DISCUSSION
この大規模な人口ベースのコホート研究において，片頭痛は横断的にWMHと関連しているが，白質疾患の時間的な進行とは関連がないことを示した1,2。 統計学的に有意ではあるものの、この関連性は大きさとしては小さく、認知機能などの臨床的に関連するアウトカムにどの程度影響を及ぼすかは不明ですが、限定的である可能性が高いと考えられます。 3回目の来院時、前兆のある片頭痛はWMHと有意な関連を示さなかったが、前兆のない片頭痛はWMHと関連した。 この不一致は、効果量の差が統計的に有意でなかったことと、片頭痛の2つのサブタイプは、脳MRI検査でWMHの同様の増加と関連していたことから、偶然に生じたものと思われる。 本研究で片頭痛とWMHの進行に関連がなかったことは，最近発表されたCAMERA（Cerebral Abnormalities in Migraine, an Epidemiological Risk Analysis）研究の9年間の追跡データとは対照的であり，女性では片頭痛とWMH進行が有意に大きいことが明らかになった4）。 この所見は、初診時に対照群にWMHがほとんど見られなかったことに起因していると思われる。これは、CAMERAがARICよりも若く健康な集団を対象としており、より活発な頭痛を経験していると考えられることを反映したものである。 これらの研究を総合すると、片頭痛とWMHの関連は主に人生の早い時期に起こる変化に起因し、この影響は心血管系の危険因子が集団に蔓延するにつれて希薄になることが示唆される。 薬物療法がWMHに及ぼす影響は不明であるが、頭痛の治療、特に予防的な治療が、一部で言われているように疾患修飾と考えられるならば11、より早い年齢での治療が白質疾患に対して最も有効であると思われる。 しかし、片頭痛の予防がWMHに及ぼす影響は、これらの薬剤の多面的作用によって混乱する可能性がある。 例えば，β遮断薬やカルシウム拮抗薬は片頭痛予防によく使われるが，血圧も下げるので，WMHの進行を遅らせることが示されている12
しかし，片頭痛がWMHの進行に影響しないと結論づけるには慎重にならざるをえない。 進行度は2つの値を用いて計算されており、それぞれある程度の不確実性を持っている。 さらに，3回目の診察時のWMH容積はカテゴリー別の測定値を用いて間接的に算出されており，測定誤差を生じやすい解析となっている。 また、片頭痛、前兆のある片頭痛、前兆のない片頭痛の推定値はすべて正の方向であり、サンプルサイズが大きくなれば、統計的に有意になる可能性があることも注目すべき点である。 最後に、本研究におけるWMHの進行量は、追跡期間が限られていたことと、2回目の脳MRI撮影時の被験者の年齢が比較的若かったことから、比較的少なかったといえる。 より長期の研究では、WMHの蓄積をより多く行うことができ、その差はより検出しやすくなる可能性がある。 最後に，Ⅱ型過誤の結果，本当に存在する関連を見出せなかった可能性もある。
本研究の強みは，大規模で白人種，人口ベースのコホートであり，頭痛の確認と白質測定が標準化されていることである。 しかし，いくつかの限界がある。 まず，visit 3でのサンプルサイズが大きいにもかかわらず，本研究は脳MRIサブコホートのサイズによって，白質疾患の進行の経時的な差異を検出する能力に限界があった。 また、深部および脳室周囲のWMHを合同で考慮したため、白質解析にも限界があった。 ほとんどの研究で、片頭痛と全WMH負荷の間に関連があることが分かっているが、この関連は深部白質病変に特異的である。 もし、この2つを分離することができたならば、我々の推定値、特にWMHの進行に関する推定値はより正確なものとなっていたかもしれない。 もう一つの限界は、頭痛の確認が後ろ向きであり（すなわち、参加者はこれまでに頭痛の病歴があったかどうかを尋ねられた）、国際頭痛障害分類II基準に完全には基づいていなかったことである。 片頭痛は年齢が上がるにつれて頻度と重症度が下がるため13、特に女性では、頭痛持ちと分類された人の多くが以前は頭痛持ちであったが、調査時点では積極的に頭痛を経験していなかったと思われる。 そのため、活発な片頭痛と白質疾患との具体的な関係についてはコメントできない。 さらに、本研究における片頭痛の生涯有病率は、他の著者の報告より低かったので14、元片頭痛患者の中には、頭痛の既往を忘れてしまい、重度の頭痛の既往がないと誤分類された可能性もある。 一般に、頭痛なし群に片頭痛持ちが含まれていると、特に白質病変が大きい人は認知機能が低下しているため、頭痛歴を思い出す可能性が低く、結果が帰無側に偏ることが予想される。 また、白質病変の大きい人がより頻繁に激しい頭痛を経験し、そのため頭痛歴を思い出す傾向が強ければ、結果は反対方向に偏るだろう。 片頭痛のある人のほとんどは、4時間以上続く頭痛を少なくとも1回は経験していると思われるが、4時間未満の片頭痛の症例、特に治療を受けていた場合は、見逃している可能性がある。 しかし、もしそうであれば、無頭痛群に片頭痛患者がいることから、真の効果の大きさが希薄になり、片頭痛とWMHの関連を過小評価することになると考えられる。 前兆のある非片頭痛患者（まれではあるが、報告されている状態）の中に実際に片頭痛の患者がいた場合にも同様の効果が見られるであろう-この場合も同じ理由で真の効果の大きさが希釈されるであろう。 また、2回の診察の間に片頭痛を発症し、誤判定が生じた可能性もあるが、その可能性は低い。 さらに、頭痛の発生時の年齢に関する情報が不足していた。 我々の分析では、小児期の頭痛と高齢期の頭痛を同等に扱っているが、一方が他方より有害である可能性もあるし、そうでない可能性もある。 最後に、薬物治療、特に片頭痛の治療に使われる薬物については、コントロールする能力が限られていた。 片頭痛とWMHの進行の関連については，それが起こるメカニズムも含めて，さらなる研究が必要である
。