Ollessaan Chicagossa Dentonin ensimmäinen rooli oli ”Stanley” elokuvassa ”A Streetcar Named Desire”, ja hänen viimeinen roolinsa oli terroristi ”Bebert” ranskalaisessa farssissa ”Lapin Lapin”. Näiden kahden roolin välisenä aikana Denton oli The Griffin Theaterin ja Strawdog Theater Ensemblen yhtiön jäsen. Hän lisäsi tasainen merkkijono rooleja ja tunnustuksia hänen nopeasti kasvava luettelo saavutuksista, mukaan lukien yksi johtaa maailman ensi-ilta ”Flesh and Blood”, esiintymällä ja säveltämällä musiikin ”the Night Hank Williams Died”, ja hänen kuvauksen Kentucky saarnaaja ”C.C. Showers” elokuvassa ”The Diviners” – joka toi hänelle ehdokkuuden parhaan miesnäyttelijän Joseph Jefferson Award -palkinnon saajaksi (Chicagon ainoa teatteripalkinto).
Muutettuaan Los Angelesiin Denton jatkoi esiintymistä näyttämöllä, tavallisesti tauolla siitä televisiosarjasta, johon hän oli tuolloin kiinnitetty. Useat näytelmät ja itsenäiset elokuvat, joissa Denton on esiintynyt, on kirjoittanut hänen ystävänsä Mike Petty. Esimerkiksi ”In Walked Monk”, jossa Denton näytteli ”Stevenin” roolia kesällä 1999 ja ”Locked Up Down Shorty’s”, jossa hän näytteli ”Dannyn” roolia kesällä 2001.
Denton on näytellyt lukuisissa elokuvissa, mm: That Old Feeling (1997), Face/Off (1997) ja Primary Colors (1998). Hän on esiintynyt useissa televisio-ohjelmissa, mm: Sliders, Dark Skies, Two Guys and a Girl, Ally McBeal, The West Wing ja JAG, ja hänellä on ollut toistuvia rooleja sarjoissa The Pretender, Philly, The Drew Carey Show ja Reba. Vuonna 2003 hän näytteli erikoisagentti John Kilmerin pääroolia lyhytikäisessä rikostrilleri-sarjassa Threat Matrix.
Vuonna 2004 Denton alkoi esittää Mike Delfinoa ABC:n draamakomediasarjassa Desperate Housewives. Sarja sai hyvän vastaanoton katsojilta ja kriitikoilta, ja se voitti useita Primetime Emmy-, Golden Globe- ja Screen Actors Guild -palkintoja. Televisiokausien 2004-05 ja 2008-09 välisenä aikana sen viisi ensimmäistä kautta olivat kymmenen katsotuimman sarjan joukossa. Vuonna 2007 sen kerrottiin olevan suosituin sarja omassa väestöryhmässään maailmanlaajuisesti noin 120 miljoonan katsojan yleisöllä, ja sen kerrottiin myös olleen kolmanneksi katsotuin televisiosarja kahdenkymmenen maan katsojaluvuista tehdyssä tutkimuksessa.
Sen jälkeen, kun Denton esiintyi ensimmäisen kerran Desperate Housewives -elokuvassa, hän jatkoi esiintymistään lukuisissa elokuvissa, mm: Assumption (2006), Beautiful Dreamer (2006), Undead or Alive (2007), Custody (2007), Tortured (2008) ja All-Star Superman (2011). Denton esiintyi myös Dale Watsonin musiikkivideossa kappaleeseen ”Justice for All” (2007) ja Phil Vassarin musiikkivideossa kappaleeseen ”Bobbi with an I” (2009).
Denton esittää tohtori Sam Radfordia Hallmark-kanavan fantasiakomedia-draamasarjassa Good Witch. Sarjassa seurataan äiti-tytär-kaksikon maagista matkaa, kun he toivottavat tohtori Sam Radfordin (Denton) ja hänen poikansa tervetulleeksi kaupunkiin. New York Times kutsui sarjaa ”lempeäksi, sentimentaaliseksi prime-time-saduksi, joka sijoittuu ihannoituun keski-amerikkalaiseen pikkukaupunkiin (ei angstiseen esikaupunkiin), on sarja, jota vanhempasi tai isovanhempasi katsovat, kun tulet kotiin vierailulle.” Vuonna 2019 sarja oli yksi verkon suosituimmista alkuperäissarjoista, ja Hyvä noita päätti viidennen kauden kotitalouksien katsojalukujen ykkössijalla sunnuntaisin. Sarjan menestys nosti Hallmark-kanavan viikonloppujen katsotuimmaksi ja katsotuimmaksi kaapeliverkoksi.
Vuonna 2016 hänellä oli toistuva rooli Peter Hudsonin roolissa Lifetime-sarjan komedia-draamasarjassa Devious Maids. Vuonna 2018 hän esiintyi vierailevana merivoimien kapteeni Deckardina CBS:n televisiosarjassa NCIS: New Orleans jaksossa ”Checkmate, Part 2”.
Muut yrityksetEdit
Denton soittaa kitaraa hyväntekeväisyys-coverbändissä Band from TV yhdessä muun muassa Hugh Laurien, Teri Hatcherin ja Greg Grunbergin kanssa. He lahjoittavat esitystensä ja äänitysten tuotot valitsemilleen hyväntekeväisyyskohteille. Band from TV on kerännyt lähes kaksi miljoonaa dollaria bändin tukemille eri tarkoituksille.
Hän on esiintynyt useiden lehtien, kuten TV Guide, Tango, Orange Coast, Calabasas ja Spectrum United, kansikuvissa sekä Entertainment Weekly-, People-, US Weekly- ja Life & Style -lehtien kuvakuvissa. Denton on esiintynyt Buickin ja Ford Warriors in Pink -yhtiön televisiomainoksissa. Denton oli mallina Daniel Hechterin kevät/kesä 2012 -mainoskampanjassa.