Free Press

Mellékhatások

A következő súlyos és egyébként fontos gyógyszermellékhatásokat a címkézés más szakaszaiban részletesebben tárgyalják:

• Lymphoma és egyéb rosszindulatú daganatok
• Súlyos fertőzések
• Újonnan kialakuló cukorbetegség transzplantáció után
• Nephrotoxicitás
• Neurotoxicitás
• Hyperkalémia
• Hypertonia
• Hypertonia
• Anafilaxiás reakciók a PROGRAF injekcióval
• Myocardialis hypertrophia
• Pure vörösvérsejt aplasia

Klinikai vizsgálatok tapasztalatai

Mert a klinikai vizsgálatokat széles körben változó körülmények között végzik, a gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat. Ezenkívül a klinikai vizsgálatokat nem úgy tervezték, hogy az alább tárgyalt mellékhatások tekintetében összehasonlító különbségeket állapítsanak meg a vizsgálati karok között.

Veseátültetés

A mellékhatások előfordulását három randomizált veseátültetési vizsgálatban határozták meg. Az egyik vizsgálatban azatioprint (AZA) és kortikoszteroidokat, két vizsgálatban pedig mycophenolate mofetilt (MMF) és kortikoszteroidokat alkalmaztak egyidejűleg az immunszuppresszió fenntartására.

A veseátültetést követő PROGRAF-alapú immunszuppressziót aazatioprinnal és kortikoszteroidokkal együtt értékelték egy olyan vizsgálatban, amelyben 205 beteg PROGRAF-alapú immunszuppressziót és 207 beteg ciklosporin-alapú immunszuppressziót kapott. A vizsgálati populáció átlagéletkora 43 év volt (átlag ± SD 43 ± 13 év a PROGRAF karon és 44 ± 12 év a ciklosporin karon), a megoszlás 61%-ban férfi volt, az összetétel pedig fehér (58%), afroamerikai (25%), spanyolajkú (12%) és egyéb (5%). A vizsgálatból származó 12 hónapos transzplantáció utáni információkat az alábbiakban ismertetjük.

A PROGRAF-kezelt veseátültetett betegeknél megfigyelt leggyakoribb mellékhatások (≥ 30%): fertőzés, remegés,magas vérnyomás, rendellenes vesefunkció, székrekedés, hasmenés, fejfájás,hasi fájdalom, álmatlanság, hányinger, hipomagnezémia, húgyúti fertőzés,hipofoszfatémia, perifériás ödéma, aszténia, fájdalom, hiperlipidémia,hiperkalémia és anémia. A csökkent vesefunkcióval kapcsolatos jelentett mellékhatás kifejezések alapján a vesetranszplantált betegek kb. 52%-ánál jelentettek nefrotoxicitást.

A PROGRAF-fal azatioprinnal együtt kezelt vesetranszplantált betegek ≥ 15%-ánál előforduló mellékhatásokat az alábbiakban mutatjuk be:

4. táblázat: Veseátültetés:

(N = 205) a PROGRAF-fel együtt kezelt betegek ≥ 15%-ánál előforduló mellékhatások.

.

.

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Ciklosporin/AZA (N = 207)
Idegrendszer
Tremor	54%	34%
Fejfájás	44%	38%
Álmatlanság	32%	30%
Parestézia	23%	16%
Szédülés	19%	16%
Gastrointestinalis
Diarrhoea	44%	41%
Nausea	38%	36%
Székrekedés	35%	43%
Hányás	29%	23%
Dyspepsia	28%	20%
Kardiovaszkuláris
Hypertónia	50%	52%
Mellkasi fájdalom	19%	13%
Urogenitális
Kreatinin emelkedett	45%	42%
Húgyúti fertőzés	34%	35%
Metabolikus- és Táplálkozási
Hypofoszfatémia	49%	53%
Hypomagnezémia	34%	17%
Hyperlipémiás	31%	38%
Hyperkalémia	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hypokalaemia	22%	25%
Hyperglikémia	22%	16%
Ödéma	18%	19%
Hémia és nyirokkeringés
Anaemia	30%	24%
Leukopenia	15%	17%
Szerte
Infekció	45%	49%
Perifériás ödéma	36%	48%
Asthenia	34%	30%
Hasi fájdalom	33%	31%
Fájdalom	32%	30%
Láz	29%	29%
Hátfájás	24%	20%
Légzőrendszer
Dyspnoe	22%	18%
Köhögés Fokozott	18%	15%
Muszkuloszkeletális
Arthralgia	25%	24%
Bőr
kiütés	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Két vizsgálatot végeztek a PROGRAF-nak-alapú immunszuppresszióval, MMF-fel és kortikoszteroidokkal együtt. A nem amerikai vizsgálatban (1. tanulmány) a mellékhatások előfordulását 1195 vesetranszplantált betegre alapozták, akik PROGRAF-ot (C csoport, n = 403) vagy két ciklosporin (CsA) kezelés (A csoport, n = 384 és B csoport, n = 408) valamelyikét kapták MMF-fel és kortikoszteroidokkal kombinálva; a két ciklosporin csoport egyikének kivételével minden beteg daclizumab indukcióban is részesült. A vizsgálati populáció átlagéletkora 46 év volt (17 és 76 év között); a megoszlás 65%-a férfi volt, és az összetétel 93%-a kaukázusi volt. A vizsgálatból származó 12 hónapos transzplantáció utáni információkat az alábbiakban ismertetjük.

Az 1. vizsgálatban MMF-fel együtt alkalmazott PROGRAF-fel kezelt veseátültetett betegek ≥ 10%-ánál előforduló mellékhatásokat az alábbiakban ismertetjük:

5. táblázat: Veseátültetés: A PROGRAF-mal és MMF-fel együtt kezelt betegek ≥ 10%-ánál előforduló mellékhatások (1. tanulmány)

.

	PROGRAF (C csoport) (N = 403)	Ciklosporin (A csoport) (N = 403) (N = 384)	Ciklosporin (B csoport) (N = 408)
Diarrhoea	25%	16%	13%
Húgyúti fertőzés	24%	28%	24%
Vérszegénység	17%	19%	17%
Hypertónia	13%	14%	12%
Leukopénia	13%	10%	10%
Edéma perifériás	11%	12%	13%
Hyperlipidémia	10%	15%	13%
Kulcs: A csoport = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = ciklosporin, CS = kortikoszteroidok, Tac = takrolimusz, MMF = mycophenolate mofetil

Az USA-ban. vizsgálatban (2. tanulmány) PROGRAF-alapú immunszuppresszióval, MMF-fel és kortikoszteroidokkal együtt 424 vesetranszplantált beteg kapott PROGRAF-ot (n = 212) vagy ciklosporint (n = 212) kombinálva napi kétszer 1 gramm MMF-fel, baziliximab indukcióval és kortikoszteroidokkal. A vizsgálati populáció átlagéletkora 48 év volt (17 és 77 év között); a megoszlás 63%-a férfi volt, és az összetétel fehér (74%), afroamerikai (20%), ázsiai (3%) és egyéb (3%). A vizsgálatból származó 12 hónapos transzplantáció utáni információkat az alábbiakban ismertetjük.

A 2. vizsgálatban MMF-fel együtt alkalmazott PROGRAF-fel kezelt veseátültetett betegek ≥ 15%-ánál előforduló mellékhatásokat az alábbiakban mutatjuk be:

6. táblázat: Veseátültetés: (2. vizsgálat)

.

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Ciklosporin/MMF (N = 212)
Gasztrointesztinális zavarok
Diarrhoea	44%	26%
Nausea	39%	47%
Székrekedés	36%	41%
Hányás	26%	25%
Dyspepsia	18%	15%
Sérülés, Mérgezés, és eljárási szövődmények
Post-Eljárási fájdalom	29%	27%
Metszéshelyi komplikáció	28%	23%
Graft diszfunkció	24%	18%
Aanyagcsere és táplálkozási zavarok
Hipomagnezémia	28%	22%
Hipofoszfatémia	28%	21%
Hyperkalaemia	26%	19%
Hyperglikémia	21%	15%
Hyperlipidémia	18%	25%
Hypokalaemia	16%	18%
Idegrendszeri zavarok
Tremor	34%	20%
Főfájás
Fejfájás	24%	25%
Vér és nyirokrendszeri betegségek
Vérszegénység	30%	28%
Leukopenia	16%	12%
Szerte
Ödéma perifériás	35%	46%
Hypertónia	32%	35%
Inszomnia	30%	21%
Húgyúti fertőzés	26%	22%
Vérkreatinin emelkedett	23%	23%	23%

A veseátültetett betegeknél kevésbé gyakran észlelt mellékhatásokat a “Ritkábban jelentkező mellékhatások (> 3% és < 15%) a májban” alfejezetben ismertetjük, Vese- és szívtranszplantációs vizsgálatok.”

Májtranszplantáció

Két randomizált összehasonlító májtranszplantációs vizsgálat volt. Az amerikai vizsgálatban 263 felnőtt és gyermekbeteg kapott tacrolimustés szteroidokat, 266 beteg pedig ciklosporin alapú immunszuppresszív kezelést (CsA/AZA). A vizsgálati populáció átlagéletkora 44 év volt (0,4 és 70 év közötti tartomány); a megoszlás 52%-a férfi volt, és az összetétel fehér (78%), afroamerikai (5%), ázsiai (2%), spanyolajkú (13%) és egyéb (2%). Az európai vizsgálatban 270 beteg tacrolimust és szteroidokat, 275 beteg pedig CsA/AZA-t kapott. A vizsgálati populáció átlagéletkora 46 év volt (15 és 68 év közötti tartomány); a megoszlás 59%-a férfi volt, és az összetétel fehér (95,4%), fekete (1%), ázsiai (2%) és egyéb (2%) volt.

Az egynél több mellékhatásról beszámoló betegek aránya > 99% volt mind a tacrolimus, mind a CsA/AZA csoportban.Óvatosságra int, ha a mellékhatások előfordulását az amerikai vizsgálatban az európai vizsgálatban tapasztaltakkal hasonlítjuk össze. Az alábbiakban az amerikai és az európai vizsgálatból származó 12 hónapos transzplantáció utáni információkat mutatjuk be.A két vizsgálatban különböző betegpopulációk is részt vettek, és a betegeket különböző intenzitású immunszuppresszív kezelésben részesítették. A tacrolimusos betegek ≥ 15%-ában jelentett mellékhatások (kombinált vizsgálati eredmények) az alábbiakban a májtranszplantációban végzett két kontrollált vizsgálatra vonatkozóan kerülnek bemutatásra.

A PROGRAF-kezelt májtranszplantált betegeknél megfigyelt leggyakoribb mellékhatások (≥ 40%): remegés, fejfájás, hasmenés, magas vérnyomás, hányinger, abnormális vesefunkció, hasi fájdalom, álmatlanság, paresztézia, anémia, fájdalom, láz, aszténia, hiperkalémia, hipomagnezémia éshiperglikémia. Ezek mind előfordulnak a PROGRAF szájon át és intravénás beadásakor, és némelyikük reagálhat az adagolás csökkentésére (pl. remegés, fejfájás, paresztézia, magas vérnyomás). A hasmenés néha más gyomor-bélrendszeri panaszokkal, például hányingerrel és hányással társult. A csökkent vesefunkcióval kapcsolatos jelentett mellékhatások alapján az amerikai és az európai randomizált vizsgálatokban PROGRAF-ot kapó májtranszplantált betegek mintegy 40%-ánál és 36%-ánál jelentettek nefrotoxicitást.

7. táblázat: Májtranszplantáció:

.

	USA. TRIAL		EURÓPAI TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporin /AZA (N = 250)	Cyclosporine /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporin /AZA (N = 265)
Idegrendszer
Főfájás	64%	60%	37%	26%
Inszomnia	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parestézia	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinalis
Diarrhoea	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT kóros	36%	30%	6%	5%
Anorexia	34%	24%	7%	5%
Hányás	27%	15%	14%	11%
Székrekedés	24%	27%	23%	21%
Szív- és érrendszeri
Hypertónia	47%	56%	38%	43%
Urogenitális
Vesefunkció rendellenes	40%	27%	36%	23%
Kreatinin emelkedett	39%	25%	24%	19%
BUN emelkedett	30%	22%	12%	9%
Oliguria	18%	15%	19%	12%
Húgyúti fertőzés	16%	18%	21%	19%
Metabolikus és táplálkozási
Hipomagnezémia	48%	45%	16%	9%
Hyperglikémia	47%	38%	33%	22%
Hyperkalémia	45%	26%	13%	9%
Hypokalémia	29%	34%	13%	16%
Hémiás és lymphatikus
Anaemia	47%	38%	5%	1%
Leukocitózis	32%	26%	8%	8%
Thrombocitopénia	24%	20%	14%	19%
Szerte
Fájdalom	63%	57%	24%	22%
Hasi fájdalom	59%	54%	29%	22%
Aszténia	52%	48%	11%	7%
Láz	48%	56%	19%	22%
Hátfájás	30%	29%	17%	17%
Aszciták	27%	22%	7%	8%
Perifériás ödéma	26%	26%	12%	14%
Légzőrendszer
Pleural Effúzió	30%	32%	36%	35%
Dyspnoe	29%	23%	5%	4%
Atelectasis	28%	30%	5%	4%
Bőr és függelékek
Pruritus	36%	20%	15%	7%
kiütés	24%	19%	10%	4%

8. táblázat: Gyermekkori májtranszplantáció: A PROGRAF granulátummal kezelt betegek > 10%-ánál előforduló mellékhatások (STUDY 01-13)

	PROGRAF granulátum (N = 91)	Ciklosporin (N = 90)
A szervezet egésze
Láz	46%	51%
Infekció	25%	29%
Sepsis	22%	20%
CMV fertőzés	15%	24%
EBV fertőzés	26%	11%
Ascites	17%	20%
Peritonitis	12%	7%
Cardiovascularis Rendszer
Hypertenzió	39%	47%
Emésztőrendszer
Májfunkciós vizsgálatok kórosak	37%	28%
Hasmenés	26%	26%	26%
	Hányás	15%	13%
Gasztrointesztinális vérzés	11%	12%
Epeúti rendellenesség	12%	8%
Gastroenteritis	12%	4%
Vér- és nyirokrendszer
Vérszegénység	29%	19%
Metabolikus és táplálkozási zavarok
Hypomagnesemia	40%	29%
Acidosis	26%	17%
Hyperkalaemia	12%	10%
Légzőrendszer
Pleural Effúzió	22%	19%
Bronchitis	11%	8%
Urogenitális rendszer
Vese Funkció rendellenes	13%	14%

A májtranszplantált betegeknél kevésbé gyakran megfigyelt mellékhatásokat a “Ritkábban jelentkező mellékhatások (> 3% és < 15%) a májban” alfejezetben ismertetjük, Vese- és szívtranszplantációs vizsgálatok.”

Szívátültetés

A mellékhatások előfordulását két, primer ortotóp szívátültetésben végzett vizsgálat alapján határozták meg. Egy Európában végzett vizsgálatban 314 beteg kapott 18 hónapon keresztül antitestindukciót,kortikoszteroidokat és azatioprint (AZA) PROGRAF (n = 157)vagy ciklosporinnal (n = 157)kombinálva. A vizsgálati populáció átlagéletkora 51 év volt (18-65 év között); a megoszlás 82%-a férfi volt, és az összetétel fehér (96%), fekete (3%) és egyéb (1%).

A PROGRAF-kezelt szívátültetett betegeknél megfigyelt leggyakoribb mellékhatások (≥ 15%): rendellenes vesefunkció, magas vérnyomás, cukorbetegség, CMV-fertőzés, remegés, hiperglikémia, leukopénia, fertőzés, anémia, bronchitis, perikardiális folyadékgyülem, húgyúti fertőzés éshiperlipémia. A csökkent vesefunkcióval kapcsolatos jelentett mellékhatás kifejezések alapján az európai vizsgálatban a szívtranszplantációs betegek körülbelül 59%-ánál jelentettek nefrotoxicitást.

Az európai vizsgálatban szívátültetett betegeknél jelentett mellékhatásokat az alábbiakban mutatjuk be:

9. táblázat: Szívátültetés: A PROGRAF és azAzathioprin (AZA)

mellett kezelt betegek ≥ 15%-ánál előforduló mellékhatások.

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Ciklosporin/AZA (N = 157)
Szív- és érrendszer
Hypertónia	62%	69%
Pericardialis Effúzió	15%	14%
A szervezet egésze
CMV fertőzés	32%	30%
Infekció	24%	21%
Metabolikus és táplálkozási zavarok
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hyperglikémia	23%	17%
Hyperlipémia	18%	27%
Hémiás és nyirokrendszer
Vérszegénység	50%	36%
Leukopénia	48%	39%
Urogenitális rendszer
Vesefunkció. Kóros	56%	57%
Húgyúti fertőzés	16%	12%
Légzőrendszer
Bronchitis	17%	18%
Nervrendszer
Tremor	15%	6%

Az európai vizsgálatban, a ciklosporin troughkoncentráció az előre meghatározott céltartomány felett volt (i.e., 100-200 ng/ml)a 122. napon és azon túl a ciklosporin kezelési ágban a betegek 32%-68%-ánál, míg a takrolimusz-trough-koncentrációk az előre meghatározott céltartományon belül voltak (azaz, 5-15 ng/ml) a takrolimusz kezelési ágban lévő betegek 74%-a és 86%-a között volt.

Egy amerikai vizsgálatban a mellékhatások előfordulását 331 olyan szívátültetett betegre alapozták, akik 1 éven keresztül kortikoszteroidokat és PROGRAF-ot kaptak sirolimusszal kombinálva (n=109), PROGRAF-ot MMF-fel kombinálva (n=107) vagy ciklosporinnal módosított MMF-fel kombinálva (n=115).A vizsgálati populáció átlagéletkora 53 év volt (tartomány 18-75 év); a megoszlás 78% férfi volt, és az összetétel fehér (83%),afroamerikai (13%) és egyéb (4%).

Az amerikai szívtranszplantációs vizsgálatban csak kiválasztott, célzott kezeléssel járó mellékhatásokat gyűjtöttek. A PROGRAF- és MMF-kezelésben részesülő betegeknél 15%-os vagy annál nagyobb arányban jelentett mellékhatások a következők: bármely célzott mellékhatás (99%), magas vérnyomás (89%), antihiperglikémiás kezelést igénylő hiperglikémia (70%), hipertrigliceridémia (65%), anémia (hemoglobin < 10.0 g/dl) (65%), éhgyomri vércukorszint > 140 mg/dl (két különböző alkalommal) (61%), hyperkoleszterinémia (57%),hyperlipidémia (34%), WBC < 3000 sejt/mcL (34%), súlyos bakteriális fertőzések (30%), magnézium < 1.2 mEq/L (24%), vérlemezkeszám < 75 000 sejt/mcL (19%) és egyéb opportunista fertőzések (15%).

AzPROGRAF-kezeléssel kezelt betegeknél 15%-nál kisebb arányban fordultak elő egyéb, célzott kezeléssel járó mellékhatások, amelyek a következők: Cushingoid jellegzetességek, károsodott sebgyógyulás, hiperkalémia, Candida-fertőzés és CMV-fertőzés/-szindróma. A szívátültetett betegeknél ritkábban megfigyelt egyéb mellékhatásokat a “Ritkábban jelentett mellékhatások (> 3% és < 15%) máj-, vese- és szívtranszplantációs vizsgálatokban” című alfejezet ismerteti.”

Újonnan kialakult diabétesz transzplantáció után

Veseátültetés

A transzplantáció után újonnan kialakult diabétesz (NODAT) a következők együttese: éhomi plazma glükóz ≥ 126 mg/dl, HbA1C ≥ 6%,inzulinhasználat ≥ 30 nap vagy orális hipoglikémiás kezelés. Egy vesetranszplantált betegeken végzett vizsgálatban (2. tanulmány) a PROGRAF-kezelt betegek 75%-ánál és a NEORAL-kezelt betegek 61%-ánál figyelték meg a NODAT-ot, akiknek a transzplantációt megelőzően nem volt diabetes mellitusuk (10. táblázat).

10. táblázat: Az újonnan kialakuló cukorbetegség előfordulása a transzplantáció után 1 év elteltével a 3. fázisú vizsgálatban (Study2)

Veseátültetett recipienseknél

Paraméter

Kezelési csoport

.

Paraméter	Kezelési csoport
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Plasmabeviteli plazma Glükóz ≥ 126 mg/dl	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Inzulin használat ≥ 30 nap	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Orális hipoglikémiás kezelés	15/150 (10%)	5/152 (3%)

A PROGRAF korai vizsgálataiban, A transzplantáció utáni cukorbetegséget (PTDM) a “30 vagy több egymást követő nap inzulinhasználat < 5 napos szünettel” szűkebb kritériummal értékelték olyan betegeknél, akiknél korábban nem volt inzulinfüggő diabetes mellitus vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus. Az adatokat a 11-14. táblázat tartalmazza. Egy 3. fázisú vizsgálatban a PROGRAF/Azathioprin (AZA) kezelésben részesülő veseátültetett betegek 20%-ánál jelentettek PTDM-et, akiknek a transzplantáció előtt nem volt diabetes mellitusuk (11. táblázat). A PTDM kialakulásáig eltelt idő átlagosan 68 nap volt. Az inzulinfüggőség e PTDM-betegek 15%-ánál egy év múlva és 50%-ánál a transzplantációt követő 2 évben reverzibilis volt.Az afroamerikai és spanyolajkú veseátültetett betegeknél fokozott volt a PTDM kialakulásának kockázata (12. táblázat).

11. táblázat: A transzplantáció utáni diabetesMellitus és az inzulinhasználat előfordulása 2 év múlva a veseátültetett recipiensek körében egy azathioprin (AZA)

A PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Páciensek, akiknél a transzplantáció előtti cukorbetegség nem állt fenn.transzplantáció előtti diabetes mellitus	151	151
Újonnan kialakult PTDM*, 1. év	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Még mindig inzulinos…egy év múlva is inzulinfüggő a korábbi cukorbetegség nélküliek körében	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Újonnan jelentkező PTDM* 1 év után	1	0
Páciensek PTDM* 2 év után	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Inzulin használata 30 vagy több egymást követő napon keresztül, < 5 napos szünettel, inzulinfüggő diabetes mellitus vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus előzménye nélkül.

12. táblázat: A Post-Transzplantáció utáni cukorbetegség alakulása faj vagy etnikai hovatartozás és kezelési csoport szerint a veseátültetést követő első évben egy 3. fázisú vizsgálatban

Páciensek fajtája	Páciensek, akiknél PTDM* alakult ki
	PROGRAF	Cyclosporin
Afrikai-
.Amerikai	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispanic	5/17 (29%)	1 (6%)
kaukázusi	10/82 (12%)	1 (1%)
Más	0/11 (0%)	1 (10%)
összesen	30/151 (20%)	6 (4%)
* Inzulin használata 30 vagy több egymást követő napon keresztül, < 5 napos szünettel, inzulinfüggő diabetes mellitus vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus előzménye nélkül.

Májtranszplantáció

APROGRAF-kezelésben részesülő májtranszplantált betegek 18%-ánál és 11%-ánál jelentettek inzulinfüggő PTDM-et, és ezeknek a betegeknek 45%-ánál és 31%-ánál volt reverzibilis a transzplantációt követő 1 évben az amerikai és az európai randomizált vizsgálatokban (13. táblázat). Az amerikai és az európai randomizált vizsgálatokban a májátültetett recipiensek 47%-ánál, illetve 33%-ánál aPROGRAF alkalmazásával összefüggésbe hozható volt a hiperglikémia, amely kezelést igényelhet.

13. táblázat: A poszt-Transzplantációs diabetesMellitus és az inzulinhasználat előfordulása 1 év múlva májtranszplantáción átesett betegeknél

A PTDM*	USA tanulmány		Európai tanulmány		. Trial
	PROGRAF	Ciklosporin	PROGRAF	Ciklosporin
Rizikópáciensek†	239	236	239	249
Újonnan kialakuló PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Páciensek. akik 1 év múlva is inzulint szednek	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Inzulin használata 30 vagy több egymást követő napon keresztül, < 5 napos szünettel, inzulinfüggő diabetes mellitus vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus előzménye nélkül. † Betegek, akiknél a transzplantációt megelőzően nem állt fenn diabetes mellitus.

Szívtranszplantáció

A mycophenolate mofetil (MMF) vagy azathioprin (AZA) kezelésben részesülőPROGRAFkezelt szívátültetett betegek 13%-ánál és 22%-ánál jelentettek inzulinfüggő PTDM-et, amely az amerikai és az európai randomizált vizsgálatokban a transzplantációt követő egy évben e betegek 30%-ánál és 17%-ánál reverzibilis volt (14. táblázat). A PROGRAF plusz MMF vagy AZA alkalmazása során a szívátültetett recipiensek 32%-ánál és 35%-ánál jelentettek hiperglikémiát, amelyet két ≥ 126 mg/dl-es éhomi plazma glükózszintként határoztak meg az amerikai és az európai randomizált vizsgálatokban, és kezelésre lehet szükség.

14. táblázat: A poszt-transzplantáció utániTranszplantációs diabetesMellitus és az inzulinhasználat előfordulása 1 év múlva a szívtranszplantációban részesülők körében

A PTDM*	USA vizsgálat		Európai vizsgálat
	PROGRAF /MMF	Ciklosporin/ MMF	PROGRAF/ AZA	Ciklosporin /AZA
Rizikóbetegek†	75	83	132	138
Újonnan kialakuló PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Páciensek, akik még inzulint kapnak. 1 év múlva‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Inzulin alkalmazása 30 vagy több egymást követő napon keresztül, korábbi inzulin-kezelés nélkül.függő diabetes mellitus vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus. † Betegek, akiknél a transzplantációt megelőzően nem állt fenn diabetes mellitus. ‡ 7-12 hónap az amerikai vizsgálat esetében.

Ritkábban jelentett mellékhatások (> 3% és < 15%) máj-, vese- és szívtranszplantációs vizsgálatokban

A következő mellékhatásokat jelentették máj-, vese- és/vagy szívátültetett recipienseknél, akiket klinikai vizsgálatokban takrolimusszal kezeltek.

• Idegrendszer : Rendellenes álmok, izgatottság, amnézia, szorongás, zavartság, görcs, sírás, depresszió, emelkedett hangulat, érzelmi labilitás, enkefalopátia, vérzéses stroke, hallucinációk, hipertónia, inkoordináció, monoparézis, myoclonus, idegi kompresszió, idegesség, neuralgia, neuropátia, petyhüdt bénulás, pszichomotoros képességek károsodása, pszichózis, quadriparesis, szomnolencia, gondolkodás rendellenessége, szédülés, írászavar
• Különleges érzékszervek: Középfülgyulladás, fülfájdalom, középfülgyulladás, fülzúgás
• Gyomor-bélrendszer: Cholangitis, cholestatikus sárgaság, duodenitis, dysphagia, oesophagitis, flatulencia, gastritis, gastrooesophagitis, gastrointestinalis vérzés, GGT emelkedés, GI rendellenesség, GI perforáció, hepatitis, hepatitis granulomatosus, ileus, fokozott étvágy, sárgaság, májkárosodás, oesophagitis ulcerosa, orális moniliasis, pancreaticus pseudocysta, stomatitis
• Cardiovascularis: EKG rendellenesség, angina pectoris, aritmia, pitvarfibrilláció, pitvarlebegés, bradycardia, szívfibrilláció, kardiopulmonális elégtelenség, pangásos szívelégtelenség, mély tromboflebitisz, echokardiogram rendellenesség, elektrokardiogram QRS komplex rendellenes, elektrokardiogram ST szegmens rendellenes, szívelégtelenség, szívritmus csökkenés, vérzés, hypotensio, phlebitis, posturális hypotensio, syncope, tachycardia, trombózis, vasodilatatio
• Urogenitális: Akut veseelégtelenség , albuminuria, BK nefropátia, hólyaggörcs, cystitis, dysuria, hematuria, hydronephrosis, veseelégtelenség, vese tubuláris nekrózis, nocturia, pyuria, toxikus nefropátia, vizelési inkontinencia, vizelési inkontinencia, vizeletürítés, vizeletvisszatartás, vaginitis
• Anyagcsere/táplálkozás: (SGPT) emelkedett, AST (SGOT) emelkedett, bikarbonát csökkent, bilirubinémia, dehidráció, GGT emelkedett, köszvény, gyógyulási rendellenesség, hiperkalcémia, hiperkoleszterinémia, hiperfoszfatémia, hiperurikaemia, hipervolémia, hipokalkaemia, hipoglikémia, hipoglikémia, hiponatrémia, hipoproteinémia, tejsav dehidrogenáz emelkedett, súlygyarapodás
• Endokrin: Cushing-szindróma
• Hemikus/limfatikus: Véralvadási zavar, ekchymosis, hematokrit emelkedett, hipokróm anémia, leukocitózis, policitémia, prothrombin csökkent, szérumvas csökkent
• Egyéb: Hasi megnagyobbodás, tályog, baleseti sérülés, allergiás reakció, cellulitis, hidegrázás, elesettség, influenzaszindróma, generalizált ödéma, sérv, csökkent mozgásképesség, peritonitis, fényérzékenységi reakció, szepszis, hőintolerancia, fekély
• Mozgásszervi: Arthralgia, görcsök, generalizált görcsök, lábgörcsök, myalgia, myasthenia, osteoporosis
• Légzőszervek: Asztma, emphysema, csuklás, csökkent tüdőfunkció, torokgyulladás, tüdőgyulladás, pneumonia, pneumothorax, tüdőödéma, rhinitis, sinusitis, hangváltozás
• Bőr: A bőr elszíneződése, bőrfekély, bőrfekély, izzadás

Megjelenés utáni mellékhatások

A tacrolimusszal kapcsolatos világméretű forgalomba hozatali tapasztalatok alapján a következő mellékhatásokról számoltak be. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az ok-okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval. Az ilyen reakciók címkén való feltüntetésére vonatkozó döntések általában az alábbi tényezők közül egy vagy több tényezőn alapulnak: (1) a reakció súlyossága, (2) a jelentés gyakorisága, vagy (3) a gyógyszerrel való okozati kapcsolat erőssége.

Az egyéb reakciók közé tartoznak

• Kardiovaszkuláris: Szívritmuszavar, szívritmuszavar, szívmegállás, elektrokardiogram T-hullám rendellenesség, kipirulás, szívinfarktus, szívizom iszkémiája, szívburokrepedés, QT-meghosszabbodás, Torsade de Pointes, mély végtagi vénás trombózis, kamrai extraszisztolák, kamrafibrilláció, szívizom hipertrófia
• Gyomor-bélrendszer: Epeúti szűkület, colitis, enterocolitis, gastroenteritis, gastrooesophagealis reflux betegség, májcitolízis, májnekrózis, hepatotoxicitás, gyomorürülési zavar, májzsírosodás, szájüregi fekély, pancreatitis hemorrhagiás, pancreatitis nekrotizáló, gyomorfekély, veno-occlusiv májbetegség
• Hemikus/Lymphaticus: Agranulocitózis, disszeminált intravaszkuláris koaguláció, hemolitikus anémia, neutropenia, lázas neutropenia, pancytopénia, trombocitopéniás purpura, trombotikus trombocitopéniás purpura, tiszta vörösvértest aplasia
• Fertőzések:
• Anyagcsere/táplálkozás: Progresszív multifokális leukoencefalopátia (PML) esetei, néha halálos kimenetelű; poliomavírusasszociált nefropátia (PVAN), beleértve a graft elvesztését is
• Anyagcsere/táplálkozás: Glikozuria, fokozott amiláz, beleértve a hasnyálmirigy-gyulladást, testsúlycsökkenés
• Egyéb:
• Mozgásszervi és kötőszöveti rendellenességek: Végtagfájdalom, beleértve a kalcineurin-inhibitorok által kiváltott fájdalom szindrómát (CIPS)
• Idegrendszer: Agyi alagút szindróma, agyi infarktus, hemiparézis, leukoencephalopathia, mentális zavar, mutizmus, poszterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) , progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) , quadriplegia, beszédzavar, szinkópa
• Légzés: Akut légzési distressz szindróma, intersticiális tüdőbetegség, tüdőinfiltráció, légzési distressz, légzési elégtelenség
• Bőr: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis
• Különleges érzékszervek: Vakság, optikai neuropátia, kortikális vakság, halláskárosodás, beleértve a süketséget, fotofóbia
• Urogenitális: Akut veseelégtelenség, cystitis hemorrhagiás, hemolitikus-urémiás szindróma

A Prograf (takrolimusz)

teljes FDA felírási tájékoztatója olvasható.