Questo articolo è stato aggiornato il 16/10/2015.
Più di 3 milioni di americani hanno fibrillazione atriale, un problema con il sistema elettrico del cuore che causa un ritmo cardiaco irregolare. La fibrillazione atriale può produrre palpitazioni, mancanza di respiro, stordimento, debolezza e dolore al petto, o può verificarsi senza sintomi. La preoccupazione principale, tuttavia, è che la fibrillazione atriale può portare alla formazione di coaguli di sangue nel cuore, che possono viaggiare fino al cervello e causare un ictus.
Ci sono una serie di trattamenti – farmaci e procedure – destinati a correggere il problema fondamentale del ritmo cardiaco nei pazienti con fibrillazione atriale, ma l’obiettivo principale del trattamento è quello di cercare di diminuire il tasso di ictus, impedendo la formazione di questi coaguli di sangue. Questo si ottiene con l’assunzione di farmaci anticoagulanti o “fluidificanti del sangue”.
Riduzione del rischio di ictus
Gli anticoagulanti sono noti da molti anni per produrre una notevole (più del 50%) diminuzione del tasso di ictus, ma impediscono anche la coagulazione in luoghi e situazioni in cui la coagulazione è desiderabile. In altre parole, possono causare sanguinamenti.
Fino a poco tempo fa, il warfarin (approvato nel 1954 e commercializzato con i marchi Coumadin e Jantoven) era l’unico farmaco approvato per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Ma l’effetto anticoagulante del warfarin deve essere attentamente monitorato con esami del sangue periodici. Se l’effetto è troppo piccolo, non riuscirà a prevenire gli ictus; se l’effetto è troppo alto, causerà un eccesso di sanguinamento. Quindi, il dosaggio di warfarin deve essere attentamente regolato per mantenere l’effetto fluidificante del sangue nella giusta gamma.
Negli ultimi anni, la FDA ha approvato tre nuovi farmaci anticoagulanti orali – Pradaxa (dabigatran), Xarelto (rivaroxaban) ed Eliquis (apixaban). Come il warfarin, tutti e tre sono “fluidificanti del sangue” che riducono il rischio complessivo di ictus legati alla fibrillazione atriale, ma causano anche sanguinamento.
Sulla base di studi clinici che hanno incluso più di 50.000 pazienti da tutto il mondo, la FDA ha concluso che tutti e tre i farmaci erano equivalenti o più efficaci del warfarin nella prevenzione degli ictus, con un rischio accettabile di sanguinamento. Di particolare interesse, i tre nuovi farmaci erano sostanzialmente meno probabile di warfarin a causare un particolare tipo di sanguinamento che porta all’ictus – un “ictus emorragico”, un ictus causato da sanguinamento nel cervello, che è diverso dagli ictus causati dai coaguli che vanno al cervello nella fibrillazione atriale.
Oltre ad essere complessivamente efficaci almeno quanto il warfarin e meno probabilità di causare ictus emorragici, Pradaxa, Xarelto ed Eliquis hanno alcuni vantaggi, tra cui meno interazioni con il cibo e altri farmaci, rapida insorgenza e libertà dalla necessità di avere un monitoraggio periodico degli esami del sangue. E mentre gli effetti di questi farmaci svaniscono in un breve lasso di tempo dopo la loro sospensione, un giorno o giù di lì, gli effetti del warfarin persistono per molti giorni dopo la sua sospensione.
Il miglior antidoto
Se si verifica un sanguinamento significativo in un paziente che prende il warfarin, c’è un agente invertitore – la vitamina K. Pradaxa, Xarelto, ed Eliquis, al contrario, non hanno antidoto. Ci è stato chiesto se la FDA dovrebbe approvare farmaci anticoagulanti che non hanno un agente di inversione.
L’approvazione di ciascuno di questi farmaci era basata su un grande studio clinico in cui i tassi di ictus e sanguinamento sono stati attentamente monitorati e confrontati. Nonostante la mancanza di disponibilità di agenti invertitori per i nuovi farmaci, e il fatto che sono stati confrontati con il warfarin, un farmaco che aveva un agente invertitore, non hanno causato più sanguinamento del warfarin, e un farmaco ha causato meno (Eliquis). Due dei farmaci (Pradaxa ed Eliquis) erano superiori al warfarin nel prevenire ictus e altri importanti coaguli di sangue, e lo Xarelto era molto simile al warfarin. Come notato sopra, tutti e tre i farmaci hanno causato meno emorragie intracraniche rispetto al warfarin. Per queste ragioni, era chiaro che questi farmaci erano degni di approvazione, anche in assenza di un agente invertitore.
Riconosciamo, tuttavia, che i pazienti con gravi emorragie pericolose per la vita richiedono una terapia immediata, e tali pazienti potrebbero beneficiare di un agente invertitore se uno fosse disponibile. C’è molto interesse nello sviluppo di tali agenti.
È importante capire, tuttavia, che la maggior parte delle emorragie associate agli anticoagulanti non è pericolosa per la vita; infatti, le emorragie fatali sono piuttosto rare. Abbiamo concluso per tutti gli anticoagulanti usati nella fibrillazione atriale che il beneficio di prevenire gli ictus supera l’aumento del rischio di sanguinamento. Anche se il sanguinamento può causare una morbilità significativa, la maggior parte del sanguinamento che si verifica con questi agenti non è grave, e non causa il tipo di disabilità permanente o la morte che gli ictus causano.
Importante, solo circa la metà dei 3 milioni di pazienti statunitensi con fibrillazione atriale usano anticoagulanti. Quelli che non usano gli anticoagulanti sono in gran parte non protetti dall’alto rischio di ictus mortali, anche se prendono l’aspirina. I dati mostrano che molti pazienti che iniziano gli anticoagulanti li prendono per meno di sei mesi invece di prenderli a lungo termine come dovrebbero. Speriamo che fornendo nuove opzioni anticoagulanti per i pazienti con fibrillazione atriale, più pazienti saranno protetti da ictus devastanti.
Valutazione post-marketing
Esaminiamo costantemente i dati sulla sicurezza dei pazienti e conduciamo altre attività di sorveglianza dopo che i prodotti sono sul mercato per assicurare che le etichette riflettano le conoscenze attuali riguardo ai benefici e ai rischi. Questi dati sono molto preziosi per capire i possibili effetti collaterali e per valutare se le preoccupazioni riportate sono causate dal farmaco.
Dopo l’approvazione di Pradaxa, la FDA ha ricevuto un gran numero di segnalazioni di sanguinamento tra gli utenti di Pradaxa. Abbiamo studiato i tassi effettivi di sanguinamento gastrointestinale (GI), ictus (compresa l’emorragia intracranica, cioè il sanguinamento nella testa) e la morte per i nuovi utenti di Pradaxa rispetto ai nuovi utenti di warfarin.
FDA ha recentemente completato uno studio di beneficiari Medicare. Rispetto ai pazienti che erano nuovi utenti di warfarin, i nuovi utenti di Pradaxa avevano minori rischi di ictus legati a coaguli, sanguinamento nel cervello e morte. Il nuovo uso di Pradaxa è stato associato a un aumento del rischio di emorragia gastrointestinale maggiore rispetto al warfarin. Questi risultati sono coerenti con le osservazioni del grande studio clinico utilizzato per approvare Pradaxa.
Sulla base di questa valutazione, la FDA non ha cambiato le sue raccomandazioni per quanto riguarda l’uso di Pradaxa; esso fornisce un importante beneficio per la salute quando viene utilizzato come indicato.
Xarelto ed Eliquis sono stati approvati dopo Pradaxa e stiamo eseguendo un monitoraggio simile per la loro sicurezza nell’impostazione commercializzata.
Continueremo a comunicare agli operatori sanitari e al pubblico qualsiasi informazione rilevante sul rischio di sanguinamento associato ai farmaci anticoagulanti.
Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circolazione. 2006; 114: e257-e354
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