Il s’agit d’une augmentation des triglycérides plasmatiques à jeun supérieure à 175 mg/dL. Les causes les plus courantes sont le surpoids/l’obésité, l’excès d’alcool, une alimentation riche en glucides (60 % ou plus des calories totales), surtout s’ils sont raffinés, et la sédentarité. Cependant, ils peuvent également être élevés en raison de causes génétiques.
Base génétique de l’hypertriglycéridémie
Historiquement, l’hétérogénéité phénotypique de l’hypertriglycéridémie était définie en fonction des différences qualitatives et quantitatives des lipoprotéines plasmatiques en utilisant la classification des phénotypes d’hyperlipoprotéinémie. On sait que l’hypertriglycéridémie tend à se regrouper dans les familles, ce qui implique une composante génétique. Cependant, les connaissances génétiques récentes indiquent que dans plus de 95 % des cas, il existe une base polygénique à cette susceptibilité. L’hétérogénéité phénotypique de l’hypertriglycéridémie reflète le fardeau cumulatif associé aux variantes génétiques communes qui ont un faible effet sur les taux de triglycérides, ainsi qu’aux variantes rares ayant un effet plus important sur les triglycérides.
Hypertriglycéridémie monogénique
L’hypertriglycéridémie monogénique est rare et affecterait une ou deux personnes sur un million. Ces personnes présentent des taux de triglycérides très élevés (>900 mg/dL), généralement dès le plus jeune âge. Dans de nombreux cas, ces personnes sont homozygotes ou hétérozygotes composées (c’est-à-dire avec deux allèles récessifs pour le même gène, mais avec ces deux allèles différents l’un de l’autre) avec une perte d’effet fonctionnel dans les mutations de différents gènes qui régulent le catabolisme des triglycérides.
Hypertriglycéridémie polygénique
La plupart des cas d’hypertriglycéridémie sont polygéniques, c’est-à-dire que le phénotype reflète la charge cumulée de variants communs ou rares de gènes impliqués dans la régulation de la production ou du catabolisme des triglycérides (ou des deux). Une charge accrue de variants associés à une augmentation des triglycérides se traduit par une susceptibilité accrue à l’hypertriglycéridémie. En outre, la susceptibilité à l’augmentation des triglycérides est également affectée par des causes secondaires d’hypertriglycéridémie (voir tableau 1), qui sont à leur tour influencées par une composante de susceptibilité génétique, conduisant à des regroupements familiaux. En particulier, l’obésité, le syndrome métabolique, la stéatose hépatique non alcoolique et le diabète, ont leur propre composante de susceptibilité.
Enfin, il faut noter que même chez les personnes présentant des triglycérides nettement élevés (>900 mg/dL), la base génétique sous-jacente peut être polygénique, associée à des facteurs secondaires, si aucune cause monogénique n’est identifiée.
- Obésité
- Syndrome métabolique
- Diet (apport calorique élevé, régimes riches en graisses ou en glucides simples)
- Augmentation de la consommation d’alcool ( >40 grammes par jour)
- Diabète (surtout de type 2)
- Hypothyroïdie
- Maladie rénale (protéinurie, glomérulonéphrite)
- Grossesse (surtout au troisième trimestre)
- Lupus érythémateux systémique et maladies auto-immunes
- Médicaments (corticostéroïdes, estrogènes oraux, tamoxifène, thiazides, séquestrants des acides biliaires, cyclophosphamide, inhibiteurs de protéase et antipsychotiques de deuxième génération)
- Hypertriglycéridémie légère à modérée : 175-885 mg/dL
- Une base polygénique explique l’hétérogénéité phénotypique des taux de triglycérides
- Les tests génétiques ne sont pas recommandés
- Les hypertriglycéridémies sévères : >885 mg/dL
- Il est probable qu’elle ait une base monogénique
- Sauf chez les enfants et les adolescents, le test génétique n’est pas recommandé
Traitement de l’hypertriglycéridémie
Il existe deux cibles principales :
- Prévention de la pancréatite aiguë chez les patients présentant une HTG sévère (>885 mg/dL);
Fibrates en traitement initial et acides gras oméga-3 - Réduction globale du risque de maladies cardiovasculaires
Habitudes de vie saines : réduction du poids, amélioration du régime alimentaire, réduction ou évitement de la consommation d’alcool et augmentation de l’activité physique aérobie.
Remplacer les graisses saturées et les acides gras trans par des graisses monoinsaturées (huile d’olive). Réduire la consommation de sucres et de glucides simples.
En présence d’une HTG sévère ; réduire la consommation de graisses à 20 % des calories totales.
En présence d’une HTG légère à modérée et en cas d’augmentation du cholestérol LDL, les statines peuvent être utilisées seules (peuvent réduire les triglycérides jusqu’à 30 %) ou associées aux fibrates.
Syndrome de la chylomicronémie familiale
Maladie génétique rare entraînant une hypertriglycéridémie sévère (triglycérides plasmatiques à jeun >900 mg/dL) souvent associée à des épisodes récurrents de pancréatite. La reconnaissance et le diagnostic correct de la maladie sont difficiles en raison de sa rareté et du manque de spécificité des signes et des symptômes. Par conséquent, la coopération entre les experts et une meilleure compréhension de ce trouble sont essentielles pour améliorer le diagnostic.
Le syndrome de chylomicronémie familiale est un trouble monogénique autosomique récessif rare, touchant une à deux personnes par million de sujets. Elle est causée par des mutations dans les gènes codant pour des molécules clés de la cascade lipidique. Une caractéristique de la maladie est la persistance anormale des chylomicrons circulants après une période de jeûne de 12-14 heures.
Plus de 80% des cas rapportés dans la littérature sont dus à des mutations du gène de la lipoprotéine lipase (LPL). Cette forme spécifique de SCF a été décrite dans toutes les ethnies, mais il y a certaines régions du monde où elle est beaucoup plus fréquente en raison d’un effet fondateur. La physiopathologie de ce trouble repose sur le manque d’une enzyme clé (LPL) dans le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, en particulier les chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), après l’ingestion de graisses.
L’accumulation de chylomicrons est évidente dans les échantillons de sang des patients déficients en LPL, se présentant comme un sérum laiteux. Pour diagnostiquer la présence de chylomicrons, on peut effectuer le « test du réfrigérateur » : après avoir conservé un échantillon de sang pendant une nuit au réfrigérateur, les chylomicrons flottent dans l’échantillon de sang et un surnageant crémeux apparaît. Des niveaux élevés de chylomicrons circulants peuvent s’accumuler à des endroits spécifiques du corps, comme dans la peau, produisant des xanthomes éruptifs, ou dans les vaisseaux sanguins de la rétine, une manifestation appelée lipémie rétinienne.
La complication la plus grave du SCF est des épisodes sévères et récurrents de pancréatite. La pancréatite est associée à un taux de mortalité de 5 %, qui peut atteindre 30 % dans les sous-groupes qui développent des complications (nécrose pancréatique en association avec des abcès ou une défaillance persistante de plusieurs organes).
Le mécanisme qui sous-tend le risque accru de pancréatite chez les patients atteints de SCF est associé à l’accumulation de chylomicrons dans les capillaires pancréatiques, entraînant une lipolyse par l’enzyme lipase pancréatique. Et l’accumulation ultérieure d’acides gras libres dans les cellules pancréatiques peut provoquer une cytotoxicité et déclencher une pancréatite aiguë.
Options thérapeutiques actuelles et futures
Le pilier de la prise en charge du syndrome de chylomicronémie familiale est un régime très pauvre en graisses (20 à 25 g/jour). L’adhésion à long terme à un tel régime est très difficile à maintenir, peut avoir des impacts négatifs sur la qualité de vie des patients et ne réduit pas le risque de pancréatite chez tous les sujets. Il est généralement complété par des préparations d’acides gras à chaîne courte. Les agents hypoglycémiants tels que les fibrates et les acides gras oméga-3 sont généralement inefficaces chez ces patients.
Volanesorsen dans le traitement du syndrome de la chylomicronémie familiale :
Le volanesorsen, produit de la biotechnologie, est un oligonucléotide antisens ciblant l’ARN APOC3. Dans les essais cliniques, il a montré une diminution marquée de 71 % des triglycérides. Il a également montré une diminution significative des crises de pancréatite.
C’est le premier médicament approuvé pour les patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale. Et il est autorisé dans l’Union européenne en tant que complément alimentaire chez les patients adultes atteints du syndrome de chylomicronémie familiale confirmé génétiquement et présentant un risque élevé de pancréatite, chez qui la réponse au régime alimentaire et au traitement hypoglycémiant a été inadéquate.
C’est le premier médicament approuvé pour les patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale.