PATHOPHYSIOLOGY
Come gli insetticidi organofosfati, gli agenti nervini agiscono principalmente come inibitori della colinesterasi. Il blocco dell’inibizione della colinesterasi da parte degli agenti nervini salva gli animali esposti o i pazienti, dimostrando che questa è la principale fisiopatologia di questi agenti, anche se possono avere ulteriori effetti sul sistema nervoso. Una recente analisi matematica dei dati provenienti da diversi esperimenti sugli animali supporta questa opinione da tempo sostenuta.11 In sintesi, quindi, gli agenti nervini causano una crisi colinergica pericolosa per la vita.
A volte è una sorpresa per i medici civili che tutti i membri del servizio nella NATO, la maggior parte senza formazione medica, sono comunque addestrati a riconoscere e a trattare la crisi colinergica acuta in se stessi o nei compagni. Questo perché la crisi colinergica causata da agenti nervini deve essere trattata rapidamente e non può aspettare che il paziente raggiunga le cure di un medico.12,13
Il sistema colinergico è l’unico sistema neurotrasmettitore nel sistema nervoso che utilizza un interruttore di spegnimento enzimatico. Per comprendere la fisiopatologia dell’avvelenamento da agenti nervini, il medico deve ricordare che le sinapsi colinergiche, quelle che usano l’acetilcolina (ACh) come neurotrasmettitore, portano l’enzima acetilcolinesterasi (AChE) sulle loro membrane postsinaptiche. L’AChE funziona nelle sinapsi colinergiche come l’interruttore di spegnimento della trasmissione colinergica. Si può pensare che sia il governatore che impedisce alla trasmissione colinergica di andare fuori controllo. Il blocco dell’AChE produce esattamente questo effetto: trasmissione colinergica incontrollata.
Il blocco dell’AChE, un enzima con un solo sito attivo, da parte di uno qualsiasi degli organofosfati o agenti nervini è essenzialmente irreversibile a meno che non venga somministrato un ossima, un riattivatore specifico. Le molecole AChE inibite da un agente nervino devono essere sostituite dalla normale sintesi cellulare di AChE, il che può richiedere diversi mesi.
Il sistema colinergico si divide classicamente in sinapsi muscariniche e nicotiniche, chiamate così per i falsi neurotrasmettitori originariamente trovati per attivarle. L’avvelenamento da agenti nervini li accende tutti, poiché l’AChE è la stessa in entrambe le principali classi di sinapsi. Poiché gli antidoti funzionano in modo diverso, è utile ricordare che alcune sinapsi colinergiche, in particolare quelle della muscolatura liscia bronchiale, le sinapsi neuroglandolari esocrine e il nervo vago, sono muscariniche mentre altre, in particolare le sinapsi colinergiche simpatiche e le giunzioni neuromuscolari scheletriche, sono nicotiniche. Il cervello ha una miscela di circa 9:1 di sinapsi colinergiche muscariniche e nicotiniche. Il sistema colinergico è il più ampiamente distribuito nel cervello umano.
Per capire come funziona l’avvelenamento da agenti nervini, è utile considerare due vie di esposizione: l’esposizione al vapore e l’esposizione al liquido sulla pelle. Le sindromi cliniche differiscono nella velocità e nell’ordine dei sintomi; di conseguenza, anche il trattamento è in qualche modo diverso.
L’esposizione ai vapori di agenti nervini è più probabile dell’esposizione al liquido sulla pelle sia negli scenari terroristici che in quelli dei campi di battaglia. In questa situazione, le sinapsi colinergiche più vulnerabili all’esterno del corpo del paziente sono quelle dei muscoli pupillari, parte del sistema nervoso parasimpatico. Piccole molecole di vapore di un agente nervino passano inalterate attraverso la cornea e interagiscono direttamente con il muscolo pupillare, causando la miosi. È difficile ottenere un’esposizione significativa ai vapori senza miosi. I pazienti si lamentano di una visione offuscata o debole; circa il 10% può avere nausea. Nell’attacco alla metropolitana giapponese, i pazienti hanno descritto di guardare un cielo senza nuvole e di chiedersi perché tutto sembrasse buio.10
Le successive sinapsi colinergiche più accessibili sono quelle ghiandole esocrine del naso e della bocca responsabili della rinorrea e della salivazione. Questi sono i prossimi sintomi a svilupparsi.
Una volta che il paziente inala il vapore dell’agente nervino, le ghiandole esocrine nelle vie respiratorie versano secrezioni in eccesso in quelle vie (broncorrea). Contemporaneamente, la muscolatura liscia innervata colinergicamente nelle vie respiratorie si contrae (broncocostrizione). Questo provoca uno stress respiratorio fortemente simile a quello causato da un attacco asmatico acuto.
Infortunatamente per il paziente, tuttavia, l’agente nervino attraversa facilmente la barriera alveolo-capillare inalterata ed entra nel sangue circolante dal polmone. Il sangue trasporta passivamente l’agente nervino ovunque nel corpo. Per ragioni poco chiare, i primi sintomi tendono ad essere gastrointestinali. L’inibizione della colinesterasi nel tratto gastrointestinale causa iperstimolazione parasimpatica, che porta a crampi addominali, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e aumento dei movimenti intestinali.
Un agente nervino trasportato dal sangue causa più o meno contemporaneamente iperstimolazione colinergica nel cuore e nel sistema nervoso. Gli effetti cardiaci sono imprevedibili, perché gli individui possiedono il proprio equilibrio di input vagali e simpatici al cuore e gli input vagali muscarinici possono annullare gli input simpatici nicotinici. In molti pazienti c’è una tachicardia iniziale, ma questo può non verificarsi; infatti, può verificarsi tachicardia o bradicardia, e ipotensione o ipertensione.
Nei muscoli periferici, l’avvelenamento da agenti nervini causa un sovraccarico colinergico alle giunzioni neuromuscolari, che clinicamente si manifesta prima come fascicolazioni e poi come contrazioni franche, che muovono le articolazioni. Gli osservatori inesperti o addirittura addestrati possono scambiare questo segno clinico per crisi epilettiche, e solo un elettroencefalogramma può distinguerli definitivamente. Alla fine, se gli spasmi persistono, l’adenosina trifosfato si esaurisce e il paziente può sviluppare una paralisi flaccida. Fondamentalmente, in contrasto con la tossina botulinica, che causa una paralisi flaccida precoce a causa del fallimento del neurone presinaptico di secernere ACh, gli agenti nervini causano una paralisi flaccida non inizialmente ma solo dopo un periodo di sovrastimolazione. L’effetto neuromuscolare periferico di un agente nervino può anche peggiorare la sofferenza respiratoria, poiché il diaframma viene coinvolto.
L’avvelenamento da agenti nervini nel cervello attiva tutte le sinapsi colinergiche essenzialmente simultaneamente. Dato che il sistema colinergico è così diffuso nel cervello umano, una grande sfida con un agente nervino causa una perdita di coscienza quasi immediata, un’attività convulsiva effettivamente multicentrica e poi un’apnea centrale.
La morte per avvelenamento da agenti nervini è quasi sempre respiratoria a causa di una combinazione di broncorrea e broncospasmo da effetti muscarinici diretti, apnea centrale da effetti muscarinici e nicotinici nel cervello, e paralisi dei muscoli della respirazione, in particolare il diaframma, da effetti nicotinici diretti sulla giunzione neuromuscolare.
In una sfida di vapore di grandezza sufficiente, forse 0,5 LCt50 o superiore, la sequenza dei sintomi può essere così veloce da sembrare clinicamente simultanea. Sono stati descritti molti pazienti che, dopo una grande sfida di vapore, hanno perso conoscenza, hanno avuto le convulsioni e hanno sviluppato tutti gli altri sintomi essenzialmente entro pochi secondi dall’esposizione. In questa situazione, l’aiuto dell’amico diventa cruciale, sia sul campo di battaglia che in uno scenario terroristico dove l’aiuto arriva dal primo soccorritore.
Le vittime di vapori nervini, se rimosse dalla fonte di contaminazione, o mascherate, e trattate aggressivamente, o muoiono o migliorano rapidamente. Gli esseri umani metabolizzano rapidamente un agente nervino in circolazione se questo non li uccide. Nessun effetto di deposito è osservato con le vittime del vapore.
La situazione è abbastanza diversa con il paziente che riceve una goccia di agente nervino liquido sulla pelle. Parte dell’agente stesso evapora spontaneamente. Gli agenti nervini non irritano la pelle, un punto importante in quanto i pazienti, a meno che non sospettino la sua presenza, non eseguono necessariamente la più importante azione decontaminante, la rimozione fisica. Quella parte che non evapora, variabile secondo la temperatura, l’umidità e il grado di umidità della pelle, mantiene la sua integrità chimica e inizia il suo passaggio attraverso la pelle. Incontra e interagisce con le sinapsi colinergiche in un ordine e un tempo diversi rispetto al vapore di agente nervino. In primo luogo, incontra le ghiandole sudoripare della pelle, causando una sudorazione localizzata, che può sfuggire all’attenzione del paziente. Poi, viaggia attraverso uno strato sottocutaneo, che varia da posizione a posizione nel corpo. Per esempio, il transito attraverso questo strato è molto più veloce dietro l’orecchio che sulle piante dei piedi. Nelle donne lo strato è più spesso e quindi il tempo di transito è più lungo. Nei bambini piccoli, lo strato corneo è molto più sottile e il tempo di transito è ridotto.14 Sotto la pelle, l’agente incontra le giunzioni neuromuscolari nei muscoli sottostanti, producendo fascicolazioni localizzate che, di nuovo, possono sfuggire all’attenzione. Poiché il muscolo è ben vascolarizzato, l’agente entra nel flusso sanguigno e passa al sistema dal muscolo, causando prima sintomi gastrointestinali e poi sintomi cerebrali, muscolari lisci e scheletrici, cardiaci e respiratori. Solo dopo tutto questo l’agente nervino si diffonde attraverso gli umori acquosi dell’occhio e coinvolge il muscolo pupillare, causando la miosi che appare per ultima.
Lo sviluppo della crisi colinergica completa dopo la sfida dell’agente nervino liquido sulla pelle richiede molto più tempo che con la sfida del vapore. Anche una goccia letale può richiedere 30 minuti, piuttosto che secondi, per manifestarsi clinicamente, e una piccola goccia non letale può sviluppare sintomi in 18 ore. Di conseguenza, se si sospetta questa via di esposizione, il medico deve trattare più a lungo e in modo più aggressivo rispetto all’esposizione al vapore non complicata, poiché il tessuto sottocutaneo forma un “deposito” dal quale l’agente viene assorbito nel flusso sanguigno e può causare sintomi per ore dopo l’esposizione. La decontaminazione della pelle, se ritardata più di qualche minuto, non cattura tutto l’agente, e i sintomi clinici devono essere anticipati per ore dopo l’esposizione.
Si deve fare una menzione speciale di una sindrome neurocomportamentale ritardata che è stata vista in modo non dipendente dalla dose in una piccola percentuale di sopravvissuti ad agenti nervini. Alcuni pazienti che hanno altrimenti recuperato clinicamente riportano nuove sindromi di mal di testa, difficoltà di sonno, difficoltà di concentrazione, disturbi dell’umore, e anche personalità cambiate, che durano da 3 a 6 settimane nella maggior parte dei casi industriali ma per diversi mesi in alcuni dei sopravvissuti di Tokyo. Questa sindrome neurocomportamentale si sovrappone al disturbo post traumatico da stress e in alcuni pazienti può essere un disturbo post traumatico da stress.15 La fisiopatologia di questa sindrome non è compresa e può coinvolgere una lieve ipossia o qualche altra neurotossicità non specificata degli agenti nervini.16,17 I resoconti di singoli casi hanno enfatizzato il trattamento dei sintomi con l’aspettativa di una completa guarigione.18
Prima dell’attacco alla metropolitana di Tokyo, si supponeva che pochi pazienti che non fossero stati pretrattati con un inibitore della colinesterasi, come la bromuro di piridostigmina, somministrato alle truppe nella guerra del Golfo del 1991, sarebbero andati in stato epilettico dopo un avvelenamento da agente nervino. Questa supposizione si è dimostrata falsa a Tokyo, dove un piccolo numero di pazienti senza una precedente storia di epilessia è andato in crisi prolungate dopo la sfida di vapore di agente nervino.