun ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6%,utilisation d’insuline ≥ 30 jours ou utilisation d’hypoglycémiant oral. Dans un essai chez des patients transplantés rénaux (étude 2), le NODAT a été observé chez 75 % des patients traités par PROGRAF et 61 % des patients traités par NEORAL sans antécédents de diabète sucré avant la transplantation (tableau 10) .
Tableau 10 : Incidence du diabète d’apparition récente après la transplantation à 1 an chez les receveurs de greffe rénale dans un essai de phase 3 (étude2)
| Paramètre | Groupe de traitement | |
| PROGRAF/MMF (N = 212) |
NEORAL/MMF (N = 212) |
|
| NODAT | 112/150 (75%) | 93/152 (61%) |
| Plasma à jeun. Glucose ≥ 126 mg/dL | 96/150 (64%) | 80/152 (53%) |
| HbA1C ≥ 6% | 59/150 (39%) | 28/152 (18%) |
| Utilisation d’insuline ≥ 30 jours | 9/150 (6%) | 4/152 (3%) |
| Utilisation d’hypoglycémiant oral | 15/150 (10%) | 5/152 (3%) |
Dans les premiers essais de PROGRAF, Le diabète sucré post-transplantation (DSTP) a été évalué avec un critère plus limité d' »utilisation d’insuline pendant 30 jours consécutifs ou plus avec un intervalle de < 5 jours » chez des patients sans antécédents de diabète sucré insulinodépendant ou de diabète sucré non insulinodépendant. Les données sont présentées dans les tableaux 11 à 14. Lors d’un essai de phase 3, une PTDM a été signalée chez 20 % des patients transplantés rénaux traités par PROGRAF/Azathioprine (AZA) sans antécédents de diabète sucré avant la transplantation (tableau 11). Le délai moyen d’apparition de la PTDM était de 68 jours. La dépendance à l’insuline était réversible chez 15 % de ces patients atteints de PTDM à un an et chez 50 % à deux ans après la transplantation.Les patients afro-américains et hispaniques ayant subi une transplantation rénale présentaient un risque accru de développer une PTDM (tableau 12).
Tableau 11 : Incidence du diabète sucré post-greffe et de l’utilisation d’insuline à 2 ans chez les receveurs de greffe rénale dans un essai de phase 3 utilisant l’azathioprine (AZA)
| Statut du PTDM* | PROGRAF/AZA | CsA/AZA |
| Patients sans antécédents de diabète sucré avant la greffe | 151 | 151 |
| DMPT nouvellement apparu*, 1ère année | 30/151 (20%) | 6/151 (4%) |
| Toujours insulino-à un an chez les personnes sans antécédents de diabète | 25/151 (17%) | 5/151 (3%) |
| Nouvelle apparition du PTDM* après 1 an | 1 | 0 |
| Patients avec PTDM* à 2 ans | 16/151 (11%) | 5/151 (3%) |
| * Utilisation d’insuline pendant 30 jours consécutifs ou plus, avec< un écart de 5 jours, sans antécédent de diabète sucré insulinodépendant ou de diabète sucré non insulinodépendant. | ||
Tableau 12 : Développement du diabète sucré postTransplantation DiabèteMellitus par race ou ethnicité et par groupe de traitement au cours de la première année suivant la transplantation rénale dans un essai de phase 3
| Race des patients | Patients qui ont développé un PTDM* | |
| PROGRAF | Cyclosporine | |
| Africain-.Américain | 15/41 (37%) | 3 (8%) |
| Hispanique | 5/17 (29 %) | 1 (6 %) |
| Caucasien | 10/82 (12 %) | 1 (1 %) |
| Autres | 0/11 (0%) | 1 (10%) |
| Total | 30/151 (20%) | 6 (4%) |
| * Utilisation d’insuline pendant 30 jours consécutifs ou plus, avec< un écart de 5 jours, sans antécédent de diabète sucré insulinodépendant ou de diabète sucré non insulinodépendant. | ||
Transplantation hépatique
Un DMPT insulinodépendant a été rapporté chez 18% et 11% des patients transplantés hépatiques traités parPROGRAF et était réversible chez 45% et 31% de ces patients un an après la transplantation, dans les essais randomisés américains et européens, respectivement (tableau 13). Une hyperglycémie a été associée à l’utilisation dePROGRAF chez 47 % et 33 % des transplantés hépatiques dans les essais randomisés américains et européens, respectivement, et peut nécessiter un traitement .
Tableau 13 : Incidence du diabète postTransplantation et utilisation d’insuline à 1 an chez les receveurs de transplantation hépatique
| Statut du PTDM* | Essai américain | Essai européen | ||
| PROGRAF | Cyclosporine | PROGRAF | Cyclosporine | |
| Patients à risque† | 239 | 236 | 239 | 249 |
| Nouvelle apparition du PTDM* | 42 (18%) | 30 (13%) | 26 (11%) | 12 (5%) |
| Patients toujours sous insuline à 1 an | 23 (10%) | 19 (8%) | 18 (8%) | 6 (2%) |
| * Utilisation d’insuline pendant 30 jours consécutifs ou plus, avec< un écart de 5 jours, sans antécédents de diabète sucré insulinodépendant ou de diabète sucré non insulinodépendant. † Patients sans antécédents de diabète sucré avant la transplantation. |
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Transplantation cardiaque
Un PTDM insulinodépendant a été rapporté chez 13 % et 22 % des patients transplantés cardiaques traités parPROGRAF et recevant du mycophénolate mofétil (MMF)ou de l’azathioprine (AZA) et était réversible chez 30 % et 17 % de ces patients un an après la transplantation, dans les essais randomisés américains et européens,respectivement (tableau 14). Une hyperglycémie, définie par deux taux de glucose plasmatique à jeun ≥ 126 mg/dL, a été rapportée lors de l’utilisation de PROGRAF plus MMF ou AZA chez 32 % et 35 % des transplantés cardiaques dans les essais randomisés américains et européens, respectivement, et peut nécessiter un traitement .
Tableau 14 : Incidence du diabète postTransplantation DiabèteMellitus et utilisation d’insuline à 1 an chez les receveurs de greffe cardiaque
| Statut du PTDM* | Essai américain | Essai européen | ||
| PROGRAF /MMF | Cyclosporine/ MMF | PROGRAF/ AZA | Cyclosporine /AZA | |
| 75 | 83 | 132 | 138 | |
| Nouvelle apparition du PTDM* | 10 (13%) | 6 (7%) | 29 (22%) | 5 (4%) |
| Patients encore sous insuline à 1 an‡ | 7 (9%) | 1 (1%) | 24 (18%) | 4 (3%) |
| * Utilisation d’insuline pendant 30 jours consécutifs ou plus sans antécédents de diabète insulinodépendant ou non insulinodépendant.diabète sucré insulinodépendant ou de diabète sucré non insulinodépendant. † Patients sans antécédents de diabète sucré avant la transplantation. ‡ 7 à 12 mois pour l’essai américain. |
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Effets indésirables moins fréquemment rapportés (> 3% et < 15%) dans les études sur les transplantations hépatiques, rénales et cardiaques
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des transplantés hépatiques, rénaux et/ou cardiaques traités par tacrolim dans des essais cliniques.
- Système nerveux : Rêves anormaux, agitation, amnésie, anxiété, confusion, convulsion, pleurs, dépression, humeur élevée, labilité émotionnelle, encéphalopathie, accident vasculaire cérébral hémorragique, hallucinations, hypertonie, incoordination, monoparésie, myoclonie, compression nerveuse, nervosité, névralgie, neuropathie, paralysie flasque, altération des capacités psychomotrices, psychose, quadriparésie, somnolence, pensée anormale, vertige, altération de l’écriture
- Sens particuliers : Vision anormale, amblyopie, douleur à l’oreille, otite moyenne, acouphènes
- Gastro-intestinal : Cholangite, ictère cholestatique, duodénite, dysphagie, œsophagite, flatulence, gastrite, gastro-œsophagite, hémorragie gastro-intestinale, augmentation de la GGT, trouble gastro-intestinal, perforation gastro-intestinale, hépatite, hépatite granulomateuse, iléus, augmentation de l’appétit, ictère, atteinte hépatique, œsophagite ulcéreuse, moniliase orale, pseudo-kyste pancréatique, stomatite
- Cardiovasculaire : ECG anormal, angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, fibrillation cardiaque, insuffisance cardio-pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive, thrombophlébite profonde, échocardiogramme anormal, complexe QRS anormal à l’électrocardiogramme, segment ST anormal à l’électrocardiogramme, insuffisance cardiaque, diminution de la fréquence cardiaque, hémorragie, hypotension, phlébite, hypotension posturale, syncope, tachycardie, thrombose, vasodilatation
- Urogénital : Insuffisance rénale aiguë, albuminurie, néphropathie BK, spasme vésical, cystite, dysurie, hématurie, hydronéphrose, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, nycturie, pyurie, néphropathie toxique, incontinence par impériosité, fréquence urinaire, incontinence urinaire, rétention urinaire, vaginite
- Métabolique/Nutritionnel : Acidose, phosphatase alcaline augmentée, alcalose, ALT (SGPT) augmentée, AST (SGOT) augmentée, bicarbonate diminué, bilirubinémie, déshydratation, GGT augmentée, goutte, cicatrisation anormale, hypercalcémie, hypercholestérolémie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypoprotéinémie, déshydrogénase lactique augmentée, prise de poids
- Endocrinien : Syndrome de Cushing
- Hémique/Lymphatique : Trouble de la coagulation, ecchymose, hématocrite augmenté, anémie hypochrome, leucocytose, polyglobulie, prothrombine diminuée, fer sérique diminué
- Divers : Abdomen élargi, abcès, blessure accidentelle, réaction allergique, cellulite, frissons, chute, syndrome grippal, œdème généralisé, hernie, mobilité réduite, péritonite, réaction de photosensibilité, septicémie, intolérance à la température, ulcère
- Musculo-squelettique : Arthralgie, crampes, spasme généralisé, crampes des jambes, myalgie, myasthénie, ostéoporose
- Respiratoire : Asthme, emphysème, hoquet, diminution de la fonction pulmonaire, pharyngite, pneumonie, pneumothorax, œdème pulmonaire, rhinite, sinusite, altération de la voix
- Peau : Acné, alopécie, dermatite exfoliative, dermatite fongique, herpès simplex, herpès zoster, hirsutisme, néoplasme cutané bénin, décoloration de la peau, ulcère cutané, transpiration
Réactions indésirables après commercialisation
Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées à partir de l’expérience mondiale de commercialisation du tacrolimus. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament. La décision d’inclure ces réactions dans l’étiquetage est généralement fondée sur un ou plusieurs des facteurs suivants : (1) la gravité de la réaction, (2) la fréquence de la déclaration, ou (3) la force du lien de causalité avec le médicament.
Les autres réactions comprennent
- Cardiovasculaires : Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, arythmie cardiaque, arrêt cardiaque, onde T anormale de l’électrocardiogramme, bouffées vasomotrices, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, épanchement péricardique, allongement de l’intervalle QT, torsade de pointes, thrombose veineuse membre profond, extrasystoles ventriculaires, fibrillation ventriculaire, hypertrophie myocardique
- Gastro-intestinal : Sténose des voies biliaires, colite, entérocolite, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, cytolyse hépatique, nécrose hépatique, hépatotoxicité, altération de la vidange gastrique, stéatose hépatique, ulcération buccale, pancréatite hémorragique, pancréatite nécrosante, ulcère d’estomac, maladie veino-occlusive du foie
- Hémique/Lymphatique : Agranulocytose, coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique, neutropénie, neutropénie fébrile, pancytopénie, purpura thrombocytopénique, purpura thrombotique thrombocytopénique, aplasie érythrocytaire pure
- Infections : Cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), parfois mortelle ; néphropathie associée au virus du polyome (PVAN) incluant une perte de greffon
- Métabolique/Nutritionnel : Glycosurie, augmentation de l’amylase incluant une pancréatite, diminution du poids
- Divers : Sensation de chaud et de froid, sensation d’agitation, bouffées de chaleur, défaillance multi-organique, dysfonctionnement primaire du greffon
- Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Douleur dans les extrémités, y compris le syndrome de douleur induite par les inhibiteurs de la calcineurine (CIPS)
- Système nerveux : Syndrome du canal carpien, infarctus cérébral, hémiparésie, leucoencéphalopathie, trouble mental, mutisme, syndrome d’encéphalopathie réversible postérieure (PRES) , leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) , quadriplégie, trouble de la parole, syncope
- Respiratoire : Syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire
- Peau : Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
- Sens particuliers : Cécité, neuropathie optique, cécité corticale, perte auditive y compris surdité, photophobie
- Urogénital : Insuffisance rénale aiguë, cystite hémorragique, syndrome hémolytique et urémique
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