Es el aumento de triglicéridos plasmáticos en ayunas superior a 175 mg/dL. Las causas más frecuentes son el sobrepeso-obesidad, el exceso de alcohol, una dieta elevada en hidratos de carbono (60% o más de las calorías totales) especialmente si son refinados y la inactividad física. Sin embargo, también pueden estar elevados por causas genéticas.
Bases genéticas de la Hipertrigliceridemia
Históricamente, la heterogeneidad fenotípica de la hipertrigliceridaemia se definió de acuerdo con diferencias cualitativas y cuantitativas en las lipoproteínas plasmáticas utilizando la clasificación de fenotipos de hiperlipoproteinemia. Se conoce que la hipertrigliceridemia tiende a agruparse en las familias, lo que implica un componente genético. Sin embargo, los conocimientos genéticos recientes indican que en más del 95% de los casos existe una base poligénica que explica esta susceptibilidad. La heterogeneidad fenotípica de la hipertrigliceridemia refleja la carga acumulativa asociada con variantes genéticas comunes que tienen un efecto pequeño sobre los niveles de triglicéridos, así como de variantes raras con un efecto mayor sobre los triglicéridos.
Hipertrigliceridemia monogénica
La hipertrigliceridemia monogénica es poco frecuente y se cree que afecta a una o dos de cada millón de personas. Estas personas tienen niveles muy elevados de triglicéridos (>900 mg/dL), generalmente desde una edad temprana. En muchos casos, estos individuos son homocigotos o heterocigotos compuestos (es decir, con dos alelos recesivos para el mismo gen, pero con esos dos alelos diferentes entre sí) con pérdida de efecto funcional en mutaciones de genes diferentes que regulan el catabolismo de los triglicéridos.
Hipertrigliceridemia Poligénica
La mayoría de los casos de hipertrigliceridemia son poligénicos, es decir, el fenotipo refleja la carga acumulativa de variantes comunes o raras de genes implicados en la regulación de la producción o catabolismo (o ambos) de los triglicéridos. Un aumento en la carga de variantes asociadas con el aumento de triglicéridos se traduce en una mayor susceptibilidad a la hipertrigliceridemia. Además, la susceptibilidad a un aumento de los triglicéridos también se ve afectada por causas secundarias de hipertrigliceridemia (ver el cuadro 1), que a su vez están influenciadas por un componente de susceptibilidad genética, lo que conduce a la agrupación familiar. En particular, la obesidad, el síndrome metabólico, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la diabetes, tienen su propio componente de susceptibilidad.
Por último, debe tenerse en cuenta que incluso entre los individuos con triglicéridos marcadamente elevados (>900 mg/dL), la base genética subyacente puede ser poligénica, asociada a factores secundarios, si no se identifica ninguna causa monogénica.
- Obesidad
- Síndrome Metabólico
- Dieta (elevada ingesta calórica, dietas elevadas en grasas o en hidratos de carbono simples)
- Aumento de la ingesta de alcohol ( >40 gramos diarios)
- Diabetes (especialmente tipo 2)
- Hipotiroidismo
- Enfermedad Renal (proteinuria, glomerulonefritis)
- Embarazo (especialmente en el tercer trimestre)
- Lupus eritematoso sistémico y enfermedades autoinmunes
- Fármacos (corticosteroides, estrógenos orales, tamoxifeno, tiazidas, secuestradores de ácido biliares, ciclofosfamida, inhibidores de la proteasa y antipsicóticos de segunda generación)
- Hipertrigliceridemia leve a moderada: 175-885 mg/dL
- Una base poligénica explica la heterogeneidad fenotípica de los niveles de triglicéridos
- No se recomienda realizar pruebas genéticas
- Hipertrigliceridemia severa: >885 mg/dL
- Es probable que tenga una base monogénica
- Excepto en los niños y adolescentes, no se recomienda realizar pruebas genéticas
Tratamiento de la hipertrigliceridemia
Hay dos objetivos clave:
- Prevención de pancreatitis aguda en pacientes con HTG severa (>885 mg/dL);
Fibratos como tratamiento inicial y ácidos grasos omega-3 - Reducción global del riesgo de Enfermedad Cardiovascular
Hábitos de vida saludable: reducción de peso, mejora de la dieta, reducir o evitar el consumo de alcohol y aumentar la actividad física aeróbica.
Sustituir grasa saturada y ácidos grasos trans por grasa monoinsaturada (aceite de oliva). Reducir la ingesta de azucares y carbohidratos simples.
En presencia de HTG severa; reducir el consumo de grasas al 20% de las calorías totales.
En presencia de HTG leve a moderada y si existe aumento de Colesterol-LDL se pueden utilizar estatinas solas (pueden reducir los triglicéridos hasta un 30%) o combinadas con fibratos.
Síndrome de Quilomicronemia Familiar
Es una enfermedad genética rara que conduce a una hipertrigliceridemia grave (triglicéridos plasmáticos en ayunas >900 mg/dL) a menudo asociada con episodios recurrentes de pancreatitis. El reconocimiento y el diagnóstico correcto de la enfermedad es un reto debido a su rareza y a la falta de especificidad de los signos y síntomas. Por lo tanto, la cooperación entre expertos y un mejor conocimiento de este trastorno es esencial para mejorar el diagnóstico.
El síndrome de Quilomicronemia Familiar es un trastorno monogénico autosómico recesivo raro, que afecta a una o dos personas por cada millón de sujetos. Esta causado por mutaciones en genes que codifican moléculas clave en la cascada lipídica. Una característica de la enfermedad es la persistencia anormal de los quilomicrones circulantes después de un período de ayuno de 12-14 horas.
Más del 80% de los casos notificados en la literatura se deben a mutaciones en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL). Esta forma específica de SCF se ha descrito en todas las etnias, pero hay algunas áreas del mundo en las que es mucho más común debido a un efecto fundador. La fisiopatología de este trastorno se basa en la falta de una enzima clave (LPL) en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, en particular los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), después de la ingesta de grasa.
La acumulación de quilomicrones es evidente en las muestras de sangre de los pacientes con déficit de LPL, que se presenta como un suero lechoso. Para diagnosticar la presencia de quilomicrones, se puede realizar la «prueba del refrigerador»: después de guardar durante la noche en el refrigerador una muestra de sangre, los quilomicrones flotan en la muestra de sangre y se produce la aparición de un sobrenadante cremoso. Los altos niveles de quilomicrones circulantes pueden acumularse en lugares específicos del cuerpo, como en la piel, produciendo xantomas eruptivos, o en los vasos sanguíneos de la retina, una manifestación llamada lipemia retinalis.
La complicación más grave del SCF son los episodios graves y recurrentes de pancreatitis. La pancreatitis se asocia con tasas de mortalidad del 5%, que puede aumentar hasta un 30% en subgrupos que desarrollan complicaciones (necrosis pancreática en asociación con abscesos o insuficiencia persistente de múltiples órganos).
El mecanismo subyacente al mayor riesgo de pancreatitis en pacientes con SCF se asocia con la acumulación de quilomicrones en los capilares pancreáticos, resultando en lipólisis por la enzima lipasa pancreática. Y subsiguiente acumulación de ácidos grasos libres en las células pancreáticas que pueden causar citotoxicidad y desencadenar la pancreatitis aguda.
Opciones terapéuticas actuales y futuras
El pilar para el manejo del Síndrome de Quilomicronemia Familiar es una dieta con muy bajo contenido en grasas (20 a 25 g/día). El cumplimiento de una dieta de este tipo a largo plazo es muy difícil de mantener, puede tener impactos negativos en la calidad de vida de los pacientes y no reduce el riesgo de pancreatitis en todos los sujetos. Habitualmente se suplementa con preparados de ácidos grasos de cadena corta. Agentes en la reducción de los triglicéridos como los fibratos y los ácidos grasos omega-3 suelen ser poco eficaces en estos pacientes.
Volanesorsen en el tratamiento del Síndrome de Quilomicronemia Familiar:
Volanesorsen, un producto de la biotecnología, es un oligonucleótido antisentido dirigido al ARN de la APOC3. En los ensayos clínicos ha mostrado una marcada disminución de un 71% en los triglicéridos. También mostró una disminución significativa de los ataques de pancreatitis.
Es el primer medicamento aprobado para pacientes con Síndrome de Quilomicronemia Familiar. Y está autorizado en la Unión Europea como complemento de la dieta en pacientes adultos con SCF confirmado genéticamente y con alto riesgo de pancreatitis, en los que la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos ha sido inadecuado.