DISCUSSIE
In deze grote populatie-gebaseerde cohortstudie tonen we aan dat migraine cross-sectioneel geassocieerd is met WMH, maar niet met de progressie van witte stof ziekte in de tijd.
Onze bevindingen zijn consistent met eerdere studies die een cross-sectionele associatie hebben aangetoond tussen migraine en WMH in de algemene bevolking.1,2 Hoewel statistisch significant, is deze associatie klein in omvang, en de mate waarin het klinisch relevante uitkomsten zoals cognitieve functie beïnvloedt is onduidelijk, maar waarschijnlijk beperkt. Bij bezoek 3 was migraine met aura niet significant geassocieerd met WMH, terwijl dat bij migraine zonder aura wel het geval was. Dit verschil was waarschijnlijk te wijten aan toeval, aangezien het verschil in effect sizes niet statistisch significant was, en de 2 subtypes migraine geassocieerd waren met vergelijkbare toenames in WMH bij het hersen MRI bezoek. Het feit dat de aanwezigheid van aura werd bepaald met behulp van een enkele vraag beperkt ook ons vermogen om onderscheid te maken tussen deze 2 subtypen en maakt deze resultaten moeilijk te interpreteren.
Het ontbreken van een associatie tussen migraine en WMH progressie in deze studie staat in contrast met recent gepubliceerde 9-jaar follow-up gegevens van de CAMERA (Cerebral Abnormalities in Migraine, an Epidemiological Risk Analysis) studie, waarin werd gevonden dat migraine geassocieerd was met significant grotere WMH progressie bij vrouwen.4 Deze bevinding lijkt te zijn ingegeven door de vrijwel afwezigheid van WMH bij de controles bij het eerste studiebezoek, wat een weerspiegeling is van het feit dat CAMERA een jongere, gezondere populatie omvatte die waarschijnlijk meer actieve hoofdpijn had dan in ARIC. Samen suggereren deze studies dat de associatie tussen migraine en WMH voornamelijk toe te schrijven is aan veranderingen die zich vroeger in het leven voordoen, en dat dit effect verwatert naarmate cardiovasculaire risicofactoren meer voorkomen in de populatie. Het effect van medicatie op WMH is onbekend, maar als de behandeling van hoofdpijn, vooral profylactisch, kan worden beschouwd als ziektemodificerend zoals sommigen hebben gesuggereerd,11 dan zal behandeling op jongere leeftijd waarschijnlijk het grootste voordeel hebben voor witte stof ziekte. Echter, elk effect van migraine profylaxe op WMH zal waarschijnlijk worden verstoord door de pleiotrope effecten van deze medicatie. Zo worden β-blokkers en calciumkanaalblokkers vaak gebruikt als migraineprofylaxe, maar ze verlagen ook de bloeddruk, waarvan is aangetoond dat ze de progressie van WMH vertragen.12
Men moet dus voorzichtig zijn met de conclusie dat migraine geen invloed heeft op de progressie van WMH. De progressie werd berekend aan de hand van 2 waarden, elk met een zekere mate van onzekerheid. Bovendien werd het WMH-volume bij bezoek 3 indirect berekend aan de hand van categorische metingen, waardoor de analyse gevoelig is voor meetfouten. Het is ook vermeldenswaard dat de schattingen voor migraine, migraine met aura, en migraine zonder aura allemaal positief waren, en dat ze met een grotere steekproefomvang statistisch significant zouden kunnen worden. Tenslotte was de hoeveelheid WMH progressie in onze studie relatief klein vanwege de beperkte duur van de follow-up en de relatief jonge leeftijd van de deelnemers op het moment van de tweede hersen-MRI. Langere studies laten meer accumulatie van WMH toe en kunnen een verschil gemakkelijker aantonen. Ten slotte is het ook mogelijk dat we als gevolg van een type II fout geen associatie hebben gevonden die echt aanwezig is.
De sterke punten van deze studie zijn dat het een groot, biraciaal, populatie-gebaseerd cohort is met gestandaardiseerde hoofdpijnvaststelling en witte stof metingen. Er zijn echter verschillende beperkingen. Ten eerste, ondanks de grote steekproefgrootte bij bezoek 3, was onze studie beperkt door de grootte van het hersen-MRI subcohort, wat ons vermogen beperkte om verschillen in de progressie van witte stof ziekte in de loop van de tijd te detecteren. Witte stof analyses werden ook beperkt door de gezamenlijke beschouwing van diepe en periventriculaire WMH. Hoewel de meeste studies een associatie hebben gevonden tussen migraine en de totale WMH last, is deze associatie specifiek voor diepe witte stof laesies. Als we in staat waren geweest om deze twee te scheiden, dan waren onze schattingen, vooral voor WMH progressie, misschien nauwkeuriger geweest. Een andere beperking was dat hoofdpijn retrospectief werd vastgesteld (d.w.z. aan de deelnemers werd gevraagd of zij ooit hoofdpijn hadden gehad) en niet gebaseerd was op de volledige International Classification of Headache Disorders-II criteria. Omdat migraine hoofdpijn in frequentie en ernst afneemt met toenemende leeftijd,13 vooral bij vrouwen, hadden veel van degenen die werden geclassificeerd als hoofdpijn vroeger wel hoofdpijn, maar hadden ze er geen actief last van op het moment van het onderzoek. Bijgevolg kunnen we ons niet uitspreken over de specifieke relatie tussen actieve migraine en witte stof ziekte. Bovendien was de prevalentie van migraine tijdens de hele levensduur in onze studie lager dan die gerapporteerd door andere auteurs,14 dus het is ook mogelijk dat sommige voormalige migrainepatiënten hun geschiedenis van hoofdpijn vergaten en verkeerd werden geclassificeerd als geen geschiedenis van ernstige hoofdpijn hebbend. In het algemeen wordt verwacht dat de inclusie van migrainepatiënten in de hoofdpijnvrije groep de resultaten in de richting van de nullijn zou vertekenen, vooral als de individuen met een grotere witte stof ziekte cognitief minder sterk waren en daarom minder waarschijnlijk hun geschiedenis van hoofdpijn zouden herinneren. Anderzijds, als degenen met een grotere witte stof ziekte meer frequente en ernstige hoofdpijn ervaren en daarom meer geneigd zijn om zich hun hoofdpijn geschiedenis te herinneren, zouden de resultaten in de tegenovergestelde richting vertekend worden.
We kozen er ook voor om individuen zonder een geschiedenis van ernstige hoofdpijn als onze primaire referentiegroep te gebruiken. Hoewel we vermoeden dat de meeste personen met migraine ten minste één hoofdpijn van 4 uur of langer zouden hebben gehad, is het mogelijk dat we enkele gevallen van migraine die minder dan 4 uur duurden, hebben gemist, vooral als ze werden behandeld. Als dit het geval zou zijn, zou dit volgens ons echter leiden tot een verwatering van de ware effectgrootte, gezien de aanwezigheid van patiënten met migraine in de hoofdpijnvrije groep, en dus tot een onderschatting van een verband tussen migraine en WMH. Een soortgelijk effect zou optreden als een deel van de personen met niet-migraine hoofdpijn met aura (een zeldzame, maar wel beschreven aandoening) daadwerkelijk migraine had – dit zou om dezelfde reden tot een verwatering van de ware effectgrootte leiden. Het is ook mogelijk, maar onwaarschijnlijk, dat personen migraine ontwikkelden tussen de 2 bezoeken, wat resulteerde in verkeerde classificatie. Bovendien ontbrak het ons aan informatie over de leeftijd op het moment van de hoofdpijn. Onze analyse behandelt hoofdpijn tijdens de kindertijd en hoofdpijn op oudere leeftijd als gelijkwaardig, maar het is mogelijk dat de ene meer of minder schadelijk is dan de andere. Ten slotte was ons vermogen om te controleren voor medicijnen, vooral die gebruikt worden om migraine te behandelen, beperkt. Verder onderzoek naar het verband tussen migraine en WMH progressie, inclusief het mechanisme waarmee het optreedt, is nodig.