PATHOPHYSIOLOGI
Som organofosfat-insekticider virker nervegifter primært som kolinesterasehæmmere. Antidotal blokering af kolinesterasehæmning ved nervegift redder udsatte dyr eller patienter, hvilket beviser, at dette er den vigtigste patofysiologi for disse stoffer, selv om de kan have yderligere virkninger på nervesystemet. En nyere matematisk analyse af data fra flere dyreforsøg understøtter dette længe fastholdte synspunkt.11 Sammenfattende kan man altså sige, at nervegiftstoffer forårsager en livstruende kolinerge krise.
Det kommer undertiden som en overraskelse for civile læger, at alle tjenestefolk i NATO, hvoraf de fleste ikke har nogen medicinsk uddannelse, ikke desto mindre er uddannet til at genkende og behandle akutte kolinerge kriser hos dem selv eller hos kammerater. Dette skyldes, at den kolinerge krise forårsaget af nervegift skal behandles hurtigt og ikke kan vente, til patienten når frem til en læge.12,13
Det kolinerge system er det eneste neurotransmittersystem i nervesystemet, der anvender en enzymatisk sluk-knap. For at forstå patofysiologien ved nervegiftforgiftning må klinikeren huske på, at de kolinerge synapser, der anvender acetylcholin (ACh) som neurotransmitter, bærer enzymet acetylcholinesterase (AChE) på deres postsynaptiske membraner. AChE fungerer ved kolinerge synapser som en afbryder for den kolinerge transmission. Det kan betragtes som den regulator, der forhindrer den kolinerge transmission i at komme ud af kontrol. AChE-blokering giver netop denne virkning: ukontrolleret kolinerg transmission.
Blokering af AChE, et enzym med kun ét aktivt sted, ved hjælp af organofosfater eller nervegift er i det væsentlige irreversibel, medmindre der indgives en oxim, en specifik reaktivator. AChE-molekyler, der er hæmmet af et nervegift, skal erstattes af normal cellesyntese af AChE, hvilket kan tage flere måneder.
Det kolinerge system opdeles klassisk i muscarin- og nikotin-synapser, der er opkaldt efter de falske neurotransmittere, der oprindeligt fandtes at udløse dem. Nervemiddelforgiftning tænder alle disse, da AChE er den samme i begge hovedklasser af synapser. Da modgifte virker forskelligt, er det nyttigt at huske, at visse kolinerge synapser, især dem i bronkial glat muskulatur, exokrine neuroglandulære synapser og vagusnerven, er muscariniske, mens andre, især sympatiske kolinerge synapser og skelet neuromuskulære junktioner, er nikotiniske. Hjernen har en ca. 9:1-blanding af kolinerge muscariniske og nikotiniske synapser. Det kolinerge system er det mest udbredte i den menneskelige hjerne.
For at forstå, hvordan forgiftning med nervegift virker, er det nyttigt at overveje to eksponeringsveje: eksponering for damp og eksponering for væske på huden. De kliniske syndromer adskiller sig fra hinanden med hensyn til hastighed og rækkefølge af symptomer; følgelig er behandlingen også noget forskellig.
Eksponering for nervegiftdamp er overvældende mere sandsynlig end eksponering for væske på huden i både terror- og slagmarksscenarier. I denne situation er de mest sårbare kolinerge synapser på ydersiden af patientens krop dem i pupilmuskulaturen, som er en del af det parasympatiske nervesystem. Små dampmolekyler af et nervegift passerer uændret gennem hornhinden og interagerer direkte med pupilmusklen, hvilket forårsager miosis. Det er svært at blive udsat for en betydelig dampeksponering uden miosis. Patienterne klager over svagt eller sløret syn; ca. 10 % kan få kvalme. Ved angrebet i den japanske metro beskrev patienterne, at de så på en skyfri himmel og undrede sig over, hvorfor alt virkede mørkt.10
De næstmest tilgængelige kolinerge synapser er de eksokrine kirtler i næse og mund, der er ansvarlige for rhinorrhoea og spytdannelse. Det er de næste symptomer, der udvikles.
Når patienten indånder nervegiftdamp, hælder de exokrine kirtler i luftvejene overskydende sekret ud i disse passager (bronkorrhea). Samtidig forsnævres den kolinerg innerverede glatte muskulatur i åndedrætsvejene (bronchokonstriktion). Dette forårsager åndedrætsbesvær, der i høj grad ligner det, der forårsages af et akut astmaanfald.
Uheldigvis for patienten krydser nervegiften imidlertid let den alveolære-kapillære barriere uændret og kommer ind i det cirkulerende blod fra lungerne. Blodet transporterer passivt nervegiften overalt i kroppen. Af uklare årsager har de første symptomer tendens til at være gastrointestinale. Kolinesterasehæmning i mave-tarmkanalen forårsager parasympatisk overstimulering, hvilket fører til mavekramper, mavesmerter, kvalme, opkastning, diarré og øget afføring.
Et blodbårent nervegift forårsager mere eller mindre samtidig kolinerg overstimulering i hjertet og nervesystemet. Kardiale virkninger er uforudsigelige, fordi personer har deres egen balance mellem vagale og sympatiske input til hjertet, og muskariniske vagale input kan ophæve nikotiniske sympatiske input. Hos mange patienter er der en indledende takykardi, men dette kan ikke nødvendigvis forekomme; faktisk kan der forekomme enten takykardi eller bradykardi og enten hypotension eller hypertension.
I perifere muskler forårsager nervemiddelforgiftning kolinerge overbelastninger ved neuromuskulære forbindelser, som klinisk først manifesterer sig som fascikulationer og derefter som åbenlyse trækninger, der bevæger leddene. Utrænede eller selv trænede observatører kan forveksle dette kliniske tegn med grand mal anfald, og kun et elektroencefalogram kan definitivt skelne dem fra hinanden. Hvis spjættene fortsætter, bliver adenosintrifosfat til sidst udtømt, og patienten kan udvikle slap lammelse. I modsætning til botulinumtoksin, som forårsager slap lammelse tidligt, fordi det præsynaptiske neuron ikke kan udskille ACh, er det afgørende, at nervegifter ikke forårsager slap lammelse i begyndelsen, men først efter en periode med overstimulering. Den perifere neuromuskulære virkning af et nervegift kan også forværre åndedrætsbesværet, da diafragmaet bliver involveret.
Nervegiftforgiftning i hjernen aktiverer alle kolinerge synapser stort set samtidig. Da det kolinerge system er så udbredt i den menneskelige hjerne, medfører en stor nervegiftudfordring næsten øjeblikkeligt bevidsthedstab, effektivt multicentrisk anfaldsaktivitet og derefter central apnø.
Døden efter nervegiftforgiftning er næsten altid respiratorisk på grund af en kombination af bronkorrhea og bronkospasme som følge af direkte muscariniske virkninger, central apnø som følge af muscariniske og nikotiniske virkninger i hjernen og lammelse af åndedrætsmusklerne, især membranen, som følge af direkte nikotiniske virkninger på neuromuskulære krydsninger.
I en dampudfordring af tilstrækkelig størrelse, måske 0,5 LCt50 eller derover, kan sekvensen af symptomer være så hurtig, at den synes klinisk simultan. Der er beskrevet mange patienter, som efter en stor dampudfordring mistede bevidstheden, fik et anfald og udviklede alle de andre symptomer stort set inden for få sekunder efter eksponeringen. I denne situation bliver kammeratlig hjælp afgørende, enten på slagmarken eller i et terroristscenarie, hvor hjælpen kommer fra den første respondent.
Dampnerveskadede, hvis de fjernes fra kontamineringskilden eller maskeres og behandles aggressivt, dør enten eller får en hurtig bedring. Mennesker metaboliserer et cirkulerende nervegift hurtigt, hvis det ikke dræber dem. Der observeres ingen depotvirkning med dampskadede.
Situationen er helt anderledes med den patient, der får en dråbe flydende nervegift på huden. Noget af selve midlet fordamper spontant. Nervestoffer irriterer ikke huden, hvilket er et vigtigt punkt, idet patienterne, medmindre de har mistanke om dets tilstedeværelse, ikke nødvendigvis udfører den vigtigste dekontaminerende handling, nemlig fysisk fjernelse. Den del, der ikke fordamper, og som varierer alt efter temperatur, fugtighed og hudens fugtighed, bevarer sin kemiske integritet og begynder sin passage gennem huden. Den møder og interagerer med kolinergiske synapser i en anden rækkefølge og i et andet tempo end nervegiftdamp. Først møder den svedkirtler i huden og forårsager lokal svedproduktion, som kan undgå at blive bemærket af patienten. Dernæst bevæger den sig gennem et subkutant lag, som varierer fra sted til sted i kroppen. For eksempel er transporten gennem dette lag meget hurtigere lige bag øret end på fodsålerne. Hos kvinder er laget tykkere, og derfor er transittiden forlænget. Hos små børn er stratum corneum meget tyndere, og transittiden er kortere.14 Under huden støder midlet på neuromuskulære forbindelser i de underliggende muskler, hvilket giver lokale fasciculationer, som igen kan undgå at blive bemærket. Da musklerne er godt vaskulariserede, kommer midlet ind i blodbanen og går systemisk fra musklen og forårsager først gastrointestinale symptomer og derefter symptomer på hjerne, glatte muskler og skeletmuskler, hjerte og åndedrætsorganer. Først efter alt dette diffunderer nervegiften gennem øjets vandige humør og involverer pupilmusklen, hvilket forårsager miosis, der optræder som det sidste.
Udviklingen af den fuldstændige kolinerge krise efter væske-på-huden-udfordring med nervegift tager meget længere tid end ved dampudfordring. Selv et dødeligt dråbe kan kræve 30 minutter i stedet for sekunder for at manifestere sig klinisk, og et lille, ikke-dødeligt dråbe kan udvikle symptomer i løbet af 18 timer. Hvis der er mistanke om denne eksponeringsvej, skal lægen derfor behandle længere og mere aggressivt end ved ukompliceret dampeksponering, da det subkutane væv danner et “depot”, hvorfra stoffet optages i blodbanen og kan give symptomer i flere timer efter eksponeringen. Dekontaminering af huden, hvis den forsinkes mere end nogle få minutter, fanger ikke hele agenset, og man må derfor forvente kliniske symptomer i flere timer efter eksponeringen.
Særligt skal nævnes et forsinket neuroadfærdssyndrom, som er set ikke-dosisafhængigt hos en lille del af overlevende med nervegift. Nogle patienter, der ellers er kommet sig klinisk, rapporterer om nye hovedpine-syndromer, søvnbesvær, koncentrationsbesvær, humørforstyrrelser og endog ændrede personligheder, der varer 3 til 6 uger i de fleste industrielle tilfælde, men i flere måneder hos nogle få af de overlevende fra Tokyo. Dette neuroadfærdssyndrom overlapper med posttraumatisk stressforstyrrelse og kan hos nogle patienter være posttraumatisk stressforstyrrelse.15 Patofysiologien bag dette syndrom er ikke forstået og kan involvere mild hypoxi eller en anden uspecificeret neurotoksicitet fra nervegiftstoffer.16,17 Enkelte caserapporter har lagt vægt på behandling af symptomerne med forventning om fuld helbredelse.18
For angrebet i Tokyos undergrundsbane antog man, at kun få patienter, der ikke var blevet forbehandlet med en kolinesterasehæmmer, såsom pyridostigminbromid, som blev givet til tropper i Golfkrigen i 1991, ville få status epilepticus efter forgiftning med nervegift. Denne antagelse viste sig at være forkert i Tokyo, hvor et lille antal patienter uden epilepsi i forvejen fik langvarige krampeanfald efter en udfordring med nervegasdamp.