Free Press

Die Behandlung von Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, die mit der Einnahme von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) in Verbindung gebracht werden, stellt Kliniker weiterhin vor große Probleme. Liefern die jüngsten Studien von Hawkey et al. und Yeomans et al. endgültige Empfehlungen?

Die erste Studie verglich bei 935 Patienten Omeprazol 20 oder 40 mg täglich mit Misoprostol 200 mcg viermal täglich für 8 Wochen bei der Heilung von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder Erosionen, die endoskopisch bei NSAID-Teilnehmern festgestellt worden waren, mit einer erneuten Randomisierung von 732 Erfolgen nach der Heilung auf Omeprazol 20 mg oder Misoprostol 200 mcg täglich oder Placebo für 6 Monate. Auf einer intent-to-treat-Basis betrugen die Gesamtheilungsraten: Omeprazol 20 mg 75 %, 40 mg 75 % und Misoprostol 71 % (Konfidenzintervalle (KI) nicht angegeben, Unterschiede nicht signifikant). In der Erhaltungsphase schnitten die Omeprazol-Empfänger deutlich besser ab als die Misoprostol- oder Placebo-Empfänger (61 %, 48 % bzw. 27 %). Unerwünschte Wirkungen traten in der Heilungsphase bei Misoprostol häufiger auf, vor allem wegen Durchfall, Bauchschmerzen und Blähungen, wobei 16,9 % die Behandlung abbrachen, verglichen mit 9,9 % und 10,6 % bei den beiden Omeprazol-Schemata.

In der zweiten Studie erhielten 541 ähnliche Patienten ebenfalls Omeprazol 20 oder 40 mg täglich oder Ranitidin 150 mg zweimal täglich für die gleiche Zeit, und die 432 Behandlungserfolge wurden nach dem Zufallsprinzip erneut Omeprazol 20 mg täglich oder Ranitidin 150 mg täglich für 6 Monate zugewiesen. Die Heilungsraten waren: Omeprazol 20 mg 80 %, 40 mg 79 % und Ranitidin 63 % (p<0,001 für beide Vergleiche mit Ranitidin, KI nicht angegeben). Alle Behandlungen wurden im Allgemeinen gut vertragen. Bevor entschieden werden kann, ob die Studien den Klinikern klare Anhaltspunkte liefern, müssen mehrere Fragen geprüft werden: (a) Waren die Studiendesigns robust? (b) Ist es wahrscheinlich, dass die festgestellten Unterschiede tatsächlich bestehen? (c) Können die Schlussfolgerungen verallgemeinert werden? Beide Studien waren doppelblind und randomisiert. Die Autoren beschreiben die Methoden nicht im Detail, und wir müssen von einer doppelten Dummy-Technik ausgehen, bei der ersten Studie könnte es sich sogar um eine dreifache Dummy-Technik handeln, da sich Omeprazol-Präparate von 20 mg und 40 mg unterscheiden. Der Punkt könnte von Bedeutung sein, denn je mehr Behandlungen und je häufiger sie durchgeführt werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Patienten die Behandlung versäumen. Die Non-Compliance-Raten werden nicht angegeben, und wir müssen davon ausgehen, dass sie nicht selektiv waren. Wenn eine Behandlung besondere unerwünschte Wirkungen hat, wie z. B. Durchfall und Unterleibsschmerzen im Zusammenhang mit Misoprostol, besteht die Möglichkeit, dass die Untersucher die wahre Natur der verwendeten Behandlungen erraten können. Die Endoskopien hätten vielleicht von Personen durchgeführt werden sollen, die nicht für die Überwachung der Behandlung zuständig sind. Der Gesamtunterschied im Heilungserfolg zwischen Misoprostol und Omeprazol ist marginal und könnte mit einer geringfügigen Überlegenheit der beiden Behandlungen vereinbar sein; Konfidenzintervalle würden es dem Leser ermöglichen, zu beurteilen, wie groß diese Abweichung sein könnte. Untergruppenanalysen sind weniger verlässlich, und ob, wie vermutet, Erosionen wirklich besser auf Misoprostol oder Magengeschwüre auf Omeprazol ansprechen, ist weniger sicher. Andere Daten deuten darauf hin, dass Omeprazol im Vergleich zu H2-Antagonisten bei Magengeschwüren gut abschneidet1 , aber das ist hier nicht das Thema. Ein Problem, das nicht auftritt, ist die Verzerrung der Ergebnisse durch die Abbruchrate, die lobenswert niedrig ist. Die Daten zur Erhaltungstherapie zeigen eindeutig, dass keine Behandlung ein schlechteres Ergebnis als die Erhaltungstherapie mit Misoprostol erbringt, das weniger wirksam zu sein schien als Omeprazol. Omeprazol schien auch Ranitidin überlegen zu sein. Bei der Interpretation muss die Medikamentendosierung berücksichtigt werden. In den Heilungsphasen wurde Omeprazol in hoher und normaler Dosierung verwendet, Misoprostol und Ranitidin in normaler Dosierung. Es könnte sein, dass gastrointestinale Unverträglichkeiten eine Erhöhung der Misoprostol-Dosis einschränken oder verhindern würden, aber man kann sich fragen, ob ein vernünftiger Vergleich zwischen Omeprazol 40 mg täglich und Ranitidin 300 mg zweimal täglich möglich gewesen wäre. Dasselbe gilt für die Vergleiche der Erhaltungsbehandlung, bei der Omeprazol in der in der Heilungsphase verwendeten Standarddosis verabreicht wurde, während die Dosis von Ranitidin halbiert und die von Misoprostol um drei Viertel reduziert wurde. Die Würfel scheinen gefallen zu sein.

Verallgemeinerbarkeit: Die Ergebnisse beziehen sich ausschließlich auf Patienten, die die jeweiligen NSAIDs einnahmen und für eine Endoskopie bereit waren. Die Autoren weisen darauf hin, dass fast die Hälfte der Patienten mäßige oder schwere Symptome hatte. Es hat sich gezeigt, dass die unerwünschten Wirkungen von NSAIDs auf den oberen Darm je nach Medikament stark variieren. Ebenso ist es plausibel, dass diese unerwünschten Wirkungen beispielsweise bei niedrig dosiertem Ibuprofen weniger wahrscheinlich sind als bei hoch dosiertem Indomethacin oder Piroxicam. Naproxen und Diclofenac waren in beiden Studien die am häufigsten verwendeten NSAIDs, Indomethacin und Ketoprofen jeweils in einer der beiden Studien. Dies kann jedoch die übliche Präferenz der Kliniker für diese Arzneimittel widerspiegeln. Naproxen und Indomethacin liegen im mittleren oder oberen Bereich der Rangliste der gastrointestinalen Toxizität, Diclofenac im unteren Bereich und Ketoprofen ist in seiner Platzierung weniger sicher.2,3

Schlussfolgerungen-Dies sind große, gut durchgeführte Studien. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Ergebnisse am besten im Hinblick auf die Risikofaktoren Alter, Vorgeschichte (vermutlich Ulkus), Art und Dosis von NSAID und die Verwendung von Antikoagulantien und Kortikosteroiden angewendet werden. Leider werden keine Daten aus den Studien angegeben, um diese Ansichten zu untermauern. Es wäre zum Beispiel möglich gewesen, die NSAID-Dosierung bei den Ergebnissen zu berücksichtigen. Die Autoren weisen zu Recht darauf hin, dass die Symptome ein schlechter Anhaltspunkt sind, aber was kann der Arzt tun? Die offensichtlichen Optionen sind die Behandlung aller NSAID-Träger, z. B. über 60 Jahre, die selektive Behandlung und die Endoskopie und dann die Entscheidung. Bei der ersten Option wird eine beträchtliche Anzahl von Menschen behandelt, die es nicht brauchen, und das zu erheblichen Kosten. (Bei 25 Millionen Verschreibungen von NSAIDs, die jedes Jahr im Vereinigten Königreich ausgestellt werden, belaufen sich die Kosten für die zusätzliche Therapie, ohne Berücksichtigung des Nutzens, auf etwa 500 Millionen Pfund pro Jahr). Der dritte Weg führt zu einem enormen endoskopischen Arbeitsaufwand. Wenn es unter den 10 Millionen über 60-Jährigen derzeit etwa 1,5 Millionen Patienten gibt, dann könnte die endoskopische Arbeit der Gastroenterologen mindestens ein Jahr in Anspruch nehmen. Die pragmatische Antwort könnte darin bestehen, selektiv zu behandeln. Zu den ausgewählten Patienten könnten diejenigen mit früheren Geschwüren, diejenigen, die Kortikosteroide einnehmen, und diejenigen mit erheblichen Symptomen gehören (die endoskopiert werden). Generell sollten nur sehr wenige Personen gleichzeitig Antikoagulanzien und NSAIDs einnehmen. Schließlich sollten diejenigen, die hohe Dosen von NSAIDs erhalten, insbesondere diejenigen, die an der Spitze der Toxizitätsskala stehen, eine Prophylaxe verdienen. Die Empfehlung des Committee on Safety of Medicines des Vereinigten Königreichs von vor über 10 Jahren4 scheint immer noch richtig zu sein: zuerst einfache Analgetika, dann niedrige Dosen des am wenigsten toxischen NSAID (Ibuprofen). Die Zeit wird zeigen, ob die COX-Selektivität diesen Rat überflüssig macht.