În timp ce locuia în Chicago, primul rol al lui Denton a fost „Stanley” în „Un tramvai numit dorință”, iar ultimul său rol a fost cel al teroristului „Bebert” în farsa franceză „Lapin Lapin”. În anii care au trecut între cele două roluri, Denton a fost membru al companiei de la The Griffin Theater și la Strawdog Theater Ensemble. El a adăugat un șir constant de roluri și distincții la lista sa de realizări în creștere rapidă, inclusiv unul dintre rolurile principale în premiera mondială a spectacolului „Flesh and Blood”, interpretând și compunând muzica pentru „The Night Hank Williams Died” și interpretarea predicatorului din Kentucky „C.C. Showers” în „The Diviners” – care i-a adus o nominalizare la premiul pentru cel mai bun actor „Joseph Jefferson Award” (singurul premiu de teatru din Chicago).
După ce s-a mutat la Los Angeles, Denton a continuat să joace pe scenă, de obicei în timpul pauzei de la orice serial TV la care era atașat în acel moment. Mai multe piese de teatru și filme independente în care a apărut Denton, au fost scrise de prietenul său, Mike Petty. De exemplu, „In Walked Monk”, în care Denton a jucat rolul lui „Steven” în vara anului 1999 și „Locked Up Down Shorty’s”, în care a jucat rolul lui „Danny”, în vara anului 2001.
Denton a apărut în mai multe filme, printre care: That Old Feeling (1997), Face/Off (1997) și Primary Colors (1998). A apărut în mai multe emisiuni de televiziune, printre care: Serios? Sliders, Dark Skies, Two Guys and a Girl, Ally McBeal, The West Wing și JAG, și a avut roluri recurente în The Pretender, Philly, The Drew Carey Show și Reba. În 2003, a interpretat rolul principal al agentului special John Kilmer în serialul thriller polițist de scurtă durată Threat Matrix.
În 2004, Denton a început să-l interpreteze pe Mike Delfino în serialul de televiziune de comedie-dramă Desperate Housewives de la ABC. Serialul a fost bine primit de telespectatori și critici și a câștigat mai multe premii Primetime Emmy, Globul de Aur și Screen Actors Guild Awards. Din sezoanele de televiziune 2004-05 până în 2008-09, primele cinci sezoane au fost clasate printre primele zece cele mai urmărite seriale. În 2007, a fost raportat ca fiind cel mai popular serial în segmentul său demografic la nivel mondial, cu o audiență de aproximativ 120 de milioane de telespectatori și, de asemenea, a fost raportat ca fiind al treilea cel mai urmărit serial de televiziune într-un studiu de audiență în douăzeci de țări.
De la prima apariție în Neveste disperate, Denton a continuat să apară în numeroase filme, printre care: Desperate Housewives: Assumption (2006), Beautiful Dreamer (2006), Undead or Alive (2007), Custody (2007), Tortured (2008) și All-Star Superman (2011). Denton a apărut, de asemenea, în videoclipul lui Dale Watson pentru piesa „Justice for All” (2007) și în videoclipul lui Phil Vassar pentru piesa „Bobbi with an I” (2009).
Denton îl interpretează pe Dr. Sam Radford, un rol principal în serialul de televiziune de comedie-dramă fantastică Good Witch de la Hallmark Channel. Serialul urmărește călătoria magică a unui duo mamă-fiică în timp ce îl întâmpină pe Dr. Sam Radford (Denton) și pe fiul său în oraș. The New York Times a numit serialul „o fabulă blândă și sentimentală de prime-time, plasată într-un orășel idealizat din America de mijloc (nu o suburbie angoasată), este serialul la care îi găsești pe părinții sau bunicii tăi uitându-se atunci când vii acasă în vizită”. În 2019, serialul a fost unul dintre cele mai populare seriale originale ale rețelei, iar „Vrăjitoarea cea bună” a încheiat sezonul cinci pe primul loc în topul audienței gospodăriilor duminica. Succesul serialului a ridicat Hallmark Channel la rangul de cea mai bine cotată și cea mai urmărită rețea de cablu la sfârșit de săptămână.
În 2016, a avut un rol recurent ca Peter Hudson în serialul de comedie-dramă Devious Maids de la Lifetime. În 2018, a avut o apariție ca invitat în rolul căpitanului de marină Deckard în serialul de televiziune NCIS: New Orleans de pe CBS, în episodul „Checkmate, Part 2”.
Alte aventuriEdit
Denton cântă la chitară în trupa de coveruri caritabile Band from TV, alături de Hugh Laurie, Teri Hatcher, Greg Grunberg, printre alții. Aceștia donează încasările din spectacolele și înregistrările lor către organizațiile caritabile pe care le aleg. Band from TV a strâns aproape două milioane de dolari pentru diferite cauze susținute de trupă.
A apărut pe coperta mai multor reviste, printre care TV Guide, Tango, Orange Coast, Calabasas și Spectrum United, și pictoriale pentru Entertainment Weekly, People, US Weekly și Life & Style. Denton a apărut în reclame de televiziune pentru Buick și Ford Warriors in Pink. Denton a fost model pentru campania publicitară primăvară/vară 2012 a lui Daniel Hechter.