Free Press

REACȚII ACCIDENTALE

Următoarele reacții adverse grave și altfel importante sunt discutate mai în detaliu în alte secțiuni ale prospectului:

• Limfom și alte tumori maligne
• Infecții grave
• Diabet nou apărut după transplant
• Nefrotoxicitate
• Neurotoxicitate
• Hiperkaliemie
• Hipertensiune arterială
• .
• Reacții anafilactice cu PROGRAF injectabil
• Hipertrofie miocardică
• Aplazie de globule roșii pure

Experiența studiilor clinice

Pentru că studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și este posibil să nu reflecte ratele observate în practică. În plus, studiile clinice nu au fost concepute pentru a stabili diferențe comparative între brațele de studiu în ceea ce privește reacțiile adverse discutate mai jos.

Transplant renal

Incidența reacțiilor adverse a fost determinată în trei studii randomizate de transplant renal. Unul dintre studii a utilizat azatioprină(AZA) și corticosteroizi și două dintre studii au utilizat micofenolat mofetil(MMF) și corticosteroizi concomitent pentru imunosupresia de întreținere.

Imunosupresia pe bază de PROGRAF în asociere cu azatioprină și corticosteroizi după transplantul renal a fost evaluatăîntr-un studiu în care 205 pacienți au primit imunosupresie pe bază de PROGRAF și 207 pacienți au primit imunosupresie pe bază de ciclosporină. Populația studiată a avut o vârstă medie de 43 de ani (media ± SD a fost de 43 ± 13 ani în brațul PROGRAF și 44 ± 12 ani în brațul cu ciclosporină), distribuția a fost de 61% bărbați, iar compoziția a fost de culoare albă (58%), afro-americană (25%), hispanică (12%) și altele (5%). Informațiile la 12 luni după transplant din acest studiu sunt prezentate mai jos.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 30%) observate la pacienții cu transplant renal tratați cu PROGRAF sunt: infecție, tremor, hipertensiune arterială, funcție renală anormală, constipație, diaree, cefalee, dureri abdominale, insomnie, greață, hipomagneziemie, infecție a tractului urinar, hipofosfatemie, edem periferic, astenie, durere, hiperlipidemie, hiperkaliemie și anemie. Pe baza termenilor reacțiilor adverse raportate legate de scăderea funcției renale, nefrotoxicitatea a fost raportată la aproximativ 52% dintre pacienții cu transplant renal.

Reacțiile adverse care au apărut la ≥ 15% dintre pacienții cu transplant renal tratați cu PROGRAF în asociere cu azatioprină sunt prezentate mai jos:

Tabelul 4: Transplant renal: Reacții adverse apărute la ≥ 15% dintre pacienții tratați cu PROGRAF în asociere cu azatioprina (AZA)

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyclosporine/AZA (N = 207)
Sistem nervos
Tremor	54%	34%
Dureri de cap	44%	38%
Insomnie	32%	30%
Parestezii	23%	16%
Amețeli	19%	16%
Gastrointestinal
Diarree	44%	41%
Nausee	38%	36%
Constipație	35%	43%
Vomită	29%	23%
Dispepsie	28%	20%
Cardiovascular
Hipertensiune arterială	50%	52%
Dureri toracice	19%	13%
Urogenitale
	Creatinină crescută	45%	42%
Infecție a tractului urinar	34%	35%
Metabolic și Nutriționale
	Hipofosfatemie	49%	53%
	Hipomagneziemie	34%	17%
Hiperlipemie	31%	38%
Hiperkaliemie	31%	32%
Diabet zaharat	24%	9%
Hipokaliemie	22%	25%
Hiperglicemie	22%	16%
Edem	18%	19%
Hemice și limfatice
Anemie	30%	24%
Leucopenie	15%	17%
Diverse
Infecție	45%	49%
Edem periferic	36%	48%
Atenie	34%	30%
	Dureri abdominale	33%	31%
Dureri	32%	30%
Febră	29%	29%
	Dureri de spate	24%	20%
Sistemul respirator
	Dispnee	22%	18%
Tuse crescută	18%	15%
Musculo-scheletice
Artralgie	25%	24%
Piatra
Erupții cutanate	17%	12%
Prurit	15%	7%

Au fost efectuate două studii pentru PROGRAF-.pe bază de imunosupresie în asociere cu MMF și corticosteroizi. În studiul care nu a fost efectuat în SUA (studiul 1), incidența reacțiilor adverse s-a bazat pe 1195 de pacienți cu transplant renal care au primit PROGRAF (grupul C, n = 403), sau unul dintre cele două regimuri cu ciclosporină (CsA) (grupul A, n = 384 și grupul B, n = 408) în combinație cu MMF și corticosteroizi; toți pacienții, cu excepția celor din unul dintre cele două grupuri cu ciclosporină, au primit, de asemenea, inducție cu daclizumab. Populația studiată a avut o vârstă medie de 46 de ani (intervalul 17 – 76); distribuția a fost de65% bărbați, iar compoziția a fost de 93% caucaziană. Informațiile la 12 luni posttransplant din acest studiu sunt prezentate mai jos.

Reacțiile adverse care au apărut la ≥ 10% dintre pacienții cu transplant renal tratați cu PROGRAF împreună cu MMF în studiul 1 sunt prezentate mai jos:

Tabelul 5: Transplant renal: Reacții adverse care au apărut la ≥ 10% dintre pacienții tratați cu PROGRAF în asociere cu MMF (Studiul 1)

.

.

.

.

.

	PROGRAF (Grupa C) (N = 403)	Ciclosporină (Grupa A) (N = 384)	Ciclosporină (Grupa B) (N = 408)
Diarree	25%	16%	13%
Infecție a tractului urinar	24%	28%	28%	24%
Anemie	17%	19%	17%
Hipertensiune arterială	13%	14%	12%
Leucopenie	13%	13%	10%	10%
Edem periferic	11%	12%	13%	13%
Hiperlipidemie	10%	15%	13%
Key: Grupul A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Ciclosporină, CS = Corticosteroizi, Tac =Tacrolimus, MMF = micofenolat mofetil

În SUA. studiu (Studiul 2) cu imunosupresie bazată pe PROGRAF în combinație cu MMF și corticosteroizi, 424 de pacienți cu transplant renal au primit PROGRAF (n = 212) sau ciclosporină (n = 212) în combinație cu MMF 1 gram de două ori pe zi, inducție cu basiliximab și corticosteroizi. Populația studiată a avut o vârstă medie de 48 de ani (intervalul 17 -77); distribuția a fost de 63% bărbați, iar compoziția a fost de culoare albă (74%), afro-americană(20%), asiatică (3%) și altele (3%). Informațiile la 12 luni după transplant din acest studiu sunt prezentate mai jos.

Reacțiile adverse care au apărut la ≥ 15% dintre pacienții cu transplant renal tratați cu PROGRAF împreună cu MMF în studiul 2 sunt prezentate mai jos:

Tabelul 6: Transplant renal: Reacții adverse apărute la ≥ 15% dintre pacienții tratați cu PROGRAF în asociere cu MMF (Studiul 2)

.

.

.

.

.

.

Hipokaliemie

.

.

.

.

.

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Ciclosporină/MMF (N = 212)
Dezordini gastrointestinale
Diarree	44%	26%
Nausee	39%	47%
Constipație	36%	41%
Vomitoza	26%	25%
Dispepsie	18%	15%
Litigii, otrăvire, și complicații procedurale
Post-Durere după procedură	29%	27%
Complicații la locul inciziei	28%	23%
Disfuncție de grefă	24%	18%
Dezordini ale metabolismului și nutriției
Hipomagneziemie	28%	22%
	Hipofosfatemie	28%	21%
	Hiperkaliemie	26%	19%
Hiperglicemie
Hiperglicemie	21%	15%
Hiperlipidemie	18%	25%
16%	18%
Dezordini ale sistemului nervos
Tremor	34%	20%
	Dureri de cap
24%	25%
Dezordini ale sângelui și ale sistemului limfatic
Anemie	30%	28%
Leucopenie	16%	16%	12%
Diverse
Edem periferic
Edem periferic	35%	46%
Hipertensiune arterială	32%	35%
Insomnie	30%	21%
Infecție a tractului urinar	26%	22%
Creatinina sanguină crescută	23%	23%

Reacțiile adverse mai puțin frecvent observate la pacienții cu transplant renal sunt descrise la subsecțiunea „Reacții adverse raportate mai puțin frecvent (> 3% și < 15%) la ficat, studii de transplant de rinichi și de inimă.”

Transplant de ficat

Au existat două studii comparative randomizate de transplant hepatic. În studiul din SUA, 263 de pacienți adulți și pediatrici au primit tacrolimusși steroizi și 266 de pacienți au primit un regim imunosupresor pe bază de ciclosporină (CsA/AZA). Populația studiată a avut o vârstă medie de 44 de ani (intervalul 0,4până la 70); distribuția a fost de 52% bărbați, iar compoziția a fost de culoare albă (78%),afro-americani (5%), asiatici (2%), hispanici (13%) și alții (2%). În cadrul studiului european, 270 de pacienți au primit tacrolimus și steroizi și 275 de pacienți au primit CsA/AZA. Populația studiată a avut o vârstă medie de 46 de ani (intervalul 15-68); distribuția a fost de 59% bărbați, iar compoziția a fost de culoare albă (95,4%),negri (1%), asiatici (2%) și alții (2%).

Procentul de pacienți care au raportat mai mult de un eveniment advers a fost > 99% atât în grupul cu tacrolimus, cât și în grupul cu CsA/AZA.Trebuie luate măsuri de precauție atunci când se compară incidența reacțiilor adverse din studiul din SUA cu cea din studiul european. Mai jos sunt prezentate informațiile de la 12 luni post-transplant din studiul din SUA și din studiul european.Cele două studii au inclus, de asemenea, populații diferite de pacienți și pacienții au fost tratați cu regimuri imunosupresoare de intensități diferite. Reacțiile adverse raportate în proporție ≥ 15% la pacienții cu tacrolimus (rezultatele combinate ale studiilor) sunt prezentate mai jos pentru cele două studii controlate în transplantul de ficat.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 40%) observate la pacienții cu transplant hepatic tratați cu PROGRAF sunt: tremor, cefalee, diaree,hipertensiune arterială, greață, funcție renală anormală, dureri abdominale, insomnie,parestezii, anemie, durere, febră, astenie, hiperkaliemie, hipomagneziemie șihiperglicemie. Toate acestea apar la administrarea orală și intravenoasă de PROGRAF șiunele pot răspunde la o reducere a dozei (de exemplu, tremor, cefalee, parestezii,hipertensiune arterială). Diareea a fost uneori asociată cu altecomplicații gastrointestinale, cum ar fi greața și vărsăturile. Pe baza reacțiilor adverse raportatetermeni legate de scăderea funcției renale, nefrotoxicitatea a fost raportată la aproximativ 40% și 36% dintre pacienții cu transplant hepatic cărora li s-a administrat PROGRAFin în studiile randomizate din SUA și Europa.

Tabelul 7: Transplantul hepatic: Reacții adverse apărute la ≥ 15% dintre pacienții tratați cu PROGRAF

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

	SUA. TRIAL		TRIALEUROPEAN
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporine /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporine /AZA (N = 265)
Sistemul nervos
Dureri de cap	64%	60%	37%	26%
Insomnie
Insomnie	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Paresthesia	40%	30%	17%	17%	17%
Gastrointestinal
Diarree	72%	47%	37%	37%	27%
Nausee	46%	37%	32%	27%
LFT Anormal	36%	30%	6%	5%
Anorexie	34%	24%	7%	5%
Vomită	27%	15%	14%	11%
Constipație	24%	27%	23%	21%
Cardiovascular
Hipertensiune arterială	47%	56%	38%	38%	43%
Urogenital
Funcția renală anormală	40%	27%	36%	23%
Creatinină crescută	39%	25%	24%	24%	19%
BUN crescut	30%	22%	12%	9%
Oligurie	18%	15%	19%	12%
Infecție a tractului urinar
Infecție a tractului urinar	16%	18%	21%	19%
Metabolic și nutrițional
Metabolic și nutrițional
Hipomagneziemie	48%	45%	16%	9%
Hiperglicemie	47%	38%	33%	22%
Hiperkaliemie	45%	26%	26%	13%	9%
Hipokaliemie	29%	34%	13%	16%
Hemic și limfatic
Anemie	47%	38%	5%	5%	1%
Leucocitoză	32%	26%	8%	8%	8%
Trombocitopenie	24%	20%	14%	19%
Diverse					Diverse
Dureri	63%	57%	24%	22%
Dureri abdominale
Dureri abdominale	59%	54%	29%	22%
Asthenia	52%	48%	11%	7%
Febră	48%	56%	19%	22%	22%
Dureri de spate	30%	29%	17%	17%
Ascită
Ascită	27%	22%	7%	8%
Edem periferic	26%	26%	26%	26%	12%	14%
Sistemul respirator
Efuziune pleurală	30%	32%	36%	35%
Dispnee	29%	23%	23%	5%	4%
Atelectasis	28%	30%	5%	4%
Pielea și anexele
Prurit	36%	20%	15%	7%	7%
Rash	24%	19%	10%	4%

Tabelul 8: Transplantul hepatic pediatric: Reacții adverse apărute la > 10% dintre pacienții tratați cu PROGRAF Granule(STUDIU 01-13)

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

	PROGRAF Granule (N = 91)	Ciclosporină (N = 90)
Corpul ca întreg
Feveră	46%	51%
Infecție
Infecție	25%	29%
Sepsis	22%	20%
Infecție CMV	15%	24%
Infecție cu EBV	26%	11%
Ascită	17%	20%
Peritonită	12%	7%
Cardiovasculare Sistem
Hipertensiune arterială	39%	47%
Sistem digestiv
Sistem digestiv
Teste funcționale hepatice anormale	37%	28%
Diarree	26%	26%	26%	26%
Vomite	15%	13%
	Hemoragie gastrointestinală	11%	12%
Disfuncție a căilor biliare	12%	8%
Gastroenterită	12%	4%
Sistemul hematic și limfatic
Anemie	29%	29%	19%
Dezordini metabolice și nutriționale
Hipomagneziemie	40%	29%
Acidoză	26%	17%
	Hiperkaliemie	12%	10%
Sistemul respirator
Efuziune pleurală	22%	19%
Bronșită	11%	8%
Sistemul urogenital
Rinichi Funcție anormală	13%	14%

Reacțiile adverse mai puțin frecvent observate la pacienții cu transplant hepatic sunt descrise la subsecțiunea „Reacții adverse mai puțin frecvent raportate (> 3% și < 15%) la ficat, Kidney, and HeartTransplant Studies”.”

Transplant cardiac

Incidența reacțiilor adverse a fost determinată pe baza a două studii în transplantul cardiac primar ortotopic. Într-un studiu efectuatîn Europa, 314 pacienți au primit un regim de inducție a anticorpilor,corticosteroizi și azatioprină (AZA) în combinație cu PROGRAF (n = 157)sau ciclosporină (n = 157) timp de 18 luni. Populația studiată a avut o vârstă medie de51 de ani (intervalul 18-65 de ani); distribuția a fost de 82% bărbați, iar compoziția a fost albă (96%), de culoare (3%) și altele (1%).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 15%) observate la pacienții cu transplant cardiac tratați cu PROGRAF sunt: funcție renală anormală, hipertensiune arterială,diabet zaharat, infecție CMV, tremor, hiperglicemie, leucopenie, infecție,anemie, bronșită, efuziune pericardică, infecție a tractului urinar șihiperlipemie. Pe baza termenilor reacțiilor adverse raportate legate de scăderea funcției renale, nefrotoxicitatea a fost raportată la aproximativ 59% dintre pacienții cu transplant cardiac din studiul european.

Reacțiile adverse la pacienții cu transplant cardiac din studiul european sunt prezentate mai jos:

Tabelul 9: Transplant cardiac: Reacții adverse apărute la ≥ 15% dintre pacienții tratați cu PROGRAF în asociere cuAzathioprină (AZA)

.

.

.

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyclosporine/AZA (N = 157)
Sistemul cardio-vascular
Hipertensiune arterială	62%	69%
Pericardial Efuzie	15%	14%
Corpul ca întreg
	Infecție CMV	32%	30%
Infecție	24%	21%
Dezordini metabolice și nutriționale
Diabet zaharat	26%	16%
Hiperglicemie	23%	17%
Hiperlipemie	18%	27%
Sistemul hematic și limfatic
Anemie	50%	36%
Leucopenie	48%	39%
Sistemul urogenital
Funcția renală Anormal	56%	57%
Infecție a tractului urinar	16%	12%
Sistem respirator
Bronșită	17%	18%
Sistem nervos
Tremor	15%	6%

În studiul european, concentrațiile minime ale ciclosporinei au fost peste intervalul țintă predefinit (i.e., 100 până la 200 ng/mL)la ziua 122 și ulterior la 32% până la 68% dintre pacienții din brațul de tratament cu ciclosporină, în timp ce concentrațiile minime ale tacrolimusului au fost în intervalul țintă predefinit (adică, 5 până la 15 ng/mL) la 74% până la 86% dintre pacienții din brațul de tratament cu tacrolimus.

Într-un studiu american, incidența reacțiilor adverse s-a bazat pe 331 de pacienți cu transplant cardiac care au primit corticosteroizi șiPROGRAF în combinație cu sirolimus (n=109), PROGRAF în combinație cu MMF(n=107) sau ciclosporină modificată în combinație cu MMF (n=115) timp de 1 an.Populația studiată a avut o vârstă medie de 53 de ani (intervalul 18 – 75); distribuția a fost de 78% bărbați, iar compoziția a fost de culoare albă (83%),afro-americană (13%) și altele (4%).

Numai anumite reacții adverse specifice, emergente în urma tratamentului, au fost colectate în cadrul studiului american de transplant cardiac. Acele reacții care au fost raportate la o rată de 15% sau mai mare la pacienții tratați cu PROGRAF și MMF includ următoarele: orice reacție adversă țintită (99%),hipertensiune arterială (89%), hiperglicemie care a necesitat tratament antihiperglicemic (70%), hipertrigliceridemie(65%), anemie (hemoglobină < 10.0 g/dL) (65%), glicemie la post > 140mg/dL (în două ocazii separate) (61%), hipercolesterolemie (57%),hiperlipidemie (34%), WBC < 3000 celule/mcL (34%), infecții bacteriene grave (30%), magneziu < 1.2 mEq/L (24%), număr de trombocite < 75.000celule/mcL (19%) și alte infecții oportuniste (15%).

Alte reacții adverse specifice care apar în urma tratamentului la pacienții tratați cuPROGRAF au apărut la o rată mai mică de 15% și includ următoarele: Caracteristici cushingoide, afectarea vindecării rănilor, hiperkaliemie, infecție cu Candida,și infecție/sindrom CMV. Alte reacții adverse observate mai puțin frecvent la pacienții cu transplant cardiac sunt descrise la subsecțiunea „Reacții adverse raportate mai puțin frecvent (> 3% și < 15%) în studiile privind transplantul de ficat, rinichi și inimă.”

New Onset Diabetes After Transplant

Kidney Transplantation

New Onset Diabetes After Transplant (NODAT) este definit ca fiind un compus de glucoză plasmatică la jeun ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6%,utilizare de insulină ≥ 30 de zile sau utilizare de hipoglicemiant oral. Într-un studiu efectuat la pacienți cu transplant renal (Studiul 2), NODAT a fost observat la 75% dintre pacienții tratați cu PROGRAFși la 61% dintre pacienții tratați cu NEORAL, fără antecedente de diabet zaharat înainte de transplant (Tabelul 10) .

Tabel 10: Incidența apariției unui nou debut de diabet zaharat după transplant la 1 an la primii transplantați de rinichi într-un studiu de fază 3 (Studiul2)

.

Parametru	Grupul de tratament
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
	NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
	Plasma de degustare Glucoză ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
	HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
	Utilizarea de insulină ≥ 30 zile	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Utilizarea de hipoglicemiante orale	15/150 (10%)	5/152 (3%)

În studiile inițiale cu PROGRAF, Diabetul zaharat posttransplant (PTDM) a fost evaluat cu un criteriu mai limitat de „utilizare a insulineipentru 30 sau mai multe zile consecutive cu o pauză de < 5 zile” la pacienții fără antecedente de diabet zaharat insulino-dependent sau diabet zaharat non-insulino-dependent. Datele sunt prezentate în tabelele 11-14. PTDM a fost raportat la20% dintre pacienții cu transplant renal tratați cu PROGRAF/Azathioprină (AZA) fără antecedente de diabet zaharat înainte de transplant într-un studiu de fază 3 (tabelul 11). Timpul mediu de apariție a PTDM a fost de 68 de zile. Dependența de insulină a fost reversibilă la15% dintre acești pacienți cu PTDM la un an și la 50% la 2 ani posttransplant.Pacienții afro-americani și hispanici cu transplant renal au prezentat un risc crescut de apariție a PTDM (tabelul 12).

Tabel 11: Incidența diabetului zaharat post-transplant și a utilizării de insulină la 2 ani la primitorii de transplant renal într-un studiu de fază 3 care utilizează azatioprină (AZA)

Stare de PTDM*	PROGRAF/AZA		CsA/AZA
Pacienți fără pretransplant antecedente de diabet zaharat	151	151
	Diabet zaharat cu debut nou*, Anul 1	30/151 (20%)	6/151 (4%)
	Încă insulină-.dependentă de insulină la un an la cei fără antecedente de diabet zaharat	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Debutul nou de PTDM* după 1 an	1	0
	Pacienți cu PTDM* la 2 ani	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Utilizarea de insulină timp de 30 sau mai multe zile consecutive, cu< decalaj de 5 zile, fără antecedente de diabet zaharat insulino-dependent sau diabet zaharat non-insulino-dependent.

Tabelul 12: Dezvoltarea de postdiabet zaharat după transplant în funcție de rasă sau etnie și de grupul de tratament în primul an după transplantul de rinichi într-un studiu de fază 3

.

.

Rasa pacientului	Pacienți care au dezvoltat PTDM*
	PROGRAF	Ciclosporină
Africani-Americană	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispanici	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucazieni	10/82 (12%)	1 (1%)
Alții	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)
* Utilizarea de insulină timp de 30 sau mai multe zile consecutive, cu< decalaj de 5 zile, fără antecedente de diabet zaharat insulino-dependent sau de diabet zaharat non-insulino-dependent.

Transplant hepatic

TDMT dependent de insulină a fost raportat la 18% și 11% dintre pacienții cu transplant hepatic tratați cuPROGRAF și a fost reversibil la 45% și 31% dintre acești pacienți la 1 an după transplant, în cadrul studiilor randomizate din SUA și, respectiv, din Europa (tabelul 13). Hiperglicemia a fost asociată cu utilizareaPROGRAF la 47% și 33% dintre beneficiarii de transplant hepatic în studiile randomizate din SUA și, respectiv, din Europa, și poate necesita tratament .

Tabel 13: Incidența post-profilactice.Transplant DiabetesMellitus and Insulin Use at 1 Year in Liver Transplant Recipients

23 (10%)

Status of PTDM*	US Trial		European Trial
	PROGRAF	Ciclosporină	PROGRAF	Ciclosporină
Pacienți cu risc†	239	236	239	249
New Onset PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Pacienții încă pe insulină la 1 an	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Utilizarea de insulină timp de 30 sau mai multe zile consecutive, cu< decalaj de 5 zile, fără antecedente de diabet zaharat insulinodependent sau de diabet zaharat non-insulinodependent. † Pacienți fără antecedente de diabet zaharat înainte de transplant.

Transplant de cord

TDMT insulino-dependent a fost raportat la 13% și 22% dintre pacienții cu transplant de cord tratați cuPROGRAF care au primit micofenolat mofetil (MMF)sau azatioprină (AZA) și a fost reversibil la 30% și 17% dintre acești pacienți la un an după transplant, în studiile randomizate din SUA și, respectiv, din Europa (tabelul 14). Hiperglicemia, definită ca două niveluri ale glucozei plasmatice la jeun ≥ 126 mg/dL, a fost raportată la utilizarea PROGRAF plus MMF sau AZAîn 32% și 35% dintre beneficiarii de transplant cardiac în studiile randomizate din SUA și, respectiv, din Europa, și poate necesita tratament .

Tabel 14: Incidența postTransplant DiabetesMellitus and Insulin Use at 1 Year in Heart Transplant Recipients

.

.

Status of PTDM*	US Trial		European Trial		European Trial
	PROGRAF /MMF	Ciclosporină/ MMF	PROGRAF/ AZA	Ciclosporină /AZA
Pacienți cu risc†	75	83	132	138
Nouă apariție a PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Pacienți încă pe insulină la 1 an‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Utilizarea de insulină timp de 30 sau mai multe zile consecutive fără antecedente de insulină-diabet zaharat dependent de insulină sau diabet zaharat non-insulinodependent. † Pacienți fără antecedente de diabet zaharat înainte de transplant. ‡ 7-12 luni pentru studiul din S.U.A.

Reacții adverse mai puțin frecvent raportate (> 3% și < 15%) în studiile de transplant de ficat, rinichi și inimă

Aceste reacții adverse au fost raportate fie la transplantații de ficat, rinichi și/sau inimă care au fost tratați cu tacrolimusîn studiile clinice.

• Sistem nervos : Vise anormale, agitație, amnezie, anxietate, confuzie, convulsii, plâns, depresie, dispoziție ridicată, labilitate emoțională, encefalopatie, accident vascular cerebral hemoragic, halucinații, hipertonie, incoordonare, monopareză, mioclonus, compresie nervoasă, nervozitate, nevralgie, neuropatie, paralizie flască, afectarea abilităților psihomotorii, psihoză, tetrapareză, somnolență, gândire anormală, vertij, afectarea scrisului
• Simțuri speciale: Vedere anormală, ambliopie, dureri de ureche, otită medie, tinitus
• Gastrointestinal: Colangită, icter colestatic, duodenită, disfagie, esofagită, flatulență, gastrită, gastroesofagită, hemoragie gastrointestinală, creștere GGT, tulburări gastrointestinale, perforație gastrointestinală, hepatită, hepatită granulomatoasă, ileus, apetit crescut, icter, afectare hepatică, esofagită ulcerativă, monilioză orală, pseudochist pancreatic, stomatită
• Cardiovascular: ECG anormal, angină pectorală, aritmie, fibrilație atrială, flutter atrial, bradicardie, fibrilație cardiacă, insuficiență cardiopulmonară, insuficiență cardiacă congestivă, tromboflebită profundă, ecocardiogramă anormală, electrocardiogramă complex QRS anormal, electrocardiogramă segment ST anormal, insuficiență cardiacă, scăderea frecvenței cardiace, hemoragie, hipotensiune arterială, flebită, hipotensiune posturală, sincopă, tahicardie, tromboză, vasodilatație
• Urogenital: Insuficiență renală acută , albuminurie, nefropatie BK, spasm vezical, cistită, disurie, hematurie, hidronefroză, insuficiență renală, necroză tubulară renală, nocturie, piurie, nefropatie toxică, incontinență de urgență, frecvență urinară, incontinență urinară, retenție urinară, vaginită
• Metabolic/Nutrițional: Acidoză, fosfatază alcalină crescută, alcaloză, ALT (SGPT) crescută, AST (SGOT) crescută, bicarbonat scăzut, bilirubinemie, deshidratare, GGT crescută, gută, vindecare anormală, hipercalcemie, hipercolesterolemie, hiperfosfatemie, hiperuricemie, hipervolemie, hipocalcemie, hipoglicemie, hiponatremie, hipoproteinemie, dehidrogenază lactică crescută, creștere în greutate
• Endocrine: Sindromul Cushing
• Hemic/Limfatic: Tulburare de coagulare, echimoză, hematocrit crescut, anemie hipocromă, leucocitoză, policitemie, protrombină scăzută, fier seric scăzut
• Diverse: Abdomen mărit, abces, leziuni accidentale, reacție alergică, celulită, frisoane, cădere, sindrom gripal, edem generalizat, hernie, mobilitate diminuată, peritonită, reacție de fotosensibilitate, sepsis, intoleranță la temperatură, ulcer
• Musculoscheletal: Artralgii, crampe, spasme generalizate, crampe la picioare, mialgie, miastenie, osteoporoză
• Respirator: Astm, emfizem, sughiț, scăderea funcției pulmonare, faringită, pneumonie, pneumotorax, edem pulmonar, rinită, sinuzită, alterarea vocii
• Piele: Acnee, alopecie, dermatită exfoliativă, dermatită fungică, herpes simplex, herpes zoster, hirsutism, neoplasm cutanat benign, decolorarea pielii, ulcer cutanat, transpirație

Reacții adverse după punerea pe piață

Aceste reacții adverse au fost raportate din experiența de punere pe piață la nivel mondial cu tacrolimus. Deoarece aceste reacții sunt raportate în mod voluntar de la o populație de mărime incertă, nu este întotdeaunaposibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație de cauzalitate cu expunerea la medicament. Deciziile de a include aceste reacții în etichetarese bazează de obicei pe unul sau mai mulți dintre următorii factori: (1) gravitatea reacției, (2) frecvența raportării sau (3) puterea legăturii de cauzalitate cu medicamentul.

Alte reacții includ

• Cardiovasculare: Fibrilație atrială, flutter atrial, aritmie cardiacă, stop cardiac, undă T anormală la electrocardiogramă, bufeuri, infarct miocardic, ischemie miocardică, efuziune pericardică, prelungire QT, Torsade de Pointes, tromboză venoasă membrul profund, extrasistole ventriculare, fibrilație ventriculară, hipertrofie miocardică
• Gastrointestinal: Stenoză a căilor biliare, colită, enterocolită, gastroenterită, boală de reflux gastroesofagian, citoliză hepatică, necroză hepatică, hepatotoxicitate, tulburări de golire gastrică, ficat gras, ulcerație bucală, pancreatită hemoragică, pancreatită necrozantă, ulcer gastric, boală hepatică veno-ocluzivă
• Hemic/Limfatic: Agranulocitoză, coagulare intravasculară diseminată, anemie hemolitică, neutropenie, neutropenie febrilă, pancitopenie, purpură trombocitopenică, purpură trombocitopenică trombotică, aplasie roșie pură
• Infecții: Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML), uneori fatală; nefropatie asociată cu virusul poliomului (PVAN), inclusiv pierderea grefei
• Metabolice/Nutriționale: Glicozurie, creșterea amilazei, inclusiv pancreatită, scădere în greutate
• Diverse: Senzație de cald și frig, senzație de nervozitate, bufeuri, insuficiență multiorganică, disfuncție primară a grefei
• Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: Durere la nivelul extremităților, inclusiv sindromul durerii induse de inhibitorul de calcineurină (CIPS)
• Sistem nervos: Sindromul tunelului carpian, infarct cerebral, hemipareză, leucoencefalopatie, tulburare mentală, mutism, sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) , leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML) , tetraplegie, tulburări de vorbire, sincopă
• Respirator: Sindrom de detresă respiratorie acută, boală pulmonară interstițială, infiltrație pulmonară, detresă respiratorie, insuficiență respiratorie
• Piele: Sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică
• Simțuri speciale: Orbire, neuropatie optică, orbire corticală, pierderea auzului, inclusiv surditate, fotofobie
• Urogenitale: Insuficiență renală acută, cistită hemoragică, sindrom hemolitic-uremic

Citește întreaga informație de prescriere a FDA pentru Prograf (Tacrolimus)

.