Das Hotel wurde 1876 als Maison meublée an der Stelle des abgerissenen Theaters am Kärntnertor von dem Gastronomen und k.u.k.-Hoflieferanten Eduard Sacher (1843-1892) gegründet. Sein Vater, der Zuckerbäcker Franz Sacher (1816-1907), war durch seine Sachertorte berühmt geworden, die er angeblich für einen Empfang des österreichischen Staatskanzlers Klemens von Metternich im Jahr 1832 kreiert hatte. Eduard Sacher machte eine Lehre in der Konditorei Demel und eröffnete 1873 sein erstes Restaurant in der Kärntner Straße.
Im Jahr 1880 heiratete er Anna Sacher geb. Fuchs (1859-1930), die nach seinem Tod Geschäftsführerin wurde. Sie erwarb sich schnell einen Ruf sowohl für ihr kaufmännisches Geschick als auch für ihre Exzentrik, denn man sah sie nie ohne ihre französischen Bulldoggen und eine Zigarre. Unter ihrer Leitung wurde das Hotel Sacher zu einem der feinsten Hotels der Welt, in dem sich die Aristokratie und Diplomaten trafen. Nach dem Ersten Weltkrieg wahrte Anna Sacher jedoch das Ansehen des Hotels in der Oberschicht und verweigerte Gästen nicht-aristokratischer Abstammung den Service, während sie verarmten Aristokraten großzügige Kredite gewährte. Ihr Management brachte den Betrieb in finanzielle Schwierigkeiten und schließlich in den 1930er Jahren in den Konkurs und einen Besitzerwechsel.
Im Jahr 1934 wurde der Hotelbetrieb von der Familie Gürtler unter dem Firmennamen „Eduard Sacher GmbH & Co OHG“ übernommen und das Gebäude umfangreich renoviert. Nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs wurde das von den Alliierten besetzte Österreich, wie Deutschland, von den Siegermächten in vier Zonen aufgeteilt. Auch Wien wurde, wie Berlin, in vier Zonen unterteilt. Während der Besatzung nutzten die Briten das kaum beschädigte Hotel Sacher als Hauptquartier, das auch in Carol Reeds Film Der dritte Mann vorkommt, da der Drehbuchautor Graham Greene während seiner Recherchen in Wien regelmäßig in der Hotelbar verkehrte. Am 4. August 1947 explodierten zwei Kofferbomben im Keller des Hotels. Die Terrorgruppe Irgun bekannte sich zu dem Anschlag.
Seit 1989 ist die Familie Gürtler auch Eigentümer des ehemaligen Hotels Österreichischer Hof in Salzburg, das als Hotel Sacher Salzburg wiedereröffnet wurde. Das Hotel Sacher in Wien wurde 2005/06 um ein Stockwerk mit einem großzügigen Wellnessbereich auf dem Dach erweitert, was bei Denkmalschützern für Aufsehen sorgte. Im Hotelrestaurant wird die Sachertorte noch immer serviert, nachdem ein jahrzehntelanger Rechtsstreit mit der Patisserie Demel beendet werden konnte.