Chicago Bulls (2011-2017)
Första åren
Butler valdes som 30:e spelare i NBA-draften 2011 av Chicago Bulls. Han fick begränsade möjligheter under sitt rookieår och spelade 42 matcher under den lockoutförkortade säsongen 2011-12. Säsongen därpå spelade han samtliga 82 matcher för Bulls. Efter att ha spelat begränsade minuter i början av säsongen 2012-13 fick han se betydande minuter under andra halvan av säsongen, bland annat startade han alla 12 slutspelsmatcherna. Han gjorde då karriärens högsta poäng på 28 poäng mot Toronto Raptors den 9 april. Två dagar senare gjorde han sin första 20/10-match i karriären med 22 poäng och karriärens högsta 14 rebounds mot New York Knicks.
Säsongen 2013-14 missade Butler 15 matcher på grund av skada, vilket begränsade honom till 67 matcher. Han snittade ett karriärhögt snitt på 38,7 minuter per match, vilket låg på första plats i NBA. Han gjorde säsongshögsta 26 poäng mot Memphis Grizzlies den 30 december. Han satte ett franchise-rekord när han spelade 60:20 i en trippelövertidsmatch mot Orlando Magic den 15 januari och avslutade med 21 poäng, sju rebounds och sex assist. I slutet av säsongen utsågs han till NBA All-Defensive Second Team.
Säsongen 2014-15
Den 25 november 2014 tangerade Butler karriärens rekord med 32 poäng i en förlust mot Denver Nuggets. Den 3 december 2014 utsågs han till månadens spelare i Eastern Conference för spelade matcher under oktober/november. Han satte senare ett nytt karriärrekord med 35 poäng i en 103-97-seger mot New York Knicks den 18 december. Den 29 januari 2015 utsågs Butler till reservspelare för Eastern Conference i NBA All-Star Game 2015. Den 2 mars 2015 blev han uttagen i tre till sex veckor med en skada i vänster armbåge. Han återvände till spel den 23 mars mot Charlotte Hornets och noterade 19 poäng och 9 returer i en 98-86-seger.
Den 20 april satte Butler för andra matchen i rad en rekordnotering i slutspelet och gjorde 31 poäng i Bulls 91-82-seger mot Milwaukee Bucks för att ta en 2-0-ledning i deras första omgångsserie. Den 25 april satte Butler återigen en rekordnotering i karriären med 33 poäng i Bulls 92-90-förlust mot Bucks, vilket minskade deras ledning i serien till 3-2. De fortsatte med att vinna match 6 i serien, vilket förde dem vidare till semifinalerna där de förlorade med 4-2 mot Cleveland Cavaliers. Den 7 maj utsågs han till 2014-15 NBA Most Improved Player och blev den första spelaren i franchisens historia att vinna utmärkelsen.
Säsongen 2015-16
Den 9 juli 2015 skrev Butler på nytt på ett femårskontrakt på 95 miljoner dollar med Bulls. Avtalet innehöll en player option för det femte året. Den 9 december gjorde han karriärens högsta poäng på 36 poäng i en förlust mot Boston Celtics. Han överträffade den siffran med 43 poäng den 18 december i en 147-144 fyrdubbel övertidsförlust mot Detroit Pistons. Den 3 januari slog Butler Michael Jordans lagrekord för poäng i en halvlek och gjorde 40 av sina 42 poäng efter paus för att leda Bulls till en 115-113-seger mot Toronto Raptors. Två dagar senare noterade han 32 poäng och ett dåvarande säsongsrekord på 10 assist i en 117-106-seger över Milwaukee Bucks. Den 14 januari gjorde han karriärens högsta poäng på 53 poäng i en 115-111 övertidsseger över Philadelphia 76ers. Butler hade också 10 returer och sex assist samtidigt som han gjorde 15 av 30 field goals och 21 av 25 frikast för att hjälpa Bulls att bryta en tre matcher lång förlustsvit. Han blev den första Bulls-spelaren att göra 50 poäng sedan Jamal Crawford 2004. Den 5 februari drabbades Butler av en överbelastning i vänster knä i en match mot Denver Nuggets och missade nästan fyra veckor. Han röstades fram till att spela i NBA All-Star Game 2016, men skadan tvingade honom att hoppa av. Han ersattes därefter i det östra laget av lagkamraten Pau Gasol. Butler missade 11 matcher med knäskadan och återvände till spel för Bulls den 5 mars mot Houston Rockets. På 34 minuters speltid noterade han 24 poäng, 11 returer, 6 assist och 1 stöld i en 108-100-seger, vilket hjälpte Bulls att bryta en fyra matcher lång förlustsvit. Han återvände dock till sidlinjen den 7 mars för lagets match mot Milwaukee Bucks på grund av ryggsmärta och svullnad i vänster knä. Efter tre matchers frånvaro återvände han till spel den 14 mars mot Toronto Raptors. Den 2 april gjorde han sin första trippeldouble i karriären med 28 poäng och karriärens högsta siffror på 17 returer och 12 assist i en 94-90-förlust mot Detroit Pistons. I Bulls säsongsfinal den 13 april gjorde Butler sin andra trippeldubbel i karriären med 10 poäng, 12 rebounds och 10 assist i en 115-105-seger mot Philadelphia 76ers.
Säsongen 2016-17
I Bulls säsongspremiär den 27 oktober gjorde Butler 24 poäng i en 105-99 seger över Boston Celtics. Den 9 november hade han en insats på 39 poäng i en 115-107-förlust mot Atlanta Hawks. Tre dagar senare gjorde han 37 poäng, träffade alla 14 frikast, tog åtta rebounds och delade ut nio assist med säsongshögsta poäng i en 106-95-seger mot Washington Wizards. Den 20 november gjorde han säsongshögsta 40 poäng i en 118-110-seger mot Los Angeles Lakers. Dagen därpå utsågs han till Eastern Conference Player of the Week för matcher som spelats måndagen den 14 november till och med söndagen den 20 november. Den 28 december nådde han upp till sitt säsongshögsta antal poäng med 40 poäng och slog en 20-fotare i slutet av matchen för att ge Bulls en 101-99 comebackseger mot Brooklyn Nets. Butler gjorde nio poäng under de sista 21⁄2 minuterna för att samla Chicago. Han avslutade 11 av 11 från frisparkslinjen och tog 11 rebounds när Bulls övervann ett underskott på sju poäng under de tre sista minuterna.
Den 2 januari 2017 gjorde Butler 52 poäng i en seger med 118-111 mot Charlotte Hornets. Han var en poäng ifrån sin högsta poäng i karriären, som han fick den 14 januari 2016, och gjorde 20 poäng i den första halvleken och 17 i matchens sista fyra minuter. Han hade även 12 returer och sex assist samtidigt som han sköt 21 av 22 från frisparkslinjen. Den 7 januari nådde han 40 poäng för tredje gången på sex matcher och avslutade med 42 poäng i en 123-118 övertidsseger över Toronto Raptors. Två dagar senare utsågs han till Eastern Conference Player of the Week för de matcher som spelades måndagen den 2 januari till söndagen den 8 januari. Den 19 januari utsågs Butler till startspelare i Eastern Conference All-Star-laget till NBA All-Star Game 2017. Efter att ha ifrågasatt viljan hos lagets yngre spelare efter en förlust mot Atlanta Hawks den 25 januari fick Butler böter och hölls utanför startelvan mot Miami Heat den 27 januari som straff. Han slutade därefter med endast tre poäng på 1 av 13 skott. Den 25 februari 2017 gjorde han sin tredje trippeldouble i karriären med 18 poäng, 10 returer och 10 assist i en 117-99-seger mot Cleveland Cavaliers. Den 26 mars 2017 hade han 20 poäng och karriärens högsta 14 assist i en 109-94-seger mot Milwaukee Bucks. Den 6 april 2017 gjorde han sin fjärde trippeldouble i karriären med 19 poäng, 10 returer och 10 assist i en 102-90-seger mot Philadelphia 76ers.
Minnesota Timberwolves (2017-2018)
Den 22 juni 2017 byttes Butler, tillsammans med rättigheterna till Justin Patton (det 16:e valet i NBA-draften 2017), till Minnesota Timberwolves i utbyte mot Zach LaVine, Kris Dunn och rättigheterna till Lauri Markkanen (det sjunde valet i NBA-draften 2017). I sin debut för Timberwolves i säsongspremiären den 18 oktober gjorde Butler 12 poäng i en förlust med 107-99 mot San Antonio Spurs. Den 3 december gjorde han 20 av sina 33 poäng i den fjärde quartern i Timberwolves 112-106-seger mot Los Angeles Clippers. Den 12 december gjorde han 38 poäng i en 118-112-förlust på övertid mot Philadelphia 76ers. Den 18 december stod han för 37 poäng i en 108-107-seger mot Portland Trail Blazers. Den 27 december gjorde Butler 12 av Minnesotas 14 poäng i övertid och avslutade med säsongshögsta 39 poäng för att lyfta Timberwolves till en 128-125-seger över Denver Nuggets. Den 23 januari utsågs han till reservspelare i Western Conference All-Star. Den 9 februari, i sin återkomst till Chicago, gjorde Butler 38 poäng i en 114-113-förlust mot Bulls. Butler valde att inte spela i All-Star Game, han prioriterade säsongens slutspurt och trodde att vilan skulle gynna honom. I Timberwolves första match efter All-Star-uppehållet, den 23 februari mot Houston Rockets, lämnade dock Butler matchen i slutet av den tredje quartern med en skada i höger knä. Två dagar senare genomgick han en meniskoperation och blev avstängd på obestämd tid. Butler återvände till spel den 6 april och gjorde 18 poäng i en 113-96-seger mot Los Angeles Lakers. I match 3 i Timberwolves första slutspelsserie mot Rockets slog Butler fyra trepoängare bland sina 28 poäng i en 121-105-seger. Timberwolves fortsatte att förlora serien i fem matcher.
Kort före träningslägret 2018 begärde Butler ett byte från Timberwolves och angav att han inte skulle skriva på nytt kontrakt med laget under lågsäsongen 2019. När ett byte inte uppnåddes före starten av grundserien valde Butler att spela för Minnesota 2018-19. Han var med i 10 av Timberwolves första 13 matcher innan han byttes i början av november.
Philadelphia 76ers (2018-2019)
Den 12 november 2018 byttes Butler, tillsammans med Justin Patton, till Philadelphia 76ers i utbyte mot Jerryd Bayless, Robert Covington, Dario Šarić och ett draftval i andra rundan 2022. Han gjorde sin debut för 76ers två dagar senare och gjorde 14 poäng i en 111-106-förlust mot Orlando Magic. Den 25 november noterade han 34 poäng och 12 returer och gjorde en 3-pointer med 2,3 sekunder kvar för att ge 76ers en 127-125-seger mot Brooklyn Nets. Den 5 december gjorde han säsongshögsta 38 poäng i en 113-102-förlust mot Toronto Raptors. Två dagar senare gjorde han en andra raka 38-poängsmatch i en 117-111-seger mot Detroit Pistons. Den 29 januari byttes Butler ut till point guard och hade 20 poäng och sex assist i en 121-105-seger mot Los Angeles Lakers. I match 1 i 76ers första omgång av slutspelsserien mot Nets gjorde Butler hela 36 poäng i en 111-102-förlust. I match 2 i den andra omgången hade Butler 30 poäng och 11 rebounds och hjälpte 76ers att kvittera serien mot Raptors till 1-1 med en 94-89-seger. I match 6 gjorde han 25 poäng i en 112-101-seger och hjälpte 76ers att utjämna serien mot Raptors till 3-3. 76ers förlorade 92-90 i match 7 trots Butlers 16 poäng.
Miami Heat (2019-nutid)
Den 6 juli 2019 skrev Butler på för Miami Heat via en sign and trade med 76ers i en trade med fyra lag. Den 9 december 2019 utsågs Butler till Eastern Conference Player of the Week efter att ha snittat 27,5 poäng, 9,0 returer och 8,5 assist per match. Den 10 december noterade Butler karriärens högsta 18 rebounds, tillsammans med 20 poäng och 11 assist i en 135-121 övertidsseger mot Atlanta Hawks. Den 30 januari utsågs Butler till sin femte NBA All-Star Game.
Heat nådde NBA-finalen efter att ha besegrat Boston Celtics i Eastern Conference-finalen i sex matcher, vilket gav Butler hans första finaldeltagande. I match 3 i NBA-finalen 2020 slutade Butler med 40 poäng, 11 rebounds och 13 assist och blev den tredje spelaren i finalernas historia att göra en trippeldubbel med 40+ poäng, tillsammans med LeBron James (då i Cleveland) 2015 och Jerry West i Los Angeles Lakers 1969. Butler blev också den första spelaren att ha fler poäng, fler returer och fler assist i en finalmatch än James, som slutade med 25 poäng, 10 returer och åtta assist. I match 5 hade Butler 35 poäng, 12 returer, 11 assist och 5 stölder för att bli den första spelaren att registrera 35+ poäng, 10+ returer, 10+ assist och 5+ stölder i en finalmatch. Han är också den andra spelaren att nå sådan statistik i NBA:s slutspelshistoria efter Gary Payton år 2000. Butler blev den andra spelaren med flera trippeldubblar med 30 poäng i samma finalserie, efter James 2015. Han blev den sjätte spelaren med flera trippeldubblar i en finalserie tillsammans med James, Magic Johnson, Larry Bird, Wilt Chamberlain och Draymond Green. Heat kom till korta mot Los Angeles Lakers i sex matcher. Så småningom blev Butler bara den andra spelaren i en finalserie som ledde sitt lag i poäng, returer, assist, stölder och block, tillsammans med James 2016 .
Den 11 februari 2021 spelade Butler in sin tionde trippeldubbel i karriären med 27 poäng, 10 returer och 10 assist i Heats 101-94-seger över Houston Rockets. Den 18 februari loggade Butler sin 13:e trippeldubbel i karriären med 13 poäng, 10 returer och 13 assist i en seger med 118-110 mot Sacramento Kings och blev därmed den första spelaren i franchisehistorien med tre trippeldubblar i rad. Tillsammans med lagkamraten Bam Adebayo som gjorde 16 poäng, 12 returer och 10 assist blev de det första paret i ligans historia att registrera trippeldubbler i samma match mer än en gång.