PATHOPHYSIOLOGY
Insecticidas organofosforados, agentes nervosos actuam principalmente como inibidores da colinesterase. O bloqueio antidotal da inibição da colinesterase por agentes nervosos salva animais expostos ou pacientes, provando que esta é a principal fisiopatologia destes agentes, embora possam ter efeitos adicionais sobre o sistema nervoso. Uma análise matemática recente de dados de múltiplas experiências com animais suporta esta visão de longa data.11 Em resumo, então, os agentes nervosos causam uma crise colinérgica que ameaça a vida.
Por vezes é uma surpresa para os médicos civis que todos os membros dos serviços da OTAN, a maioria sem treino médico, estejam no entanto treinados para reconhecer e tratar crises colinérgicas agudas em si mesmos ou em amigos. Isto porque a crise colinérgica causada pelos agentes nervosos deve ser tratada rapidamente e não pode esperar até o paciente chegar aos cuidados de um médico.12,13
O sistema colinérgico é o único sistema neurotransmissor no sistema nervoso que utiliza um interruptor de desligamento enzimático. Para entender a fisiopatologia do envenenamento por agentes nervosos, o médico deve lembrar que as sinapses colinérgicas, as que usam acetilcolina (ACh) como neurotransmissor, carregam a enzima, acetilcolinesterase (AChE), em suas membranas pós-sinápticas. A AChE funciona nas sinapses colinérgicas como interruptor de desligamento para a transmissão colinérgica. Pode ser considerado como o regulador que evita que a transmissão colinérgica fique fora de controle. O bloqueio AChE produz precisamente este efeito: transmissão colinérgica não controlada.
Blockade de AChE, uma enzima com apenas um local ativo, por qualquer dos organofosforados ou agentes nervosos é essencialmente irreversível a menos que um oxime, um reativador específico, seja administrado. As moléculas de AChE inibidas por um agente nervoso devem ser substituídas pela síntese celular normal de AChE, que pode levar vários meses.
O sistema colinérgico classicamente se divide em sinapses muscarínicas e nicotínicas, nomeadas pelos falsos neurotransmissores originalmente encontrados para desencadeá-las. O envenenamento por agente nervoso excita todos estes, já que o AChE é o mesmo em ambas as principais classes de sinapses. Como os antídotos funcionam de forma diferente, é útil lembrar que certas sinapses colinérgicas, especialmente as do músculo liso brônquico, as sinapses exócrinas neuroglandulares e o nervo vago, são muscarínicas, enquanto outras, particularmente as sinapses colinérgicas simpáticas e as junções neuromusculares esqueléticas, são nicotínicas. O cérebro tem uma mistura aproximada de 9:1 de sinapses colinérgicas muscarínicas e nicotínicas. O sistema colinérgico é o mais amplamente distribuído no cérebro humano.
Para entender como funciona o envenenamento por agentes nervosos, é útil considerar duas vias de exposição: a exposição ao vapor e a exposição a líquidos na pele. As síndromes clínicas diferem em velocidade e ordem de sintomas; consequentemente, o tratamento também é um pouco diferente.
Exposição ao vapor do agente nervoso é extremamente mais provável do que a exposição ao líquido na pele, tanto em cenários de terrorismo como de campo de batalha. Nesta situação, as sinapses colinérgicas mais vulneráveis no exterior do corpo do paciente são as dos músculos pupilares, parte do sistema nervoso parassimpático. Pequenas moléculas de vapor de um agente nervoso passam inalteradas através da córnea e interagem diretamente com o músculo pupilar, causando a miose. É difícil obter uma exposição significativa ao vapor sem a miose. Os pacientes queixam-se de visão turva ou desfocada; cerca de 10% podem ter náuseas. No ataque do metrô japonês, os pacientes descreveram olhando para um céu sem nuvens e se perguntando porque tudo parecia escuro.10
As próximas sinapses colinérgicas mais acessíveis são aquelas glândulas exócrinas no nariz e boca responsáveis pela rinorréia e salivação. Estes são os próximos sintomas a desenvolver.
Após o paciente inalar o vapor do agente nervoso, as glândulas exócrinas nas vias respiratórias despejam o excesso de secreções nessas passagens (broncoporreia). Simultaneamente, o músculo liso colinérgico nas passagens respiratórias estreita-se (broncoconstrição). Isto causa angústia respiratória muito semelhante à causada por um ataque asmático agudo.
Infelizmente para o paciente, contudo, o agente nervoso atravessa facilmente a barreira alvéolo-capilar inalterada e entra no sangue circulante a partir do pulmão. O sangue carrega passivamente o agente nervoso em todo o corpo. Por razões pouco claras, os primeiros sintomas tendem a ser gastrointestinais. A inibição da colinesterase no trato gastrointestinal causa hiperestimulação parassimpática, levando a cólicas abdominais, dor abdominal, náuseas, vômitos, diarréia e aumento dos movimentos intestinais.
Um agente nervoso transmitido pelo sangue causa, mais ou menos simultaneamente, hiperestimulação colinérgica no coração e no sistema nervoso. Os efeitos cardíacos são imprevisíveis, porque os indivíduos possuem seu próprio equilíbrio de entradas vagais e simpáticas ao coração e as entradas vagais muscarínicas podem cancelar as entradas simpáticas nicotínicas. Em muitas pacientes há uma taquicardia inicial, mas isso pode não ocorrer; de fato, tanto taquicardia quanto bradicardia, e tanto hipotensão quanto hipertensão, podem ocorrer.
Na musculatura periférica, o envenenamento por agente nervoso causa sobrecarga colinérgica nas junções neuromusculares, que clinicamente se manifesta primeiro como fasciculações e depois como contrações francas, que movimentam as articulações. Observadores sem treinamento ou mesmo treinados podem confundir este sinal clínico com grandes convulsões malignas, e apenas um eletroencefalograma pode distingui-los definitivamente. Eventualmente, se os tremores persistirem, o trifosfato de adenosina se esgota e o paciente pode desenvolver paralisia flácida. Crucialmente, ao contrário da toxina botulínica, que causa paralisia flácida precocemente devido à falha do neurónio pré-sináptico em secretar o ACh, os agentes nervosos causam paralisia flácida não inicialmente, mas apenas após um período de sobre-estimulação. O efeito neuromuscular periférico de um agente nervoso também pode piorar o sofrimento respiratório à medida que o diafragma fica envolvido.
Envenenamento por agente nervoso no cérebro ativa todas as sinapses colinérgicas essencialmente simultaneamente. Como o sistema colinérgico é tão difundido dentro do cérebro humano, um grande desafio do agente nervoso causa perda de consciência quase imediata, atividade de convulsão multicêntrica efetiva, e então apnéia central.
A morte por envenenamento por agente nervoso é quase sempre respiratória devido a uma combinação de broncorreia e broncoespasmo por efeitos directos muscarínicos, apneia central por efeitos muscarínicos e nicotínicos no cérebro, e paralisia dos músculos da respiração, nomeadamente do diafragma, por efeitos directos nicotínicos na junção neuromuscular.
Em um desafio de vapor de magnitude suficiente, talvez 0,5 LCt50 ou superior, a sequência de sintomas pode ser tão rápida que parece clinicamente simultânea. Muitos pacientes têm sido descritos que, após um grande desafio de vapor, perderam a consciência, gripados, e desenvolveram todos os outros sintomas essencialmente em segundos após a exposição. Nesta situação, a ajuda do amigo torna-se crucial, seja no campo de batalha ou num cenário terrorista onde a ajuda vem do primeiro respondedor.
Vapor de vítimas nervosas, se removidas da fonte de contaminação, ou mascaradas, e tratadas agressivamente, ou morrem ou melhoram rapidamente. Os humanos metabolizam um agente nervoso circulante rapidamente se ele não os matar. Nenhum efeito de depósito é observado com vítimas de vapor.
A situação é bem diferente com o paciente que recebe uma gota de agente nervoso líquido sobre a pele. Parte do próprio agente evapora espontaneamente. Os agentes nervosos não irritam a pele, um ponto importante na medida em que os pacientes, a menos que suspeitem de sua presença, não realizam necessariamente a ação descontaminante mais importante, a remoção física. Essa proporção que não evapora, variando de acordo com a temperatura, umidade e grau de umidade da pele, retém sua integridade química e inicia sua passagem através da pele. Ela encontra e interage com as sinapses colinérgicas numa ordem e tempo diferentes do vapor do agente nervoso. Primeiro, encontra glândulas sudoríparas na pele, causando sudorese localizada, que pode escapar à atenção do paciente. Em seguida, viaja através de uma camada subcutânea, que varia de local para local no corpo. Por exemplo, o trânsito através desta camada é muito mais rápido diretamente atrás da orelha do que na sola dos pés. Nas mulheres, a camada é mais espessa e, portanto, o tempo de trânsito é alongado. Em crianças pequenas, o estrato córneo é muito mais fino, e o tempo de trânsito é reduzido.14 Sob a pele, o agente encontra junções neuromusculares nos músculos subjacentes, produzindo fasciculações localizadas que, mais uma vez, podem escapar à observação. Como o músculo é bem vascularizado, o agente entra na corrente sanguínea e sai sistêmico do músculo, causando primeiro sintomas gastrointestinais e depois sintomas cerebrais, musculatura lisa e esquelética, cardíacos e respiratórios. Somente depois de tudo isso o agente nervoso se difunde através dos humores aquosos do olho e envolve o músculo pupilar, fazendo com que a miose apareça por último.
O desenvolvimento da crise colinérgica total após o desafio do agente nervoso líquido sobre a pele leva muito mais tempo do que com o desafio do vapor. Mesmo uma gota letal pode requerer 30 minutos, em vez de segundos, para se manifestar clinicamente, e uma pequena gota não letal pode desenvolver sintomas durante 18 horas. Como resultado, se houver suspeita desta via de exposição, o médico deve tratar de forma mais prolongada e agressiva do que na exposição ao vapor sem complicações, uma vez que o tecido subcutâneo forma um “depósito” do qual o agente é absorvido pela corrente sanguínea e pode causar sintomas durante horas após a exposição. A descontaminação da pele, se retardada por mais de alguns minutos, não captura todo o agente, e os sintomas clínicos devem ser antecipados por horas após a exposição.
Menção especial deve ser feita a uma síndrome neurocomportamental retardada que tem sido observada não-dose dependente em uma pequena proporção de sobreviventes do agente nervoso. Alguns pacientes que de outra forma se recuperaram clinicamente relatam novas síndromes de dor de cabeça, dificuldade para dormir, dificuldade de concentração, distúrbios de humor e até mesmo mudança de personalidade, durando de 3 a 6 semanas na maioria dos casos industriais, mas por vários meses em alguns dos sobreviventes de Tóquio. Esta síndrome neurocomportamental sobrepõe-se ao transtorno de estresse pós-traumático e em alguns pacientes pode ser transtorno de estresse pós-traumático.15 A fisiopatologia desta síndrome não é compreendida e pode envolver hipoxia leve ou alguma outra neurotoxicidade não especificada de agentes nervosos.16,17 Relatos de casos individuais têm enfatizado o tratamento dos sintomas com a expectativa de recuperação total.18
Antes do ataque do metrô de Tóquio, presumiu-se que poucos pacientes que não tivessem sido pré-tratados com um inibidor de colinesterase, como o brometo de piridostigmina, que foi dado às tropas na Guerra do Golfo de 1991, entrariam em estado epiléptico após envenenamento por agente nervoso. Esta suposição provou ser falsa em Tóquio, onde um pequeno número de pacientes sem história prévia de epilepsia entrou em convulsões prolongadas após o desafio do vapor do agente nervoso.