Free Press

Managing upper gastrointestinal disease associated with the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) continues to present major problems for clinicians. Geven de recente studies van Hawkey et al en Yeomans et al definitieve aanbevelingen?

De eerste, bij 935 patiënten, vergeleek omeprazol 20 of 40 mg per dag met misoprostol 200 mcg vier maal daags gedurende 8 weken bij genezing van maag- of duodenale ulcera of erosies endoscopisch gedetecteerd bij NSAID-gebruikers, met re-randomisatie van 732 successen na genezing naar omeprazol 20 mg, of misoprostol 200 mcg per dag, of placebo gedurende 6 maanden. Op een intent-to-treat basis waren de totale genezingspercentages: omeprazol 20 mg 75%, 40 mg 75%, en misoprostol 71% (betrouwbaarheidsintervallen (CI) niet gegeven, verschillen niet significant). In de onderhoudsfase deden ontvangers van omeprazol het aanzienlijk beter dan ontvangers van misoprostol of placebo (respectievelijk 61%, 48% en 27%). Bijwerkingen kwamen vaker voor in de genezingsfase bij misoprostol, voornamelijk vanwege diarree, buikpijn en flatulentie, met 16,9% uitval vergeleken met 9,9% en 10,6% uitval bij de twee omeprazolregimes.

In de tweede studie kregen 541 vergelijkbare patiënten ook omeprazol 20 of 40 mg per dag, of ranitidine 150 mg tweemaal daags, voor dezelfde tijd en de 432 behandelingssuccessen werden willekeurig opnieuw toegewezen aan omeprazol 20 mg per dag, of ranitidine 150 mg per dag gedurende 6 maanden. De genezingspercentages waren: omeprazol 20 mg 80%, 40 mg 79%, en ranitidine 63% (p<0,001 voor beide vergelijkingen met ranitidine, CI niet gegeven). Alle behandelingen werden over het algemeen goed verdragen. Verschillende kwesties moeten worden onderzocht alvorens te beslissen of de studies duidelijke richtlijnen geven voor clinici: (a) waren de studieopzetten robuust? (b) Is het waarschijnlijk dat de vastgestelde verschillen echt zijn? (c) kunnen de conclusies worden gegeneraliseerd? Beide studies waren dubbelblind en gerandomiseerd. De auteurs beschrijven de methoden niet in detail, en we moeten uitgaan van een dubbele dummy-techniek, en voor de eerste studie zou het zelfs een drievoudige dummy-techniek kunnen zijn omdat 20 mg en 40 mg omeprazolpreparaten verschillen. Dit punt kan van belang zijn omdat hoe meer behandelingen worden gegeven en hoe vaker, hoe groter de kans is dat patiënten behandelingen overslaan. De non-compliancecijfers zijn niet vermeld en we moeten aannemen dat ze niet-selectief waren. Ook bestaat de mogelijkheid dat wanneer één behandeling bijzondere bijwerkingen heeft, zoals diarree en buikpijn bij het gebruik van misoprostol, de onderzoekers de ware aard van de gebruikte behandelingen kunnen raden. Endoscopieën hadden misschien moeten worden uitgevoerd door personen die niet verantwoordelijk zijn voor het toezicht op de behandeling. Het totale verschil in genezingssucces voor misoprostol versus omeprazol is marginaal, en zou verenigbaar kunnen zijn met een kleine mate van superioriteit voor een van beide; betrouwbaarheidsintervallen zouden de lezer in staat stellen te beoordelen wat die variatie zou kunnen zijn. Subgroepanalyses zijn minder betrouwbaar, en of, zoals gesuggereerd, erosies het echt beter doen met misoprostol, of maagzweren met omeprazol is minder zeker. Andere gegevens suggereren dat omeprazol het mogelijk goed doet bij maag ulceratie in vergelijking met H2-antagonisten,1 maar dat is hier niet aan de orde. Een probleem dat zich niet voordoet is vertekening van de resultaten door uitvallers, aangezien het percentage prijzenswaardig laag is. De onderhoudsgegevens laten duidelijk zien dat geen enkele behandeling een slechter resultaat geeft dan onderhoud met misoprostol, dat minder effectief leek dan omeprazol. Omeprazol leek ook superieur aan ranitidine. Bij de interpretatie moet rekening worden gehouden met de dosering van het geneesmiddel. In de genezingsfasen werd omeprazol gebruikt in hoge en standaarddoses, en misoprostol en ranitidine in standaarddoses. Het kan zijn dat gastro-intestinale intolerantie een verhoging van de dosis misoprostol zou beperken of verhinderen, maar men kan zich afvragen of een redelijke vergelijking zou zijn geweest tussen omeprazol 40 mg per dag en ranitidine 300 mg tweemaal daags. Hetzelfde kan worden gezegd over de onderhoudsvergelijkingen, waarbij omeprazol werd gegeven in de standaarddosis die in de genezingsfase werd gebruikt, terwijl die van ranitidine werd gehalveerd en die van misoprostol met driekwart werd verlaagd. De dobbelstenen lijken geladen.

Generaliseerbaarheid-Strict genomen zijn de resultaten van toepassing op patiënten die de specifieke NSAID’s gebruikten en die bereid waren een endoscopie te ondergaan. De auteurs wijzen erop dat bijna de helft van de patiënten matige of ernstige symptomen had. Er is aangetoond dat de bijwerkingen van NSAID’s op de darmen sterk variëren per geneesmiddel. Zo is het ook aannemelijk dat die bijwerkingen minder waarschijnlijk zijn bij – bijvoorbeeld – lage dosis ibuprofen dan bij hoge dosis indomethacine of bij piroxicam. Naproxen en diclofenac waren in beide studies veelgebruikte NSAID’s, en indomethacine en ketoprofen elk in een van de studies. Dit kan echter de voorkeur van de clinicus voor deze geneesmiddelen weerspiegelen. Naproxen en indomethacine komen uit in het midden of hogere bereik van de gastro-intestinale toxiciteit ranglijsten, diclofenac in het lagere bereik, met ketoprofen minder zeker in zijn plaatsing.2,3

Conclusies-Dit zijn grote, goed uitgevoerde studies. De auteurs suggereren dat de resultaten het best kunnen worden toegepast in termen van risicofactoren van leeftijd, voorgeschiedenis (vermoedelijk van ulcus), type en dosis NSAID en het gebruik van anticoagulantia en corticosteroïden. Helaas worden geen gegevens uit de proeven verstrekt om deze opvattingen te staven. Het zou bijvoorbeeld mogelijk zijn geweest om de NSAID-dosering in de resultaten buiten beschouwing te laten. De auteurs wijzen er terecht op dat de symptomen een slechte gids zullen zijn, maar wat kan de clinicus doen? De voor de hand liggende opties zijn om iedereen met NSAID’s te behandelen, zeg boven de 60 jaar, om selectief te behandelen, en om endoscopisten te behandelen en dan te beslissen. De eerste optie zal een aanzienlijk aantal mensen behandelen die het niet nodig hebben, tegen aanzienlijke kosten. (Als er in het VK elk jaar 25 miljoen NSAID-recepten worden uitgeschreven, dan zullen de kosten van de aanvullende therapie, niet gecorrigeerd voor de baten, iets van 500 miljoen pond per jaar bedragen). De derde kuur impliceert een enorme endoscopische werkbelasting. Als er van de 10 miljoen 60-plussers momenteel zo’n 1,5 miljoen gebruikers zijn, dan zouden gastro-enterologen op z’n minst een jaar endoscopisch werk opgeslokt kunnen krijgen. Het pragmatische antwoord kan zijn om selectief te behandelen. Tot de geselecteerden zouden diegenen kunnen behoren met eerdere ulcera, diegenen die corticosteroïden nemen, en diegenen met significante symptomen (die endoscopisch onderzocht zullen worden). Op grond van algemene principes zouden er zeer weinig gelijktijdige gebruikers van anticoagulantia en NSAID’s moeten zijn. Tenslotte kan het nuttig zijn profylaxe toe te passen bij mensen die hoge doses NSAID’s krijgen, met name bij degenen die de hoogste toxiciteitscijfers vertonen. Het advies van het Committee on Safety of Medicines van het VK van meer dan 10 jaar geleden4 lijkt nog steeds op zijn plaats – gebruik eerst eenvoudige pijnstillers en daarna lage doses van het minst toxische NSAID (ibuprofen). De tijd zal leren of COX-selectiviteit het advies overbodig maakt.