Hydroxychlorochin, prodávaný pod obchodním názvem Plaquenil (Sanofi-Aventis), je antimalarikum, které se široce používá při léčbě různých autoimunitních onemocnění, včetně systémového lupus erythematodes a revmatoidní artritidy.1 Podle některých odhadů je jen v Americe dlouhodobě léčeno tímto lékem více než 150 000 pacientů.2 Retinální toxicita spojená s užíváním HCQ je relativně vzácná, odhaduje se na 1 % po pěti letech a s pokračující léčbou se zvyšuje.3 Nicméně retinopatie, popisovaná jako býčí oko, je neléčitelná a má tendenci progredovat i po ukončení léčby. V posledních letech se proto klade zvýšený důraz na účinnější screeningová opatření využívající multimodální zobrazovací techniky k odhalení časných příznaků toxicity dříve, než se charakteristické pokročilé změny projeví klinicky. Tento přehled shrnuje klinický obraz retinopatie způsobené HCQ, aktuální doporučené pokyny Americké oftalmologické akademie pro screening a přínos pomocných zobrazovacích vyšetření pro stanovení včasné diagnózy.
Klinická prezentace & Vyšetření
V nejranějších stadiích toxicity HCQ jsou pacienti často asymptomatičtí se zachovanou zrakovou ostrostí. Vnímaví jedinci však mohou hlásit potíže s nočním viděním, oslnění nebo paracentrální skotomy, které brání čtení.4-6 Skotom se pacientovi obvykle projeví mnohem dříve, než se změny projeví při vyšetření. V některých případech časné toxicity bylo sice popsáno rozpoznání jemné foveální depigmentace, ale až po potvrzení pomocnými zobrazovacími vyšetřeními.7
Na druhé straně viditelná retinopatie typu býčího oka, charakterizovaná prstencem degenerace pigmentového epitelu sítnice, který často šetří foveální centrum, je pozdním nálezem svědčícím o pokročilém poškození (viz obrázek 1). Samotná oftalmoskopie tedy není pro screening toxicity HCQ dostačující.7,8 Přesto zůstává při dlouhodobém sledování těchto pacientů důležité podrobné vyšetření předního a zadního segmentu k posouzení rohovkové vertikály, jakož i souběžného makulárního onemocnění (tj. věkem podmíněné makulární degenerace).
Obrázek 1. Oftalmoskopie. Fotografie fundu (nahoře) ukazují rozsáhlou paracentrální depigmentaci pigmentového epitelu sítnice šetřící centrální foveu oboustranně, což odpovídá makulopatii býčího oka. Fluoresceinová angiografie (dole) ukazuje parafoveální granulární hyperfluorescenci korelující s patchovým narušením RPE s následným defektem okna.
Pokyny pro screening
V roce 2002 zveřejnila AAO své původní Doporučené postupy pro screening retinopatie HCQ v reakci na různorodé režimy, které byly v té době prosazovány.9 Tato doporučení byla v roce 2011 revidována, aby odrážela zvýšenou citlivost novějších diagnostických zobrazovacích technik.4
Pokud byl pacient považován za pacienta s nízkým rizikem retinopatie, byla doporučena kontrolní vyšetření začínající po pěti letech léčby od počátečního základního vyšetření. Pokud byl pacient ve vysokém riziku, bylo doporučeno každoroční sledování. Vysoké riziko bylo definováno jako osoba s délkou užívání HCQ delší než pět let, kumulativní spotřebou více než 1 000 g, denní dávkou vyšší než 6,5 mg/kg/d, vyšším věkem (hranice nebyla stanovena), souběžným onemocněním jater/ledvin nebo již existující makulopatií jiné etiologie.4
Kromě oftalmologického vyšetření a automatického prahového Humphreyova vyšetření zorného pole s bílým vzorem 10-2 (které by mělo být interpretováno s nízkým prahem pro abnormality a s opakováním vyšetření, pokud jsou zaznamenány nepravidelnosti) se doporučuje alespoň jedno z následujících doplňkových objektivních zobrazovacích vyšetření: 1) optická koherentní tomografie ve spektrální oblasti; 2) autofluorescence na fundu; nebo 3) multifokální elektroretinografie, a to na začátku a každoročně při každé návštěvě po pěti letech užívání HCQ.4 V těchto pokynech není doporučena fluoresceinová angiografie. Ačkoli FA může odhalit vzor býčího oka granulární hyperfluorescence a může být schopna objasnit jemné defekty RPE, nebylo prokázáno, že je tak citlivá jako výše uvedené testy, a je spojena s další morbiditou kvůli své invazivitě.4
Spektrální OCT
Generováním průřezových snímků sítnice s vysokým rozlišením in vivo může SD-OCT odhalit významné strukturální změny před rozvojem viditelné HCQ retinopatie. Dříve popsané nálezy OCT u toxicity HCQ zahrnují ztrátu vnější limitující membrány, narušení vnější elipsoidní zóny, parafoveální ztenčení vnější jaderné vrstvy a poškození RPE.6,7,10 Navzdory těmto různým změnám četné studie podpořily názor, že u toxicity HCQ je běžná relativní „foveální rezistence“, což se projevuje zachováním subfoveálních vnějších vrstev sítnice, což vysvětluje neporušenou centrální zrakovou ostrost, kterou lze pozorovat i u pokročilých stavů onemocnění.6 Tato foveální šetrnost slouží jako základ pro znak „létajícího talíře“ u HCQ retinopatie popsaný Ericem Chenem, MD, a jeho kolegy, kde ovoidní vzhled vytvářejí neporušené centrální foveální struktury vnější sítnice kontrastující s přilehlou perifoveální ztrátou fotoreceptorového elipsoidního pásu a atrofií ONL (viz obrázek 2).11
Obrázek 2. Optická koherenční tomografie ve spektrální oblasti prokazující pokročilou hydroxychlorochinovou retinopatii s parafoveální ztrátou vnější limitující membrány, narušením vnějšího elipsoidního pásu, ztenčením vnější jaderné vrstvy a narušením pod ní ležící vrstvy pigmentového epitelu sítnice (A). Relativní ušetření subfoveálních struktur má za následek charakteristický znak „létajícího talíře“ pro pokročilou toxicitu (B).11
Přestože se většina literatury zaměřuje na změny na vnější sítnici při retinopatii HCQ, nejranější nálezy SD-OCT toxicity mohou být ve skutečnosti lokalizovány na vnitřní sítnici. Doktor Sirichai Pasadhika a jeho kolegové pozorovali na SD-OCT selektivní ztenčení perifoveální vnitřní sítnice, zejména vnitřní plexiformní vrstvy a vrstvy gangliových buněk, u pacientů dlouhodobě léčených HCQ (více než pět let) při absenci strukturálních změn vnější sítnice/RPE nebo jiné klinicky zjevné toxicity.12 Zajímavé je, že u těchto pacientů nebylo zjištěno ztenčení vrstvy nervových vláken sítnice, k němuž podle autorů dochází až po vzniku významné degenerace gangliových buněk sítnice. V samostatné studii, jejímž cílem bylo porovnat chronicky léčené pacienty s oftalmoskopickými známkami toxicity a bez nich, bylo u pacientů s klinicky zjevnou toxicitou sítnice pozorováno významné ztenčení vnitřní, zevní a plné tloušťky sítnice, zatímco ve skupině bez změn na fundu bylo zjištěno pouze selektivní ztenčení vnitřní sítnice.13 U pacientů s chronickou expozicí HCQ a bez změn na fundu opět nedošlo ke ztenčení RNFL, avšak ve skupině se změnami na fundu souvisejícími s toxicitou léku bylo prokázáno peripapilární ztenčení RNFL. Nedávno Ulviye Yigit a spoluautoři tato zjištění potvrdili, když naměřili významné ztenčení vnitřní sítnice během léčby HCQ, zejména v para- a perifoveální oblasti, při absenci klinických změn fundu.14 Unikátní na jejich studii bylo zařazení pacientů, kteří dostávali léčbu HCQ méně než pět let (průměrná doba trvání: 2,5 roku).
Je třeba provést další šetření zahrnující větší počet pacientů, aby bylo možné lépe určit, jaké ukazatele založené na SD-OCT lze spolehlivě hodnotit při časné toxicitě HCQ. Vzhledem k rychlé době pořízení obrazu, neinvazivní povaze a široké dostupnosti na mnoha klinikách však většina lékařů nadále upřednostňuje SD-OCT jako primární doplněk vyšetření zorného pole při screeningu HCQ.
Fundusová autofluorescence
Zobrazení pomocí FAF může pomoci objasnit toxické změny základního RPE v důsledku dlouhodobé léčby HCQ. Zvýšený signál FAF obvykle ukazuje na hromadění lipofuscinu, zejména fluoroforu A2E, v RPE buď v důsledku abnormálního metabolismu se zvýšenou fagocytózou vnějších segmentů fotoreceptorů, nebo dědičného/získaného defektu fagocytotických procesů.15,16 Vyhaslý signál FAF naopak ukazuje na smrt buněk RPE.17
Včasný nález pericentrálního prstence zvýšené intenzity FAF, který se jeví jako hyperfluorescenční záře, může být pozorován u toxicity HCQ před rozvojem degenerace RPE a předpokládá se, že představuje oblasti časného poškození fotoreceptorů v důsledku nahromadění úlomků vnějších segmentů.4,18,19 Tento nález však může být poměrně subtilní a nezkušený pozorovatel jej může snadno přehlédnout. Při pozorování byly současně zjištěny také koexistující abnormality mfERG nebo SD-OCT, což naznačuje patofyziologický základ nálezu FAF.7,18 Navzdory tomu důkazy podporující užitečnost FAF při odhalování časné subklinické toxicity celkově stále chybí, což ji činí méně spolehlivou jako primární screeningový nástroj.
Důležitější než screening je skutečná hodnota FAF v jeho schopnosti monitorovat progresi u známých případů retinopatie HCQ, například když pacientovi byla léčba vysazena, ale stále vyžaduje pravidelná kontrolní vyšetření. V této souvislosti poskytuje FAF citlivý ukazatel degenerace RPE s postupující toxicitou, zejména v pokročilých stadiích. Jak RPE atrofuje, intenzita FAF v pericentrální makule se mění na skvrnitý nebo skvrnitý vzhled a nakonec se po odumření buněk spojí do tmavých oblastí s absencí signálu FAF (viz obrázek 3).
Obrázek 3. Intenzita FAF v pericentrální makule. Obraz autofluorescence fundu v různých stadiích hydroxychlorochinové retinopatie. Klasický vzhled makulopatie s býčím okem (A). S atrofií RPE se intenzita FAF v pericentrální makule mění na skvrnitý nebo skvrnitý vzhled (B) a nakonec se po odumření buněk spojí do tmavých oblastí bez signálu FAF (C). Tyto tmavé oblasti mohou být ohraničeny lemem zvýšené autofluorescence (A-C), což předznamenává, které buňky RPE projdou další degenerací.
Tyto tmavé oblasti mohou být ohraničeny lemem zvýšené autofluorescence, což předznamenává, které buňky RPE projdou další degenerací.17 Je třeba poznamenat, že ne všechny případy spojené s pokročilou atrofií sítnice potvrzené jinými technikami (tj. SD-OCT) mají výrazný vzhled na FAF. Toto zjištění zdůrazňuje důležitost pokynů AAO používat při identifikaci toxických účinků HCQ více než jednu zobrazovací metodu.
Multifokální elektroretinografie
Tradiční celoplošná elektroretinografie představuje test globální funkce sítnice v reakci na fotickou stimulaci. Protože není citlivá na funkční změny lokalizované v makule, v případech toxicity HCQ by se abnormality projevily až poté, co by již došlo k difuznímu poškození sítnice, což omezuje její využitelnost ve screeningových programech.4,9
Naopak multifokální ERG se svou schopností zaznamenávat lokalizované centrální defekty sítnice si získala uznání jako vynikající kandidát pro detekci jemných změn v časných stadiích toxicity.20 Dr. Raj Maturi a jeho kolegové poprvé zaznamenali výrazné snížení centrální amplitudy 16˚ mfERG u pacienta s manifestní retinopatií HCQ při normální celoplošné ERG.21 Podobné výsledky přinesly i následné studie charakterizující uživatele HCQ. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS, a jeho kolegové pozorovali longitudinální pokles retinálních funkcí u pacientů dlouhodobě užívajících HCQ a navrhli, že sériový mfERG může pomoci odhalit časné retinální změny spojené s toxicitou.22 V navazující studii prokázali, že odpovědi mfERG korelují s hodnotami střední odchylky HVF 10-2, a mohly by tak doplnit vyšetření zorného pole tím, že by poskytly objektivní měření funkce sítnice u pacientů užívajících HCQ.23
Nejspecifičtějším vzorem vln pozorovaným u pacientů s toxicitou HCQ je paracentrální ztráta amplitudy, která svědčí o snížené funkci sítnice v citlivé perifovee. V jiné studii Dr. Maturi a jeho kolegové navrhli, že prodloužený implicitní čas, pokud je pozorován ve spojení s paracentrální ztrátou amplitudy, může být specifičtějším rysem toxicity HCQ.24 Dále prokázali tři další konfigurace, kromě paracentrální ztráty, abnormálních změn amplitudy mfERG: Jejich systém klasifikace vzorců změn mfERG byl od té doby potvrzen i dalšími skupinami.20,22
Ve snaze zvýšit citlivost oproti standardní interpretaci mfERG při odhalování časné toxicity HCQ vyvinuli Jonathan S. Lyons, MD, a Matthew L. Severns, PhD, nový algoritmus pro tabelaci dat mfERG, označovaný jako „metoda kruhového poměru“ (viz obr. 4).20,25 Vzhledem k tomu, že amplituda jakéhokoli jednotlivého podaného mfERG se může lišit až o 30 % od následného testování,26 byl kruhový poměr navržen tak, aby snížil tento šum pozadí a vytvořil více normativních hodnot, které by pomohly při klinickém rozhodování. Za tímto účelem jsou data z mfERG s 61 šestiúhelníky strukturována do pěti zón koncentrických kroužků (R1-R5).
Obrázek 4. Metoda poměru prstenců při interpretaci multifokálního elektroretinogramu. Schéma systému 61 šestiúhelníkových stimulačních vzorů vlevo ukazuje šestiúhelníky náležející k jednotlivým prstencům. Průměrné kruhové křivky od normálního pacienta jsou vpravo. (Viz závěrečné poznámky k obrázku.)
Kroužkové poměry mfERG jsou definovány jako poměry amplitudy centrálního kroužku (R1) ke každé z amplitud periferních kroužků, což vede k pěti měřením pro každé oko: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4 a R1/R5. Protože R1 má v normálním oku nejvyšší amplitudu prstence, jsou normální poměry prstenců větší než 1,0; protože však oblasti snížené amplitudy mfERG při toxicitě HCQ mají obvykle tvar pericentrálního prstence a centrální makulární oblast je obvykle ušetřena až do pozdní fáze procesu onemocnění, vykazují tito pacienti obvykle větší poměr prstenců, než by se dalo očekávat (nad 99procentní hranicí přijatelných norem vytvořených z podskupiny zdravých subjektů).20
Ačkoli se mfERG testování ukázalo jako velmi slibné objektivní měřítko pro detekci časné toxicity HCQ i pro sledování progrese makulárních změn u známého onemocnění, je omezeno svou závislostí na spolupráci pacienta, specializovaným školením personálu pro administraci a interpretaci a celkovými náklady. Snad nejdůležitější je, že není tak snadno dostupný nebo snadno spolehlivě proveditelný jako SD-OCT nebo FAF, což dosud omezuje jeho široké využití.
Není jediný „nejlepší test“
Přes větší integraci těchto zobrazovacích systémů do výzkumných fór i klinické praxe stále neexistuje shoda, který test je zlatým standardem pro detekci časné toxicity HCQ. Tento nesoulad je patrný v celé literatuře, protože různí zastánci argumentují ve prospěch zorných polí, FAF, mfERG nebo SD-OCT jako nejcitlivější/specifické metody. V nedávné retrospektivní studii založené na soukromé praxi u 219 pacientů dospěl doktor David J. Browning k závěru, že revidované pokyny zdůrazňující pomocné vyšetření FAF, SD-OCT nebo mfERG ve skutečnosti zvýšily náklady na screening, aniž by se zlepšila detekce případů toxicity.27
Jiní zase naznačují, že někteří pacienti se mohou lišit ve své zjevné citlivosti na různé testy, a proto pečlivý screening pomocí více modalit pravděpodobně zvýší diagnostickou výtěžnost při odhalování toxicity před nástupem nevratné strukturální/funkční ztráty.7 Dr. Michael Marmor a Dr. Ronald Melles nedávno ilustrovali potřebu tohoto mnohostranného přístupu na podskupině 11 pacientů představujících 10 % jejich pacientů se známou toxicitou HCQ. Tato skupina vykazovala patognomonickou ztrátu 10-2 polí s prominentními parafoveálními prstencovými skotomy, které silně svědčily pro retinopatii; nevykazovali však žádné známky strukturálního poškození na zobrazení SD-OCT.28 Autoři zdůraznili potřebu zaujmout široký přístup při řešení screeningu HCQ, nespoléhat se pouze na jeden postup a sledovat jakékoli nejednoznačné výsledky dalším potvrzujícím vyšetřením.
Budoucí směry
Příchod zobrazování adaptivní optikou umožnil vizualizaci mozaiky čípkových fotoreceptorů in vivo s rozlišením ≤ 2 µm díky kompenzaci aberací v oční optice.29-31 Pomocí této technologie byly u různých onemocnění sítnice odhaleny abnormality fotoreceptorů, které jinak nebyly při zobrazování SD-OCT rozeznatelné.32,33
Použití adaptivní optiky u retinopatie HCQ je relativně nové. Doktorka Kimberly E. Stepien a její kolegové prokázali narušení mozaiky fotoreceptorů čípků v oblastech odpovídajících defektům HVF 10-2 a abnormalitám elipsoidní zóny SD-OCT u dvou pacientů na dlouhodobé léčbě HCQ.33 Podobně korejští výzkumníci pozorovali narušený vzor mozaiky čípků s jednotlivými čípky nepravidelných tvarů a velikostí u pacienta s makulopatií býčího oka.34 Kromě toho byla celková naměřená hustota čípků snížena ve všech předem stanovených testovacích bodech v různých vzdálenostech od foveálního centra. Dohromady obě skupiny navrhly, že AO poskytuje neinvazivní, kvantitativní metodu s vysokým rozlišením pro zobrazování pacientů s HCQ retinopatií a může umožnit detekci subklinických abnormalit, které předcházejí objektivní ztrátě zorného pole. K potvrzení těchto zjištění je třeba provést rozsáhlejší studie.
Dvě skupiny nedávno popsaly použití mikroperimetrických systémů k hodnocení časné toxicity HCQ.35,36 Testováním perimetrie za současné vizualizace fundu lze získat přesný anatomický korelát funkční odchylky.35 Lucia Martinez-Costa a její kolegové pozorovali významné rozdíly v mikroperimetrických měřeních citlivosti sítnice mezi 209 pacienty užívajícími HCQ nebo chlorochin ve srovnání s 204 kontrolními osobami.36 Doktor Renu Jivrajka a jeho kolegové podrobně popsali svá zjištění u souboru 16 pacientů, kteří užívali HCQ po dobu delší než pět let a neměli žádné známky toxicity pomocí konvenčního vyšetření 10-2 HVF, SD-OCT, FAF nebo mfERG; pomocí mikroperimetrie však zaznamenali významné celkové snížení průměrné citlivosti sítnice mezi pacienty a věkově podobnými kontrolami.35 Další výhodou konkrétního použitého mikroperimetrického systému byla jeho schopnost získat současně snímky SD-OCT a superponovat hodnoty citlivosti a tloušťky sítnice, což dále posílilo představu o korelaci funkční odpovědi s anatomickou strukturou. Je třeba provést budoucí prospektivní longitudinální studie se sériovým mikroperimetrickým testováním, aby bylo možné lépe určit, zda snížená citlivost sítnice skutečně představuje časnou subklinickou toxicitu HCQ.
Hydroxychlorochin je cenný lék s celkově nízkým profilem vedlejších účinků. Oční toxické účinky jsou sice vzácné, ale mohou být spojeny s významnou a nevratnou morbiditou pacientů. Včasné odhalení toxicity v subklinických stadiích s vysazením léku může pomoci zabránit dalšímu strukturálnímu a funkčnímu zhoršování. Lékaři by proto měli zachovat nízký práh pro podezření na toxicitu HCQ. Nepatrné abnormality zjištěné pomocí jedné modality opravňují k dalšímu následnému testování, které tyto nálezy potvrdí nebo vyvrátí, přičemž konečným cílem je včasná diagnóza před nevratnou ztrátou zraku. RECENZE
Obrázek 4 reprodukován se svolením z: Lyons JS, Severns ML. Detekce časné hydroxychlorochinové toxicity sítnice zvýšená pomocí analýzy poměru prstenců multifokální elektroretinografie. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr. Rahimy působí druhým rokem ve Wills Eye Hospital a je klinickým instruktorem oftalmologie na Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Vander je ošetřujícím chirurgem sítnicové služby ve Wills Eye Hospital a profesorem oftalmologie na Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Rahimyho můžete kontaktovat na adrese [email protected]. Dr. Vandera lze kontaktovat na adrese jvander@midatlantic retina.com.
1. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Oční toxicita hydroxychlorochinu. Semin Ophthalmol 2008;23(3):201-209.
2. Semmer AE, Lee MS, Harrison AR, Olsen TW. Screening retinopatie způsobené hydroxychlorochinem. Br J Ophthalmol 2008;92(12): 1653-1655.
3. Wolfe F, Marmor MF. Míra a prediktory retinální toxicity hydroxychlorochinu u pacientů s revmatoidní artritidou a systémovým lupus erythematodes. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(6):775-784.
4. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Revidovaná doporučení pro screening chlorochinové a hydroxychlorochinové retinopatie. Ophthalmology 2011;118:415-422.
5. Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Retinální toxicita spojená s hydroxychlorochinem a chlorochinem: Rizikové faktory, screening a progrese navzdory ukončení léčby. Arch Ophthalmol 2011;129:30-39.
6. Mititelu M, Wong BJ, Brenner M, Bryar PJ, Jampol LM, Fawzi AA. Progrese toxických účinků hydroxychlorochinu po ukončení farmakoterapie: Nové důkazy z multimodálního zobrazování. JAMA Ophthalmol 2013;131:1187-1197.
7. Marmor MF. Srovnání screeningových postupů u toxicity hydroxychlorochinu. Arch Ophthalmol 2012;130:461-469.
8. Elder M, Rahman AM, McLay J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine. Arch Ophthalmol 2006;124:1729-1733.
9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Doporučení pro screening chlorochinové a hydroxychlorochinové retinopatie: Zpráva Americké oftalmologické akademie. Ophthalmology 2002;109:1377-1382.
10. Kellner S, Weinitz S, Kellner U. Optická koherentní tomografie se spektrální doménou detekuje časná stadia chlorochinové retinopatie podobně jako multifokální elektroretinografie, autofluorescence fundu a autofluorescence v blízké infračervené oblasti. Br J Ophthalmol 2009;93(11):1444-1447.
11. Chen E, Brown DM, Benz MS, et al. Spectral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy (the „flying saucer“ sign). Clin Ophthalmol 2010;4:1151-1158.
12. Pasadhika S, Fishman GA, Choi D, Shahidi M. Selektivní ztenčení perifoveální vnitřní sítnice jako časný příznak toxicity hydroxychlorochinu pro sítnici. Eye (Lond) 2010;24(5):756-762; quiz 763.
13. Pasadhika S, Fishman GA. Účinky chronické expozice hydroxychlorochinu nebo chlorochinu na vnitřní struktury sítnice. Eye (Lond) 2010;24(2):340-346.
14. Ulviye Y, Betul T, Nur TH, Selda C. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine. Indian J Ophthalmol 2013;61(4):168-171.
15. Kennedy CJ, Rakoczy PE, Constable IJ. Lipofuscin retinálního pigmentového epitelu: A review. Eye (Lond) 1995;9 ( Pt 6)):763-771.
16. Okubo A, Rosa RH, Jr, Bunce CV, et al. The relationships of age changes in retinal pigment epithelium and Bruch’s membrane [Vztah věkových změn pigmentového epitelu sítnice a Bruchovy membrány]. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(2):443-449.
17. Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Fundus autofluorescence a vývoj geografické atrofie u věkem podmíněné makulární degenerace. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(5):1051-1056.
18. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(8):3531-3538.
19. Marmor MF. Fundus autofluorescence není nejlepším časným screeningem toxicity hydroxychlorochinu. JAMA Ophthalmol 2013;131:1487-1488.
20. Lyons JS, Severns ML. Detekce časné hydroxychlorochinové toxicity sítnice zvýšená pomocí analýzy poměru prstenců multifokální elektroretinografie. Am J Ophthalmol 2007;143:801-809.
21. Maturi RK, Folk JC, Nichols B, Oetting TT, Kardon RH. Hydroxychlorochinová retinopatie. Arch Ophthalmol 1999;117:1262-1263.
22. Lai TY, Chan WM, Li H, Lai RY, Lam DS. Multifokální elektroretinografické změny u pacientů léčených hydroxychlorochinem. Am J Ophthalmol 2005;140:794-807.
23. Lai TY, Ngai JW, Chan WM, Lam DS. Zorné pole a multifokální elektroretinografie a jejich korelace u pacientů léčených hydroxychlorochinem. Doc Ophthalmol 2006;112(3):177-187.
24. Maturi RK, Yu M, Weleber RG. Multifokální elektroretinografické hodnocení dlouhodobých uživatelů hydroxychlorochinu. Arch Ophthalmol 2004;122:973-981.
25. Lyons JS, Severns ML. Using multifocal ERG ring ratios to detect and follow Plaquenil retinal toxicity: a review : Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity. Doc Ophthalmol 2009;118(1):29-36.
26. Tzekov RT, Gerth C, Werner JS. Senescence složek lidského multifokálního elektroretinogramu: A localized approach. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242(7):549-560.
27. Browning DJ. Dopad revidovaných pokynů americké oftalmologické akademie týkajících se screeningu hydroxychlorochinu na skutečnou praxi. Am J Ophthalmol 2013;155:418-428.e411.
28. Marmor MF, Melles RB. Disparita mezi zorným polem a optickou koherentní tomografií u hydroxychlorochinové retinopatie. Ophthalmology 2014;121:1257-62.
29. Roorda A, Romero-Borja F, Donnelly Iii W, Queener H, Hebert T, Campbell M. Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Opt Express 2002;10(9):405-412.
30. Park SP, Chung JK, Greenstein V, Tsang SH, Chang S. A study of factors affecting the human cone photoreceptor density measured by adaptive optics scanning laser ophthalmoscope. Exp Eye Res 2013;108:1-9.
31. Kim JE, Chung M. Adaptive optics for retinal imaging [Adaptivní optika pro zobrazování sítnice]: Současný stav. Retina 2013;33:1483-1486.
32. Carroll J, Neitz M, Hofer H, Neitz J, Williams DR. Funkční ztráta fotoreceptorů odhalená pomocí adaptivní optiky: Alternativní příčina barvosleposti. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(22):8461-8466.
33. Stepien KE, Martinez WM, Dubis AM, Cooper RF, Dubra A, Carroll J. Subklinické narušení fotoreceptorů v reakci na těžké poranění hlavy. Arch Ophthalmol 2012;130:400-402.
34. Bae EJ, Kim KR, Tsang SH, Park SP, Chang S. Retinal damage in chloroquine maculopathy, revealed by high resolution imaging: A case report utilizing adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Korean J Ophthalmol 2014;28(1):100-107.
35. Jivrajka RV, Genead MA, McAnany JJ, Chow CC, Mieler WF. Mikroperimetrická citlivost u pacientů léčených hydroxychlorochinem (Plaquenil). Eye (Lond) 2013;27(9):1044-1052.
36. Martinez-Costa L, Victoria Ibanez M, Murcia-Bello C, et al. Use of microperimetry to evaluate hydroxychloroquine and chloroquine retinal toxicity. Can J Ophthalmol 2013;48(5):400-405.