Free Press

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige en anderszins belangrijke bijwerkingen van geneesmiddelen worden in meer detail besproken in andere delen van de etikettering:

• Lymfoom en andere maligniteiten
• ernstige infecties
• Nieuw ontstane diabetes na transplantatie
• Nefrotoxiciteit
• Neurotoxiciteit
• Hyperkaliëmie
• Hypertensie
• Anafylactische reacties met PROGRAF Injectie
• Myocardiale Hypertrofie
• Pure Rode Cel Aplasie

Ervaring met klinische studies

Omdat klinische studies worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen. Bovendien waren de klinische trials niet ontworpen om vergelijkende verschillen tussen studie-armen vast te stellen met betrekking tot de bijwerkingen die hieronder worden besproken.

Niertransplantatie

De incidentie van bijwerkingen werd bepaald in drie gerandomiseerde niertransplantatietrials. Een van de trials gebruikte azathioprine (AZA) en corticosteroïden en twee van de trials gebruikten mycofenolaat mofetil (MMF) en corticosteroïden gelijktijdig voor onderhoud immunosuppressie.

PROGRAF-gebaseerde immunosuppressie in combinatie metazathioprine en corticosteroïden na niertransplantatie werd beoordeeld in een proef waarbij 205 patiënten PROGRAF-gebaseerde immunosuppressie kregen en 207 patiënten cyclosporine-gebaseerde immunosuppressie kregen. De proefpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 43 jaar (gemiddelde ± SD was 43 ± 13 jaar op PROGRAF en 44 ± 12 jaar op cyclosporine), de verdeling was 61% man, en de samenstelling was blank (58%), Afro-Amerikaans (25%), Hispanic (12%), en Overig (5%). De 12 maanden post-transplantatie informatie van deze proef wordt hieronder gepresenteerd.

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 30%) waargenomen bij PROGRAF-behandelde niertransplantatiepatiënten zijn: infectie, tremor, hypertensie, abnormale nierfunctie, constipatie, diarree, hoofdpijn, buikpijn, slapeloosheid, misselijkheid, hypomagnesemie, urineweginfectie, hypofosfatemie, perifeer oedeem, asthenie, pijn, hyperlipidemie, hyperkaliëmie, en anemie. Op basis van gerapporteerde bijwerkingstermen gerelateerd aan verminderde nierfunctie, werd nefrotoxiciteit gerapporteerd bij ongeveer 52% van de niertransplantatiepatiënten.

Bijwerkingen die optraden bij ≥ 15% van de niertransplantatiepatiënten die werden behandeld met PROGRAF in combinatie met azathioprine, worden hieronder gepresenteerd:

Tabel 4: Niertransplantatie: Bijwerkingen die optraden bij ≥ 15% van de patiënten die werden behandeld met PROGRAF in combinatie met azathioprine (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyclosporine/AZA (N = 207)
Nervosysteem
Tremor	54%	34%
Hoofdpijn	44%	38%
Insomnia	32%	30%
Paresthesie	23%	16%
Duizeligheid	19%	16%
Gastro-intestinaal
Diarree	44%	41%
Nausea	38%	36%
Constipatie	35%	43%
Overgeven	29%	23%
Dyspepsie	28%	20%
Cardiovasculair
Hypertensie	50%	52%
Korpspijn	19%	13%
Urogenitaal
Creatinine Verhoogd	45%	42%
Urinary Tract Infection	34%	35%
Metabolic and Nutritional
Hypophosphatemia	49%	53%
Hypomagnesemia	34%	17%
Hyperlipemia	31%	38%
Hyperkaliëmie	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hypokaliëmie	22%	25%
Hyperglycemie	22%	16%
Edema	18%	19%
Hemisch en lymfatisch
Anemie	30%	24%
Leukopenie	15%	17%
Diversen
Infectie	45%	49%
Perifeer Edema	36%	48%
Asthenie	34%	30%
Brodempijn	33%	31%
Pijn	32%	30%
Koorts	29%	29%
rugpijn	24%	20%
Respiratoir systeem
Dyspneu	22%	18%
Hoest Verhoogd	18%	15%
Musculoskeletaal
Arthralgie	25%	24%
Huid
Rash	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Twee trials werden uitgevoerd voor PROGRAF-gebaseerde immunosuppressie in combinatie met MMF en corticosteroïden. In de niet-Amerikaanse studie (studie 1) was de incidentie van bijwerkingen gebaseerd op 1195 niertransplantatiepatiënten die PROGRAF (groep C, n = 403) kregen, of één van twee cyclosporine (CsA)-regimes (groep A, n = 384 en groep B, n = 408) in combinatie met MMF en corticosteroïden; alle patiënten, behalve die in één van de twee cyclosporinegroepen, kregen ook inductie met daclizumab. De proefpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 46 jaar (range 17 tot 76); de verdeling was65% man, en de samenstelling was 93% Kaukasisch. De informatie over 12 maanden na de transplantatie uit deze studie wordt hieronder gepresenteerd.

Bijwerkingen die optraden bij ≥ 10% van de niertransplantatiepatiënten die in studie 1 werden behandeld met PROGRAF in combinatie met MMF, worden hieronder gepresenteerd:

Tabel 5: Niertransplantatie: Bijwerkingen die optraden bij ≥ 10% van de patiënten die werden behandeld met PROGRAF in combinatie met MMF (studie 1)

	PROGRAF (groep C) (N = 403)	Cyclosporine (groep A) (N = 384)	Cyclosporine (Groep B) (N = 408)
Diarree	25%	16%	13%
Infectie van de urinewegen	24%	28%	24%
Anemie	17%	19%	17%
Hypertensie	13%	14%	12%
Leukopenie	13%	10%	10%
Edema Perifeer	11%	12%	13%
Hyperlipidemie	10%	15%	13%
Key: Groep A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Cyclosporine, CS = Corticosteroïden, Tac =Tacrolimus, MMF = mycofenolaat mofetil

In de Amerikaanse. proef (Studie 2) met immunosuppressie op basis van PROGRAF in combinatie met MMF en corticosteroïden, kregen 424 niertransplantatiepatiënten PROGRAF (n = 212) of cyclosporine (n = 212) in combinatie met MMF 1 gram tweemaal daags, basiliximab inductie, en corticosteroïden. De proefpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 48 jaar (range 17 tot 77); de verdeling was 63% man, en de samenstelling was blank (74%), Afro-Amerikaans (20%), Aziatisch (3%), en Overig (3%). De informatie over 12 maanden na de transplantatie uit deze studie wordt hieronder gepresenteerd.

Bijwerkingen die optraden bij ≥ 15% van de niertransplantatiepatiënten die werden behandeld met PROGRAF in combinatie met MMF in studie 2, worden hieronder gepresenteerd:

Tabel 6: Niertransplantatie: Bijwerkingen die optraden bij ≥ 15% van de patiënten die werden behandeld met PROGRAF in combinatie met MMF (studie 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyclosporine/MMF (N = 212)
Gastro-intestinale aandoeningen
Diarree	44%	26%
Nausea	39%	47%
Constipatie	36%	41%
Overgeven	26%	25%
Dyspepsie	18%	15%
Letsel, Vergiftiging, en procedurele complicaties
Post-Procedurele pijn	29%	27%
Incisieplaatscomplicatie	28%	23%
Graft Dysfunctie	24%	18%
Metabolisme en voedingsstoornissen
Hypomagnesemie	28%	22%
Hypofosfatemie	28%	21%
Hyperkaliëmie	26%	19%
Hyperglycemie	21%	15%
Hyperlipidemie	18%	25%
Hypokaliëmie	16%	18%
Stoornissen van het zenuwstelsel
Tremor	34%	20%
Hoofdpijn	24%	25%
Stoornissen van bloed en lymfestelsel
Anemie	30%	28%
Leukopenie	16%	12%
Diversen
Edema Perifeer	35%	46%
Hypertensie	32%	35%
Insomnia	30%	21%
Urinary Tract Infection	26%	22%
Bloedkreatinine Verhoogd	23%	23%

Minder vaak waargenomen bijwerkingen bij niertransplantatiepatiënten worden beschreven in de subsectie “Minder vaak gerapporteerde bijwerkingen (> 3% en < 15%) bij lever-, nier- en harttransplantatiepatiënten”, nier- en harttransplantatiestudies.”

Levertransplantatie

Er waren twee gerandomiseerde vergelijkende levertransplantatie-studies. In het Amerikaanse onderzoek kregen 263 volwassen en pediatrische patiënten tacrolimus en steroïden en 266 patiënten kregen een op cyclosporine gebaseerd immunosuppressivum (CsA/AZA). De proefpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 44 jaar (range 0,4 tot 70); de verdeling was 52% man, en de samenstelling was blank (78%),Afro-Amerikaans (5%), Aziatisch (2%), Spaans (13%), en Overig (2%). In de Europese studie kregen 270 patiënten tacrolimus en steroïden en 275 patiënten CsA/AZA. De proefpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 46 jaar (range 15 tot 68); de verdeling was 59% man, en de samenstelling was blank (95,4%),zwart (1%), Aziatisch (2%), en overig (2%).

Het aandeel patiënten dat meer dan één bijwerking rapporteerde was > 99% in zowel de tacrolimusgroep als de CsA/AZA-groep.Voorzichtigheid is geboden bij het vergelijken van de incidentie van bijwerkingen in de Amerikaanse proef met die in de Europese proef. De informatie over 12 maanden na de transplantatie uit het Amerikaanse en het Europese onderzoek wordt hieronder gepresenteerd. De twee onderzoeken omvatten ook verschillende patiëntenpopulaties en patiënten werden behandeld met immunosuppressieve regimes van verschillende intensiteit. Bijwerkingen gemeld in ≥ 15% bij tacrolimuspatiënten (gecombineerde trialresultaten) worden hieronder gepresenteerd voor de twee gecontroleerde trials bij levertransplantatie.

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 40%) waargenomen bij PROGRAF-behandelde levertransplantatiepatiënten zijn: tremor, hoofdpijn, diarree,hypertensie, misselijkheid, abnormale nierfunctie, buikpijn, slapeloosheid, paresthesie, anemie, pijn, koorts, asthenie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, en hyperglykemie. Deze komen allemaal voor bij orale en IV toediening van PROGRAF en sommige kunnen reageren op een verlaging van de dosering (bijv. tremor, hoofdpijn, paresthesie, hypertensie). Diarree werd soms geassocieerd met andere gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid en braken. Op basis van gerapporteerde bijwerkingstermen gerelateerd aan verminderde nierfunctie, werd nefrotoxiciteit gerapporteerd bij respectievelijk ongeveer 40% en 36% van de levertransplantatiepatiënten die PROGRAF kregen in de Amerikaanse en Europese gerandomiseerde onderzoeken.

Tabel 7: Levertransplantatie: Bijwerkingen die optraden bij ≥ 15% van de met PROGRAF behandelde patiënten

	U.S. TRIAL		EUROPEAN TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporine /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporine /AZA (N = 265)
Nervosysteem
Hoofdpijn	64%	60%	37%	26%
Insomnia	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Paresthesie	40%	30%	17%	17%
Gastro-intestinaal
Diarree	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT Abnormaal	36%	30%	6%	5%
Anorexia	34%	24%	7%	5%
overgeven	27%	15%	14%	11%
Constipatie	24%	27%	23%	21%
Cardiovasculair
Hypertensie	47%	56%	38%	43%
Urogenitaal
Nierfunctie Afwijkend	40%	27%	36%	23%
Creatinine Verhoogd	39%	25%	24%	19%
BUN Verhoogd	30%	22%	12%	9%
Oligurie	18%	15%	19%	12%
Urinary Tract Infection	16%	18%	21%	19%
Metabolisme en voeding
Hypomagnesemie	48%	45%	16%	9%
Hyperglycemie	47%	38%	33%	22%
Hyperkaliëmie	45%	26%	13%	9%
Hypokalemie	29%	34%	13%	16%
Hemisch en Lymfatisch
Anemie	47%	38%	5%	1%
Leukocytose	32%	26%	8%	8%
Thrombocytopenie	24%	20%	14%	19%
Diversen
Pijn	63%	57%	24%	22%
Buikpijn	59%	54%	29%	22%
Asthenie	52%	48%	11%	7%
Koorts	48%	56%	19%	22%
Rugpijn	30%	29%	17%	17%
Ascites	27%	22%	7%	8%
Perifeer Oedeem	26%	26%	12%	14%
Respiratoir systeem
Pleurale Effusie	30%	32%	36%	35%
Dyspneu	29%	23%	5%	4%
Atelectase	28%	30%	5%	4%
Huid en Appendages
Pruritus	36%	20%	15%	7%
Rash	24%	19%	10%	4%

Tabel 8: Pediatrische levertransplantatie: Bijwerkingen die optraden bij > 10% van de patiënten die werden behandeld met PROGRAF korrels (STUDIE 01-13)

	PROGRAF Granules (N = 91)	Cyclosporine (N = 90)
Lichaam als geheel
Koorts	46%	51%
Infectie	25%	29%
Sepsis	22%	20%
CMV Infectie	15%	24%
EBV Infectie	26%	11%
Ascites	17%	20%
Peritonitis	12%	7%
Cardiovasculair Systeem
Hypertensie	39%	47%
Digestief systeem
Leverfunctietests afwijkend	37%	28%
Diarree	26%	26%
Braken	15%	13%
Gastro-intestinale bloeding	11%	12%
Stoornis galwegen	12%	8%
Gastroenteritis	12%	4%
Hemisch en Lymfatisch Systeem
Anemie	29%	19%
Metabolisme en voedingsstoornissen
Hypomagnesemie	40%	29%
Acidosis	26%	17%
Hyperkalemie	12%	10%
Respiratoir systeem
Pleurale Effusie	22%	19%
Bronchitis	11%	8%
Urogenitaal stelsel
Nier Function Abnormal	13%	14%

Minder vaak waargenomen bijwerkingen bij levertransplantatiepatiënten worden beschreven in de subsectie “Minder Vaak Gerapporteerde Bijwerkingen (> 3% en < 15%) bij Lever, nier- en harttransplantatiestudies.”

Harttransplantatie

De incidentie van bijwerkingen werd bepaald op basis van twee trials in primaire orthotope harttransplantatie. In een in Europa uitgevoerde proef kregen 314 patiënten gedurende 18 maanden een regime van antilichaaminductie, corticosteroïden en azathioprine (AZA) in combinatie met PROGRAF (n = 157) of cyclosporine (n = 157). De onderzoekspopulatie had een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (range 18 tot 65); de verdeling was 82% man, en de samenstelling was blank (96%), zwart (3%), en overig (1%).

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 15%) waargenomen bij PROGRAF-behandelde harttransplantatiepatiënten zijn: abnormale nierfunctie, hypertensie, diabetes mellitus, CMV-infectie, tremor, hyperglykemie, leukopenie, infectie, anemie, bronchitis, pericardiale effusie, urineweginfectie, enhyperlipemie. Op basis van gerapporteerde bijwerkingstermen gerelateerd aan verminderde nierfunctie, werd nefrotoxiciteit gerapporteerd bij ongeveer 59% van de harttransplantatiepatiënten in het Europese onderzoek.

Bijwerkingen bij harttransplantatiepatiënten in het Europese onderzoek worden hieronder weergegeven:

Tabel 9: Harttransplantatie: Bijwerkingen die optraden bij ≥ 15% van de patiënten die werden behandeld met PROGRAF in combinatie met zathioprine (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyclosporine/AZA (N = 157)
Cardiovasculair systeem
Hypertensie	62%	69%
Pericardiale Effusie	15%	14%
Lichaam als geheel
CMV Infectie	32%	30%
Infectie	24%	21%
Metabole en voedingsstoornissen
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hyperglykemie	23%	17%
Hyperlipemie	18%	27%
Hemisch en Lymfatisch Systeem
Anemie	50%	36%
Leukopenie	48%	39%
Urogenitaal stelsel
Nierfunctie Abnormaal	56%	57%
Infectie van de urinewegen	16%	12%
Ruchtwegstelsel
Bronchitis	17%	18%
Nervosysteem
Tremor	15%	6%

In de Europese trial, waren de cyclosporine trogconcentraties boven het vooraf gedefinieerde doelbereik (d.e., 100 tot 200 ng/mL) op dag 122 en daarna bij 32% tot 68% van de patiënten in de cyclosporine-behandelingsarm, terwijl de tacrolimus-terugconcentraties binnen het vooraf gedefinieerde doelbereik lagen (d.w.z, 5 tot 15 ng/mL) bij 74% tot 86% van de patiënten in de tacrolimusbehandelingsarm.

In een Amerikaans onderzoek werd de incidentie van bijwerkingen gebaseerd op 331 harttransplantatiepatiënten die gedurende 1 jaar corticosteroïden en PROGRAF in combinatie met sirolimus (n=109), PROGRAF in combinatie met MMF (n=107) of cyclosporine gemodificeerd in combinatie met MMF (n=115) ontvingen.De proefpopulatie had een gemiddelde leeftijd van 53 jaar (range 18 tot 75); de verdeling was 78% man, en de samenstelling was blank (83%),Afro-Amerikaans (13%) en Overig (4%).

In de Amerikaanse harttransplantatieproef werden alleen geselecteerde gerichte behandeling-emergente bijwerkingen verzameld. De volgende bijwerkingen werden gemeld met een frequentie van 15% of meer bij patiënten die werden behandeld met PROGRAF en MMF: alle doelbijwerkingen (99%), hypertensie (89%), hyperglykemie die antihyperglykemische therapie vereist (70%), hypertriglyceridemie (65%), anemie (hemoglobine < 10.0 g/dL) (65%), nuchtere bloedglucose > 140mg/dL (bij twee afzonderlijke gelegenheden) (61%), hypercholesterolemie (57%),hyperlipidemie (34%), WBC’s < 3000 cellen/mcL (34%), ernstige bacteriële infecties (30%), magnesium < 1.2 mEq/L (24%), aantal bloedplaatjes < 75.000 cellen/mcL (19%), en andere opportunistische infecties (15%).

Andere gerichte behandelings-emergente bijwerkingen bij metPROGRAF behandelde patiënten kwamen voor bij een percentage van minder dan 15%, en omvatten het volgende: Cushingoïde kenmerken, verminderde wondgenezing, hyperkaliëmie, Candida-infectie, en CMV-infectie/syndroom. Andere minder vaak waargenomen bijwerkingen bij harttransplantatiepatiënten worden beschreven in de subsectie “Minder vaak gerapporteerde bijwerkingen (> 3% en < 15%) in lever-, nier- en harttransplantatiestudies.”

New Onset Diabetes After Transplant

Niertransplantatie

New Onset Diabetes After Transplant (NODAT) wordt gedefinieerd als een samenstelling van nuchtere plasmaglucose ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6%, insulinegebruik ≥ 30 dagen, of oraal hypoglycemisch gebruik. In een onderzoek bij niertransplantatiepatiënten (studie 2) werd NODAT waargenomen bij 75% van de PROGRAF-behandelde en 61% van de NEORAL-behandelde patiënten zonder een voorgeschiedenis van diabetes mellitus vóór de transplantatie (tabel 10) .

Tabel 10: Incidentie van nieuw ontstane diabetes na transplantatie na 1 jaar bij ontvangers van een niertransplantatie in een fase 3-studie (studie 2)

Parameter	Behandelingsgroep
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Vast plasma Glucose ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Insulinegebruik ≥ 30 dagen	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Oraal Hypoglycemisch Gebruik	15/150 (10%)	5/152 (3%)

In vroege trials van PROGRAF, Post-Transplant DiabetesMellitus (PTDM) geëvalueerd met een beperkter criterium van “gebruik van insuline gedurende 30 of meer opeenvolgende dagen met een onderbreking van < 5 dagen” bij patiënten zonder voorgeschiedenis van insuline-afhankelijke diabetes mellitus of niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus. De gegevens worden gepresenteerd in de tabellen 11 tot en met 14. PTDM werd gemeld bij 20% van de PROGRAF/Azathioprine (AZA)-behandelde niertransplantatiepatiënten zonder diabetes mellitus in een fase 3-studie (tabel 11). De gemiddelde tijd tot het optreden van PTDM was 68 dagen. Insulineafhankelijkheid was reversibel bij 15% van deze PTDM-patiënten na één jaar en bij 50% na twee jaar na de transplantatie.Afro-Amerikaanse en Hispanic niertransplantatiepatiënten liepen een verhoogd risico op het ontwikkelen van PTDM (tabel 12).

Tabel 11: Incidentie van post-transplantatie diabetes mellitus en insulinegebruik na 2 jaar bij ontvangers van niertransplantaties in een fase 3-studie met Azathioprine (AZA)

Status van PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Patiënten zonder voorgeschiedenis vantransplantatiegeschiedenis van diabetes mellitus	151	151
Nieuw begin van PTDM*, 1e jaar	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Nog steeds insuline-afhankelijk na één jaar bij degenen zonder voorgeschiedenis van diabetes	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Nieuw begin PTDM* na één jaar	1	0
Patiënten met PTDM* op 2 jaar	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Gebruik van insuline gedurende 30 of meer opeenvolgende dagen, met< 5 dagen tussenpoos, zonder een voorgeschiedenis van insuline-afhankelijke diabetes mellitus of niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

Tabel 12: Ontwikkeling van post-Diabetes Mellitus na transplantatie naar ras of etniciteit en naar behandelingsgroep gedurende het eerste jaar na niertransplantatie in een fase 3-studie

Patiëntenras	Patiënten die PTDM ontwikkelden*
	PROGRAF	Cyclosporine
Afrikaans-Amerikaans	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispaans	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucasian	10/82 (12%)	1 (1%)
andere	0/11 (0%)	1 (10%)
Totaal	30/151 (20%)	6 (4%)
* Gebruik van insuline gedurende 30 of meer opeenvolgende dagen, met< 5 dagen tussenpoos, zonder een voorgeschiedenis van insuline-afhankelijke diabetes mellitus of niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

levertransplantatie

Insuline-afhankelijke PTDM werd gemeld bij 18% en 11% van de metPROGRAF behandelde levertransplantatiepatiënten en was reversibel bij 45% en 31% van deze patiënten op 1 jaar na de transplantatie, in respectievelijk de Amerikaanse en de Europese gerandomiseerde trials (tabel 13). Hyperglykemie werd geassocieerd met het gebruik vanPROGRAF bij 47% en 33% van de ontvangers van levertransplantaties in respectievelijk de Amerikaanse en Europese gerandomiseerde onderzoeken, en kan behandeling vereisen.

Tabel 13: Incidentie van post-Transplant DiabetesMellitus and Insulin Use at 1 Year in Liver Transplant Recipients

Status van PTDM*	US Trial		European Trial
	PROGRAF	Cyclosporine
Patiënten met risico†	239	236	239	249
Nieuw begin PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Patiënten die op 1 jaar nog insuline gebruikten	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Gebruik van insuline gedurende 30 of meer opeenvolgende dagen, met< 5 dagen tussenpoos, zonder een voorgeschiedenis van insuline-afhankelijke diabetes mellitus of niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus. † Patiënten zonder diabetes mellitus in de pre-transplantatiegeschiedenis.

Hearttransplantatie

Insuline-afhankelijke PTDM werd gemeld bij 13% en 22% van de met PROGRAF behandelde harttransplantatiepatiënten die mycofenolaat-mofetil (MMF) of azathioprine (AZA) kregen en was reversibel bij 30% en 17% van deze patiënten één jaar na de transplantatie, in respectievelijk de Amerikaanse en Europese gerandomiseerde onderzoeken (tabel 14). Hyperglykemie, gedefinieerd als twee nuchtere plasmaglucosespiegels ≥ 126 mg/dL, werd gemeld bij het gebruik van PROGRAF plus MMF of AZA bij 32% en 35% van de ontvangers van harttransplantaties in respectievelijk de Amerikaanse en Europese gerandomiseerde onderzoeken, en kan behandeling vereisen.

Tabel 14: Incidentie van post-Transplant DiabetesMellitus en insulinegebruik na 1 jaar bij ontvangers van een harttransplantatie

Status van PTDM*	Amerikaanse trial		Europese trial
	PROGRAF /MMF	Cyclosporine/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyclosporine /AZA
Patiënten die risico lopen†	75	83	132	138
Nieuw begin PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Patiënten die nog insuline gebruiken na 1 jaar‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
*Gebruik van insuline gedurende 30 of meer opeenvolgende dagen zonder een voorafgaande geschiedenis van insuline-afhankelijke diabetes mellitus of niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus. † Patiënten zonder pre-transplantatiegeschiedenis van diabetes mellitus. ‡ 7-12 maanden voor de Amerikaanse proef.

Minder vaak gemelde bijwerkingen (> 3% en < 15%) In lever-, nier-, en harttransplantatiestudies

De volgende bijwerkingen werden gemeld bij hetzij lever-, nier-, en/of harttransplantatieontvangers die werden behandeld met tacrolimusin klinische onderzoeken.

• Nervosysteem : Abnormale dromen, agitatie, amnesie, angst, verwardheid, convulsies, huilen, depressie, verhoogde stemming, emotionele labiliteit, encefalopathie, hemorragische beroerte, hallucinaties, hypertonie, incoördinatie, monoparesis, myoclonus, zenuwcompressie, nervositeit, neuralgie, neuropathie, verlamming slap, psychomotorische vaardigheden aangetast, psychose, quadriparesis, slaperigheid, abnormaal denken, duizeligheid, schrijfstoornis
• Speciale Zintuigen: Abnormaal zicht, amblyopie, oorpijn, otitis media, tinnitus
• Gastro-intestinaal: Cholangitis, cholestatische geelzucht, duodenitis, dysfagie, oesofagitis, flatulentie, gastritis, gastro-oesofagitis, gastro-intestinale bloeding, GGT verhoging, GI stoornis, GI perforatie, hepatitis, hepatitis granulomateuze, ileus, verhoogde eetlust, geelzucht, leverschade, oesofagitis ulceratief, orale moniliasis, pancreas pseudocyste, stomatitis
• Cardiovasculair: Abnormaal ECG, angina pectoris, aritmie, atriumfibrilleren, atriumflutter, bradycardie, hartfibrilleren, cardiopulmonaal falen, congestief hartfalen, diepe tromboflebitis, echocardiogram abnormaal, electrocardiogram QRS complex abnormaal, electrocardiogram ST segment abnormaal, hartfalen, hartritme verlaagd, bloeding, hypotensie, flebitis, posturale hypotensie, syncope, tachycardie, trombose, vasodilatatie
• Urogenitaal: Acuut nierfalen , albuminurie, BK nefropathie, blaasspasme, cystitis, dysurie, hematurie, hydronefrose, nierfalen, nierbuisnecrose, nocturie, pyurie, toxische nefropathie, aandrangincontinentie, urinefrequentie, urine-incontinentie, urineretentie, vaginitis
• Metabolisme/Nutritiek: Acidose, alkalische fosfatase verhoogd, alkalose, ALT (SGPT) verhoogd, AST (SGOT) verhoogd, bicarbonaat verlaagd, bilirubinemie, dehydratie, GGT verhoogd, jicht, genezing abnormaal, hypercalcemie, hypercholesterolemie, hyperfosfatemie, hyperurikemie, hypervolemie, hypocalciëmie, hypoglycemie, hyponatriëmie, hypoproteïnemie, melkzuurdehydrogenase verhoogd, gewichtstoename
• Endocrien: Cushing’s syndroom
• Hemic/Lymphatic: Coagulatie stoornis, ecchymose, hematocriet verhoogd, hypochromische anemie, leukocytose, polycythemie, protrombine verlaagd, serum ijzer verlaagd
• Diversen: Buik vergroot, abces, accidenteel letsel, allergische reactie, cellulitis, rillingen, val, griepsyndroom, gegeneraliseerd oedeem, hernia, mobiliteit verminderd, peritonitis, lichtgevoeligheidsreactie, sepsis, temperatuurintolerantie, ulcus
• Musculoskeletaal: Arthralgie, krampen, gegeneraliseerde spasmen, beenkrampen, myalgie, myasthenie, osteoporose
• Ademhalingsstelsel: Astma, emfyseem, hik, verminderde longfunctie, faryngitis, pneumonie, pneumothorax, longoedeem, rhinitis, sinusitis, stemverandering
• Huid: Acne, alopecia, exfoliatieve dermatitis, schimmeldermatitis, herpes simplex, herpes zoster, hirsutisme, neoplasma huid goedaardig, huidverkleuring, huidzweer, zweten

Postmarketing Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gemeld op basis van wereldwijde ervaring met het in de handel brengen van tacrolimus. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gerapporteerd door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen. Besluiten om deze reacties in de etikettering op te nemen zijn gewoonlijk gebaseerd op een of meer van de volgende factoren (1) ernst van de reactie, (2) frequentie van de rapportage, of (3) sterkte van causaal verband met het geneesmiddel.

Andere reacties omvatten

• Cardiovasculaire: Atriumfibrillatie, atriumflutter, hartritmestoornissen, hartstilstand, elektrocardiogram T-golf abnormaal, flushing, myocardinfarct, myocardischemie, pericardiale effusie, QT-verlenging, Torsade de Pointes, veneuze trombose diepe ledemaat, ventriculaire extrasystolen, ventriculaire fibrillatie, myocardiale hypertrofie
• Gastro-intestinaal: Galwegstenose, colitis, enterocolitis, gastro-enteritis, gastro-oesofageale refluxziekte, levercytolyse, levernecrose, hepatotoxiciteit, gestoorde maaglediging, leververvetting, mondzweren, pancreatitis hemorragisch, pancreatitis necrotiserend, maagzweer, veno-occlusieve leverziekte
• Hemic/Lymphatic: Agranulocytose, gedissemineerde intravasale stolling, hemolytische anemie, neutropenie, febriele neutropenie, pancytopenie, trombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura, pure rode cel aplasie
• Infecties: Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), soms fataal; polyoma-virus-geassocieerde nefropathie (PVAN) met inbegrip van transplantaatverlies
• Metabool/voeding: Glycosurie, verhoogd amylase inclusief pancreatitis, gewicht gedaald
• Diversen: Warm en koud gevoel, nerveus gevoel, opvliegers, multi-orgaan falen, primaire transplantaat disfunctie
• Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen: Pijn in extremiteit inclusief door Calcineurine-remmer geïnduceerd pijnsyndroom (CIPS)
• Zenuwstelsel: Carpaal tunnel syndroom, cerebraal infarct, hemiparese, leukoencephalopathie, mentale stoornis, mutisme, posterieur reversibel encephalopathie syndroom (PRES) , progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML) , quadriplegie, spraakstoornis, syncope
• Ademhalingsstelsel: Acuut ademnoodsyndroom, interstitiële longziekte, longinfiltratie, ademnood, respiratoir falen
• Huid: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse
• Speciale Zintuigen: Blindheid, optische neuropathie, blindheid corticaal, gehoorverlies inclusief doofheid, fotofobie
• Urogenitaal: Acuut nierfalen, cystitis hemorrhagic, hemolytisch-uremisch syndroom

Lees de volledige voorschrijfinformatie van de FDA voor Prograf (Tacrolimus)