É um aumento dos triglicéridos plasmáticos de jejum acima de 175 mg/dL. As causas mais comuns são excesso de peso/obesidade, excesso de álcool, uma dieta rica em carboidratos (60% ou mais do total de calorias), especialmente se refinados, e inactividade física. Entretanto, também podem estar elevadas devido a causas genéticas.
Bases genéticas da hipertrigliceridemia
Histórico, a heterogeneidade fenotípica da hipertrigliceridemia foi definida de acordo com diferenças qualitativas e quantitativas das lipoproteínas plasmáticas utilizando a classificação dos fenótipos de hiperlipoproteinemia. Sabe-se que a hipertrigliceridemia tende a agrupar-se em famílias, implicando um componente genético. Contudo, conhecimentos genéticos recentes indicam que em mais de 95% dos casos existe uma base poligénica para esta susceptibilidade. A heterogeneidade fenotípica da hipertrigliceridemia reflecte a carga cumulativa associada às variantes genéticas comuns que têm um pequeno efeito nos níveis de triglicéridos, bem como as variantes raras com um efeito maior nos triglicéridos.
Hipertrigliceridemia monogénica
Hipertrigliceridemia monogénica é rara e pensa-se que afecta uma ou duas pessoas num milhão. Estes indivíduos têm níveis muito elevados de triglicéridos (>900 mg/dL), geralmente a partir de uma idade jovem. Em muitos casos, esses indivíduos são homozigotos ou heterozigotos compostos (ou seja, com dois alelos recessivos para o mesmo gene, mas com esses dois alelos diferentes um do outro) com perda do efeito funcional em mutações de genes diferentes que regulam o catabolismo dos triglicérides.
Hipertrigliceridemia poligénica
A maioria dos casos de hipertrigliceridemia são poligénicos, ou seja, o fenótipo reflecte a carga cumulativa de variantes comuns ou raras de genes envolvidos na regulação da produção de triglicéridos ou catabolismo (ou ambos). Uma maior carga de variantes associadas ao aumento dos triglicéridos traduz-se num aumento da susceptibilidade à hipertrigliceridemia. Além disso, a susceptibilidade ao aumento dos triglicéridos é também afectada por causas secundárias de hipertrigliceridemia (ver quadro 1), que por sua vez são influenciadas por um componente de susceptibilidade genética, levando ao agrupamento familiar. Em particular, obesidade, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não-alcoólica e diabetes, têm seu próprio componente de susceptibilidade.
Finalmente, deve-se notar que mesmo entre indivíduos com triglicérides acentuadamente elevados (>900 mg/dL), a base genética subjacente pode ser poligênica, associada a fatores secundários, se nenhuma causa monogênica for identificada.
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- Obesidade
- Síndrome metabólica
- Diet (ingestão elevada de calorias, dietas ricas em gordura ou carboidratos simples)
- Incremessa de álcool ( >40 gramas diariamente)
- Diabetes (especialmente tipo 2)
- Hipotiroidismo
- Doença renal (proteinúria, glomerulonefrite)
- Pregnância (especialmente no terceiro trimestre)
- Lúpus eritematoso sistémico e doenças auto-imunes
- Drogas (corticosteróides, estrogénios orais, tamoxifeno, tiazidas, sequestrantes de ácido biliar, ciclofosfamida, inibidores de protease e antipsicóticos de segunda geração)
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- Hipertrigliceridemia leve a moderada: 175-885 mg/dL
- Uma base poligénica explica a heterogeneidade fenotípica dos níveis de triglicéridos
- Teste genético não é recomendado
- Severe hipertrigliceridemia: >885 mg/dL
- É provável que tenha uma base monogénica
- Exceto em crianças e adolescentes, os testes genéticos não são recomendados
Tratamento da hipertrigliceridemia
Existem dois alvos principais:
- Prevenção de pancreatite aguda em pacientes com HTG grave (>885 mg/dL);
Fibrados como tratamento inicial e ácidos gordos ómega 3 - Diminuição geral do risco de doença cardiovascular
Hábitos de vida saudáveis: redução de peso, dieta melhorada, consumo reduzido ou evitado de álcool e aumento da actividade física aeróbica.
Substituir gordura saturada e ácidos gordos trans por gordura monoinsaturada (azeite de oliva). Reduzir a ingestão de açúcares e carboidratos simples.
Na presença de HTG grave; reduzir a ingestão de gordura para 20% das calorias totais.
Na presença de HTG leve a moderado e se houver um aumento no colesterol LDL, as estatinas podem ser usadas sozinhas (podem reduzir os triglicéridos em até 30%) ou combinadas com fibratos.
Síndrome de quilomicronemia familiar
Uma doença genética rara que leva a hipertrigliceridemia grave (triglicéridos plasmáticos de jejum >900 mg/dL) frequentemente associada a episódios recorrentes de pancreatite. O reconhecimento e diagnóstico correcto da doença é um desafio devido à sua raridade e falta de especificidade de sinais e sintomas. Portanto, a cooperação entre especialistas e uma melhor compreensão desta doença é essencial para melhorar o diagnóstico.
Síndrome de quilomicronemia familiar é uma doença autossômica recessiva monogênica rara, afetando de uma a duas pessoas por milhão de sujeitos. É causado por mutações em genes que codificam moléculas chave na cascata lipídica. Uma característica da doença é a persistência anormal dos quilomícrons circulantes após um período de jejum de 12-14 horas.
Mais de 80% dos casos relatados na literatura são devidos a mutações no gene da lipoproteína lipase (LPL). Esta forma específica de SCF tem sido descrita em todas as etnias, mas há algumas áreas do mundo onde é muito mais comum devido a um efeito fundador. A fisiopatologia desta doença baseia-se na falta de uma enzima chave (LPL) no catabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos, particularmente quilomícrons e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), após a ingestão de gordura.
Acumulação de quilomícron é evidente em amostras de sangue de pacientes com deficiência de LPL, apresentando-se como um soro leitoso. Para diagnosticar a presença de quilómeros, o “teste do frigorífico” pode ser realizado: depois de uma amostra de sangue ser armazenada durante a noite no frigorífico, os quilómeros flutuam na amostra de sangue e aparece um sobrenadante cremoso. Níveis elevados de quilómeros circulantes podem acumular-se em locais específicos do corpo, como na pele, produzindo xantomas eruptivos, ou nos vasos sanguíneos da retina, uma manifestação chamada lipemia retinal.
A complicação mais grave do SCF é a pancreatite, episódios recorrentes e graves de pancreatite. A pancreatite está associada a taxas de mortalidade de 5%, que podem aumentar para 30% em subgrupos que desenvolvem complicações (necrose pancreática associada a abscessos ou falência persistente de múltiplos órgãos).
O mecanismo subjacente ao aumento do risco de pancreatite em pacientes com SCF está associado ao acúmulo de quilomícrons nos capilares pancreáticos, resultando em lipólise pela enzima lipase pancreática. E a acumulação subsequente de ácidos gordos livres nas células pancreáticas pode causar citotoxicidade e desencadear pancreatite aguda.
Opções terapêuticas actuais e futuras
A base para o tratamento da Síndrome de Quilomicronemia Familiar é uma dieta muito pobre em gorduras (20 a 25 g/dia). A adesão a essa dieta a longo prazo é muito difícil de manter, pode ter impactos negativos na qualidade de vida dos pacientes e não reduz o risco de pancreatite em todos os sujeitos. É normalmente suplementado com preparações de ácidos gordos de cadeia curta. Os triglicerídeos, tais como fibratos e ácidos gordos ómega 3, são geralmente ineficazes nestes doentes.
Volanesorsen no tratamento da Síndrome de quilomicronemia familiar:
Volanesorsen, um produto da biotecnologia, é um oligonucleótido antisenso que visa o APOC3 RNA. Em ensaios clínicos, mostrou uma diminuição acentuada de 71% nos triglicéridos. Também mostrou uma diminuição significativa nos ataques de pancreatite.
É o primeiro medicamento aprovado para pacientes com Síndrome de quilomicronemia familiar. E é autorizado na União Europeia como um suplemento dietético em pacientes adultos com FCHS geneticamente confirmado com alto risco de pancreatite, nos quais a resposta à dieta e ao tratamento com triglicérides foi inadequada.
É o primeiro medicamento aprovado para pacientes com Síndrome de quilomicronemia familiar.