Mens han boede i Chicago, fik Denton sin første rolle som “Stanley” i “A Streetcar Named Desire”, og hans sidste rolle var som terroristen “Bebert” i den franske farce “Lapin Lapin”. I årene mellem de to roller var Denton medlem af kompagniet på The Griffin Theater og på Strawdog Theater Ensemble. Han føjede en række roller og anerkendelser til sin hurtigt voksende liste af resultater, herunder en af hovedrollerne i verdenspremieren af “Flesh and Blood”, medvirken i og komponering af musikken til “The Night Hank Williams Died” og hans portræt af Kentucky-prædikanten “C.C.”, som han spillede i “The Night Hank Williams Died”. Showers” i “The Diviners” – hvilket gav ham en nominering til prisen for bedste skuespiller “Joseph Jefferson Award” (Chicagos eneste teaterpris)
Efter at være flyttet til Los Angeles fortsatte Denton med at optræde på scenen, som regel i en pause fra den tv-serie, som han var tilknyttet på det tidspunkt. Flere teaterstykker og uafhængige film, som Denton har optrådt i, er skrevet af hans ven Mike Petty. For eksempel “In Walked Monk”, hvor Denton spillede rollen som “Steven” i sommeren 1999 og “Locked Up Down Shorty’s”, hvor han spillede rollen som “Danny”, i sommeren 2001.
Denton har medvirket i flere film, bl.a. i følgende film: “In Walked Monk”, hvor Denton spillede rollen som “Steven” i sommeren 1999 og “Locked Up Down Shorty’s”, hvor han spillede rollen som “Danny” i sommeren 2001: Denton har bl.a. medvirket i flere film: That Old Feeling (1997), Face/Off (1997) og Primary Colors (1998). Han har medvirket i forskellige tv-serier, herunder: Sliders, Dark Skies, Two Guys and a Girl, Ally McBeal, The West Wing og JAG, og han har haft tilbagevendende roller i The Pretender, Philly, The Drew Carey Show og Reba. I 2003 spillede han hovedrollen som specialagent John Kilmer i den kortvarige krimi-thrillerserie Threat Matrix.
I 2004 begyndte Denton at portrættere Mike Delfino i ABC’s komedie-drama-tv-serie Desperate Housewives. Serien blev godt modtaget af seere og kritikere, og den vandt flere Primetime Emmy-, Golden Globe- og Screen Actors Guild Awards. Fra tv-sæsonerne 2004-05 til 2008-09 blev de første fem sæsoner vurderet blandt de ti mest sete serier. I 2007 blev det rapporteret at være den mest populære serie i sin demografiske gruppe på verdensplan med et publikum på ca. 120 millioner og blev også rapporteret som den tredje mest sete tv-serie i en undersøgelse af seertal i tyve lande.
Siden sin første medvirken i Desperate Housewives fortsatte Denton med at optræde i adskillige film, herunder: Denton fortsatte i flere film, bl.a. i Assumption (2006), Beautiful Dreamer (2006), Undead or Alive (2007), Custody (2007), Tortured (2008) og All-Star Superman (2011). Denton optrådte også i Dale Watsons musikvideo til “Justice for All” (2007) og Phil Vasars musikvideo til “Bobbi with an I” (2009).
Denton spiller Dr. Sam Radford, en hovedrolle i Hallmark Channel’s fantasy komedie-drama tv-serie Good Witch. Serien følger en mor-datter-duos magiske rejse, da de byder Dr. Sam Radford (Denton) og hans søn velkommen til byen. New York Times kaldte serien for “en blid, sentimental fabel i bedste sendetid, der foregår i en idealiseret mellemamerikansk lille by (ikke en angste forstad), er det show, som du finder dine forældre eller bedsteforældre se, når du kommer hjem på besøg”. I 2019 var serien en af netværkets mest populære originale serier, og Den gode heks afsluttede sæson fem på førstepladsen blandt husholdningsvurderinger på søndage. Seriens succes løftede Hallmark Channel til at være det højest vurderede og mest sete kabelnetværk i weekenderne.
I 2016 havde han en tilbagevendende rolle som Peter Hudson i Lifetimes komedie-dramaserie Devious Maids. I 2018 havde han en gæsteoptræden som flådekaptajn Deckard i CBS’ tv-serie NCIS: New Orleans i afsnittet “Checkmate, Part 2”.
Andre foretagenderRediger
Denton spiller guitar i velgørenhedscoverbandet Band from TV sammen med bl.a. Hugh Laurie, Teri Hatcher og Greg Grunberg. De donerer indtægterne fra deres optrædener og indspilninger til velgørende organisationer efter eget valg. Band from TV har indsamlet næsten to millioner dollars til forskellige formål, som bandet støtter.
Han har optrådt på forsiden af flere magasiner, herunder TV Guide, Tango, Orange Coast, Calabasas og Spectrum United, og i billedreportager for Entertainment Weekly, People, US Weekly og Life & Style. Denton har optrådt i tv-reklamer for Buick og Ford Warriors in Pink. Denton stod model for Daniel Hechter’s forår/sommer 2012 reklamekampagne.