By Leave a Comment on Asymptomatisk överföring av covid-19
  1. Allyson M Pollock, professor i folkhälsa1,
  2. James Lancaster, oberoende forskare2
  1. 1Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK
  2. 2Newcastle upon Tyne, UK
  1. Korrespondens till: A M Pollock Allyson.Pollock{at}newcastle.ac.uk

Vad vi vet och vad vi inte vet

Den brittiska ”Operation Moonshot” på 100 miljarder pund, som syftar till att genomföra masstester för covid-19 i städer och universitet runt om i landet, ger upphov till två viktiga frågor. Hur smittsamma är personer som testar positivt men inte har några symtom? Och hur bidrar de till överföringen av levande virus?

Ovanligt inom sjukdomsbekämpning är ett positivt testresultat det enda kriteriet för ett covid-19-fall. Normalt sett är ett test ett stöd för den kliniska diagnosen, inte en ersättning. Denna brist på klinisk övervakning innebär att vi vet mycket lite om hur stor andel av de personer med positiva resultat som verkligen är asymptomatiska under hela infektionsförloppet och hur stor andel som är paucisymptomatiska (subkliniska), presymptomatiska (utvecklar senare symtom) eller postinfektiva (med virala RNA-fragment som fortfarande kan påvisas från en tidigare infektion).

Förre uppskattningar om att 80 % av infektionerna är asymptomatiska var för höga och har sedan dess reviderats ned till mellan 17 % och 20 % av personer med infektioner.12 Studier som uppskattar denna andel begränsas dock av heterogenitet i falldefinitioner, ofullständig symtombedömning och otillräcklig retrospektiv och prospektiv uppföljning av symtom.3 Cirka 49 % av de personer som först definieras som asymptomatiska utvecklar senare symtom.45

Det är också oklart i vilken utsträckning personer utan symtom överför SARS-CoV-2. Det enda testet för levande virus är virusodling. PCR och lateralflödestest skiljer inte levande virus åt. Inget test för infektion eller smittsamhet finns för närvarande tillgängligt för rutinanvändning.678 I dagsläget kan en person som testar positivt med någon typ av test ha eller inte ha en aktiv infektion med levande virus, och kan vara smittsam eller inte.9

Sambanden mellan virusbelastning, virusutskiljning, infektion, smittsamhet och smittsamhetens varaktighet är inte väl kända. I en nyligen genomförd systematisk genomgång kunde ingen studie odla levande virus från symtomatiska deltagare efter den nionde sjukdomsdagen, trots ihållande höga virusbelastningar i kvantitativa diagnostiska PCR-tester. Cykeltröskelvärden (Ct-värden) från PCR-tester är dock inte direkta mått på virusbelastning och är behäftade med fel.10

Och även om virusbelastningen verkar vara likartad hos personer med och utan symtom representerar förekomsten av RNA inte nödvändigtvis överförbart levande virus. Varaktigheten för utsöndring av viralt RNA (intervallet mellan första och sista positiva PCR-resultat för ett prov) är kortare hos personer som förblir asymtomatiska, så de är troligen mindre smittsamma än personer som utvecklar symtom11 .

Virusodlingsstudier tyder på att personer med SARS-CoV-2 kan bli smittsamma en till två dagar före symtomdebuten och fortsätta att vara smittsamma upp till sju dagar därefter; det livskraftiga viruset är relativt kortlivat.7 Symtomatisk och presymptomatisk överföring spelar en större roll för spridningen av SARS-CoV-2 än verkligt asymtomatisk överföring.121213

Transmissionsfrekvensen till kontakter inom en specifik grupp (sekundär attackfrekvens) kan vara 3-25 gånger lägre för personer som är asymptomatiska än för personer med symtom.1121415 En prevalensstudie av nästan 10 miljoner människor i Wuhan som omfattade hela staden visade att det inte fanns några tecken på asymptomatisk överföring.16 Hosta, som är ett framträdande symptom på covid-19, kan leda till att betydligt fler viruspartiklar utsöndras än när man pratar och andas, så personer med symtomatiska infektioner är mer smittsamma, oavsett nära kontakt.17 Å andra sidan kan asymtomatiska och presymtomatiska personer ha fler kontakter än symtomatiska personer (som isolerar sig), vilket understryker betydelsen av handtvätt och åtgärder för social distansering för alla.

Missat tillfälle

Då vi misslyckats med att integrera testning i den kliniska vården har vi missat ett viktigt tillfälle att bättre förstå den asymtomatiska smittans roll i överföringen. Med tanke på variationen i prevalens och teststrategier mellan olika regioner bör andelen personer med positiva och negativa testresultat offentliggöras tillsammans med syftet med teststrategin och den testade populationen (screening av friska populationer i skolor, universitet, hälso- och sjukvård och socialvård, eller testning av personer med symtom). Statliga bestämmelser om registrering av ålder, etnicitet, kön och bostadsort för personer med positiva resultat måste också följas.18

Söka efter personer som är asymtomatiska men ändå smittsamma är som att söka efter nålar som dyker upp och återkommer tillfälligt i höstackar, i synnerhet när antalet fallerar.19 Masstestning riskerar att leda till en skadlig omdirigering av knappa resurser. Ett annat problem är användningen av otillräckligt utvärderade tester som screeningverktyg i friska populationer.20

Den brittiska teststrategin måste ställas om i linje med rekommendationen från den vetenskapliga rådgivande gruppen för nödsituationer om att ”prioritering av snabb testning av personer med symtom sannolikt kommer att ha större effekt på identifiering av positiva fall och minskning av överföringen än frekvent testning av asymtomatiska personer i ett utbrottsområde. ”21

Testning bör återintegreras i den kliniska vården med klinisk och folkhälsoövervakning och falldefinitioner som baseras på klinisk diagnos. Det behövs noggrant utformade prospektiva studier av fall och kontakter för att uppskatta överföringsfrekvensen hos personer med och utan symtom. Dessa bör inbegripa noggranna undersökningar av utbrott – till exempel testning av alla kontakter till personer med en tydlig historia av exponering, särskilt i högriskmiljöer som vårdhem, fängelser och andra institutionella miljöer.

Coronavirusinfektionsundersökningar som utförs av Office for National Statistics22 och REACT-undersökningen23 skulle kunna utvidgas till att omfatta klinisk uppföljning av deltagarna i kombination med testning av virusbelastning och virala odlingar. Avsaknaden av starka bevis för att asymtomatiska personer är en drivkraft för överföring är ytterligare ett bra skäl för att pausa utbyggnaden av masstester i skolor, universitet och samhällen.

Footnotes

  • Kompletterande intressen: Vi har läst och förstått BMJ:s policy om deklaration av intressen. AP var medlem i oberoende SAGE.

  • Påståenden och peer review: Not Commissioned; externalally peer reviewed.

Denna artikel görs fritt tillgänglig för användning i enlighet med BMJ:s webbplatsvillkor under hela covid-19-pandemin eller tills annat bestäms av BMJ. Du får använda, ladda ner och skriva ut artikeln för alla lagliga, icke-kommersiella ändamål (inklusive text- och datautvinning) under förutsättning att alla upphovsrättsmeddelanden och varumärken behålls.

https://bmj.com/coronavirus/usage

  1. ↵
    1. Buitrago-Garcia D,
    2. Egli-Gany D,
    3. Counotte MJ,
    4. et al

    . Förekomst och överföringspotential för asymtomatiska och presymtomatiska SARS-CoV-2-infektioner: en levande systematisk genomgång och metaanalys. PLoS Med2020;17:e1003346. doi:10.1371/journal.pmed.1003346. pmid:32960881

  2. ↵
    1. Byambasuren O,
    2. Cardona M,
    3. Bell K,
    4. Clark J,
    5. McLaws M-L,
    6. Glasziou P

    . Uppskattning av omfattningen av asymtomatisk COVID-19 och dess potential för överföring till samhället: systematisk genomgång och metaanalys J Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada, 2020.

  3. ↵
    1. Meyerowitz EA,
    2. Richterman A,
    3. Bogoch II,
    4. Low N,
    5. Cevik M

    . Mot en noggrann och systematisk karakterisering av persisterande asymtomatisk infektion med SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis2020;S1473-3099(20)30837-9.pmid:33301725

  4. ↵
    1. He J,
    2. Guo Y,
    3. Mao R,
    4. Zhang J

    . Andelen asymtomatiska coronavirus-sjukdomar 2019: En systematisk genomgång och metaanalys. J Med Virol2020. doi:10.1002/jmv.26326 pmid:32691881

  5. ↵
    1. Yanes-Lane M,
    2. Winters N,
    3. Fregonese F,
    4. et al

    . Andelen asymtomatiska infektioner bland COVID-19-positiva personer och deras överföringspotential: En systematisk genomgång och metaanalys. PLoS One2020;15:e0241536. doi:10.1371/journal.pone.0241536. pmid:33141862

  6. ↵
    1. Beale S,
    2. Hayward A,
    3. Shallcross L,
    4. Aldridge RW,
    5. Fragaszy E

    . En snabb genomgång och metaanalys av den asymtomatiska andelen PCR-konfirmerade SARS-CoV-2-infektioner i samhällsmiljöer.Wellcome Open Research. 05 Nov 2020doi:10.12688/wellcomeopenres.16387.1

  7. ↵
    1. Cevik M,
    2. Tate M,
    3. Lloyd O,
    4. Maraolo AE,
    5. Schafers J,
    6. Ho A

    . SARS-CoV-2, SARS-CoV och MERS-CoV viral belastningsdynamik, varaktighet för virusutsöndring och smittsamhet: en systematisk genomgång och metaanalys. Lancet Microbe2020doi:10.1016/S2666-5247(20)30172-5

  8. ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Brookes AJ,
    3. Pollock AM

    . Förslagen till Operation Moonshot är vetenskapligt osäkra. BMJ2020;370:m3699. doi:10.1136/bmj.m3699 pmid:32963111

  9. ↵
    Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) 2020 interimistisk falldefinition. 5 aug 2020. https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/coronavirus-disease-2019-covid-19/case-definition/2020/08/05/

  10. ↵
    1. Dahdouh E,
    2. Lázaro-Perona F,
    3. Romero-Gómez MP,
    4. Mingorance J,
    5. García-Rodriguez J

    . Ct-värden från diagnostiska PCR-analyser för SARS-CoV-2 bör inte användas som direkta uppskattningar av virusbelastningen. J Infect2020;S0163-4453(20)30675-7. pmid:33131699

  11. ↵
    1. Walsh KA,
    2. Jordan K,
    3. Clyne B,
    4. et al

    . SARS-CoV-2-detektion, virusbelastning och infektionsförmåga under en infektion. J Infect2020;81:357-71. doi:10.1016/j.jinf.2020.06.067 pmid:32615199

  12. ↵
    1. Qiu X,
    2. Nergiz AI,
    3. Maraolo AE,
    4. Bogoch II,
    5. Low N,
    6. Cevik M

    . Defining the role of asymptomatic and pre-symptomatic SARS-CoV-2 transmission: a living systematic review.medRxiv. 2020 Oct 06;2020.09.01.20135194. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.01.20135194v2

  13. ↵
    1. Cevik M,
    2. Kuppalli K,
    3. Kindrachuk J,
    4. Peiris M

    . Virologi, överföring och patogenes av SARS-CoV-2. BMJ2020;371:m3862. doi:10.1136/bmj.m3862 pmid:33097561

  14. ↵
    1. Madewell ZJ,
    2. Yang Y,
    3. Longini IM Jr,
    4. Halloran ME,
    5. Dean NE

    . Hushållsöverföring av SARS-CoV-2: en systematisk översikt och metaanalys av sekundär attackfrekvens. JAMA Netw Open2020;3:e2031756. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 pmid:33315116

  15. ↵
    1. Koh WC,
    2. Naing L,
    3. Chaw L,
    4. et al

    . Vad vet vi om överföringen av SARS-CoV-2? En systematisk genomgång och metaanalys av antalet sekundära attacker och tillhörande riskfaktorer. PLoS One2020;15:e0240205. doi:10.1371/journal.pone.0240205 pmid:33031427

  16. ↵
    1. Cao S,
    2. Gan Y,
    3. Wang C,
    4. et al

    . Screening av nukleinsyror efter utlokalisering av SARS-CoV-2 hos nästan tio miljoner invånare i Wuhan, Kina. Nat Commun2020;11:5917. . doi:10.1038/s41467-020-19802-w pmid:33219229

  17. ↵
    1. Chen PZ,
    2. Bobrovitz N,
    3. Premji Z,
    4. Koopmans M,
    5. Fisman DN,
    6. Gu FX

    . Heterogeneity in transmissibility and shedding SARS-CoV-2 via droplets and aerosols.medRxiv202020. doi:10.1101/2020.10.13.20212233

  18. ↵
    1. Health Protection (Notification) Regulations

    . 2010. https://www.legislation.gov.uk/uksi/2010/659/regulation/4

  19. ↵
    1. Mahase E

    . Covid-19: Universiteten inför gemensamma tester av studenter i ett försök att hålla campus öppna. BMJ2020;370:m3789. https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3789/rr-0. doi:10.1136/bmj.m3789 pmid:32994203

  20. ↵
    1. Deeks JJ,
    2. Raffle AE

    . Laterala flödestester kan inte utesluta SARS-CoV-2-infektion. BMJ2020;371:m4787. doi:10.1136/bmj.m4787 pmid:33310701

  21. ↵
    SAGE 56th meeting on covid-19, 10 Sep 2020. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/928699/S0740_Fifty-sixth_SAGE_meeting_on_Covid-19.pdf

  22. ↵
    Office for National Statistics. Coronavirus (COVID-19) Infection Survey, UK. https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/coronaviruscovid19infectionsurveypilot/11december2020

  23. ↵
    Imperial College London. Real-time Assessment of Community Transmission (REACT)-studien (bedömning i realtid av överföring i samhället). https://www.imperial.ac.uk/medicine/research-and-impact/groups/react-study/