プラケニル（サノフィ・アベンティス）の商品名で販売されているヒドロキシクロロキンは、抗マラリア薬であり、全身性エリテマトーデスや関節リウマチを含むさまざまな自己免疫疾患の治療に広く使用されています1。 HCQの使用に伴う網膜毒性は比較的まれで、5年後に1％、治療を継続すると上昇すると推定されています3。しかし、ブルズアイと表現される網膜症は治療不能で、薬剤を中止した後も進行する傾向があります。 したがって、近年では、特徴的な進行性変化が臨床的に現れる前に毒性の早期兆候を引き出すために、マルチモーダル画像診断技術を活用したより効果的なスクリーニング対策が重要視されています。 本総説では、HCQ網膜症の臨床像、米国眼科学会が推奨する現在のスクリーニングガイドライン、および適時診断の確立における補助的な画像検査の貢献度について概説する。
臨床症状&検査
HCQ中毒の初期段階では、患者はしばしば無症状で視力は維持される。 しかし、鋭い人は夜間視力の低下、まぶしさ、または読書を妨げる傍中心性暗黒腫を報告することがある。4-6 暗黒腫は通常、検査で変化が見られるかなり前に患者にとって明らかになる。 一方、網膜色素上皮変性の輪が窩洞の中心を避けて形成される、目に見えるブルズアイ網膜症は、進行した障害を示す晩期所見である（図1参照）。 したがって、眼科検査だけではHCQの毒性をスクリーニングするのに十分ではない。7,8 とはいえ、角膜の網目状変化と同時に黄斑疾患（すなわち、加齢黄斑変性）を評価するための前部および後部の詳しい検査は、これらの患者の長期にわたるモニタリングにおいて重要であることに変わりない。 眼底写真（上）は，中央の窩を除いて網膜色素上皮の広範な傍中心性脱色を示し，bull’s-eye黄斑症と一致する。 フルオレセイン血管造影（下）は、斑状のRPE破壊とそれに続く窓の欠損に関連する傍窩粒状過蛍光を示す。
スクリーニングガイドライン
2002年にAAOは、当時提唱されていた多様なレジメンに対応して、HCQ網膜症スクリーニングの最初の望ましい実施パターンを発表した。9 これらの推奨事項は、新しい画像診断技術の感度向上を反映して2011年に改訂された4
患者が網膜症の低リスクと見なされた場合、最初の基準値から治療5年後に追跡検査が推奨された。 高リスクの患者には、年1回のフォローアップが推奨された。 高リスクとは、HCQの使用期間が5年以上、累積摂取量が1,000g以上、1日の投与量が6.5mg/kg/d以上、年齢の上昇（カットポイントの指定なし）、肝・腎疾患の合併、他の病因による既存の黄斑症がある患者と定義された4。
眼科的検査と白10-2パターンによる自動閾値ハンフリー視野検査（異常の閾値を低くして解釈し、不規則な検査が認められた場合は再度検査を行う）に加え、以下の客観的画像検査のうち少なくとも1つを補足することが推奨される。 1) スペクトル領域光干渉断層計、2) 眼底自発蛍光、3) 多焦点眼底像のいずれかを、ベースライン時およびHCQ使用5年後の各訪問時に毎年実施すること4。 4
Spectral-Domain OCT
は、生体内の網膜の高解像度断面画像を生成することにより、目に見えるHCQ網膜症が発生する前に重大な構造変化を検出できる可能性がある。 HCQ毒性においてこれまでに報告されたOCT所見には、外境界膜の消失、外楕円帯の破壊、外核層のパラフォーヴの菲薄化、RPE損傷などがある。6,7,10 こうしたさまざまな変化にもかかわらず、多くの研究によって、HCQ毒性では相対的な「foveal resistance」がよくあるという概念が支持されている（oveal under the outer retinal layersの保存によって示され、病状の進行中でも中心視力は維持できる）6。 この窩洞の温存は、Eric Chen医学博士らによって報告されたHCQ網膜症の「空飛ぶ円盤」徴候の根拠となるもので、窩洞中心の無傷の網膜外側構造によって卵形の外観が生じ、隣接する窩洞周囲の視細胞楕円体帯およびONL萎縮の損失と対比されている（図2参照）11
図2：HCQ網膜症（CVS）. 分光領域光干渉断層撮影により、外縁膜のパラフォーバル損失、外楕円帯の破壊、外核層の菲薄化、およびその下の網膜色素上皮層の破壊を伴う進行したヒドロキシクロロキン網膜症が示された（A）。 11
文献の多くは、HCQ網膜症における網膜外側の変化に焦点を当てていますが、毒性に関する最も初期のSD-OCT所見は、実際には網膜内側に局在している可能性があります。 Sirichai Pasadhika, MDと共同研究者らは、網膜外層/RPEの構造変化や臨床的に明らかな毒性がないにもかかわらず、5年以上の長期HCQ治療を受けた患者において、SD-OCT上で網膜内層、特に内側の叢状層と神経節細胞層の選択的な菲薄化を観察した12。興味深いことにこれらの患者では、著者らは、網膜神経節細胞の著しい変性が生じて初めて生じることを提案しているが、網膜神経線維 層の菲薄化は観察されなかった。 また、慢性的に治療を受けている患者において、眼科的な毒性を示す証拠がある患者とない患者を比較する目的で行われた別の研究では、臨床的に明らかな網膜毒性を示す患者では、網膜の内側、外側および全層が著しく薄くなっているのに対し、眼底変化を認めない群では網膜の内側が選択的に薄くなっているのみだった13。ここでも、HCQへの慢性曝露と眼底変化を認めない患者ではRNFL薄化が見られなかったのに対し、薬剤毒性が原因の眼底変化が認められた群ではRNFL薄化を認め、乳頭周辺に見られるようになった。 最近、Ulviye Yigitとその共同研究者らは、臨床的な眼底変化を伴わないHCQ治療中に、特にパラおよび眼窩周囲の領域で網膜内層の著しい菲薄化を測定し、これらの所見を裏付けている。14 彼らの研究の特徴は、5年未満のHCQ治療期間（平均期間：2.5年）を持つ患者を含めることであった。
HCQの早期毒性においてSD-OCTベースのどのような指標が信頼できるかをよりよく判断するためには、より多くの患者を含む調査を実施する必要がある。 しかし、SD-OCTは画像取得時間が短く、非侵襲的であり、多くのクリニックで利用できることから、大多数の医師はHCQスクリーニングにおける視野検査の主な補助手段としてSD-OCTを支持し続けている。
Fundus Autofluorescence
FAFによる画像化は、長期のHCQ治療による基礎RPEの毒性変化の解明に役立つ可能性がある。 FAF信号の増加は、一般に、視細胞外節の貪食の増加を伴う代謝異常、または貪食プロセスの先天的/後天的欠陥のいずれかによるRPE内のリポフスチン、特にA2E蛍光体の蓄積を示す15, 16一方、FAF信号の消滅は、RPE細胞の死亡を示す17。
HCQ 毒性では、RPE 変性に至る前にFAF 強度増加の環状所見が見られることがあり、これは外節の破片の蓄積による初期の視細胞障害領域を示すと考えられている4、18、19。 しかし、これは非常に微妙なものであり、訓練されていない審査官には見逃されやすい。また、mfERGやSD-OCTの異常が同時に検出された場合、FAF所見の病態生理的根拠が示唆される。7,18にもかかわらず、FAFが初期の潜在的毒性を検出する有用性を裏付ける証拠はまだ全体的に欠けており、したがって主要スクリーニング手段としての信頼性は低くなっている。
スクリーニングよりも重要なことは、HCQ網膜症が判明している症例で、投薬が中止されても定期的な経過観察が必要な場合などに、FAFで経過を観察することができる点にある。 この点で、FAFは毒性の進行、特に進行した段階でのRPE変性の鋭敏な指標を提供する。 RPEの萎縮に伴い、中心黄斑部のFAF強度は斑点状に変化し、やがて細胞が死滅するとFAF信号のない暗い領域に合体する（図3参照）。 ヒドロキシクロロキン網膜症の各ステージにおける眼底自発蛍光パターン。 古典的なbull’s-eye黄斑症の外観（A）。 RPEの萎縮に伴い，中心黄斑部のFAF強度は斑点状に変化し（B），細胞が死滅すると，最終的にはFAF信号のない暗黒領域に合体する（C）。 これらの暗い領域は、自家蛍光の増加した縁によって縁取られることがあり（A-C）、どのRPE細胞が次に変性を起こすかを予兆している。
これらの暗い領域は、次にどのRPE細胞が変性を受けるかを示す、増加した自家蛍光の縁によって縁取られるかもしれません。17 他の技術（SD-OCTなど）で確認された進行した網膜萎縮を伴うすべてのケースが、FAFで顕著に現れるわけではないということは注目すべきです。 この知見は、HCQの毒性作用を特定する際に複数の画像診断手段を用いるというAAOのガイドラインの重要性を浮き彫りにしている。 黄斑部に限局した機能変化には感度がないため、HCQ中毒の症例では、網膜のびまん性障害がすでに発生した後に初めて異常を示すことになり、スクリーニングプログラムにおけるその有用性は限定的である4、9
逆に、網膜中心部の局所的障害を記録できる多焦点ERGは、中毒の初期段階で微妙な変化を検出する優れた候補として受け入れられるようになってきた20。 Raj Maturi, MDと同僚は、正常な全視野ERGの設定において、顕性HCQ網膜症の患者における中心16˚mfERG振幅の著しい減少を最初に報告した21。 Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCSらは、HCQを長期投与された患者の網膜機能が縦断的に低下していることを観察し、連続したmfERGが中毒に伴う網膜変化の早期発見に役立つ可能性があることを提案した22。 23
HCQ中毒患者にみられる最も特異的な波形パターンは傍中心性振幅消失であり、これは影響を受けやすい眼窩周囲の網膜機能低下を示している。 さらに、Maturi博士らは、mfERGの異常振幅変化の構成として、傍中心性消失のほかに、さらに3つの構成を示した。 さらに、彼らは、mfERGの異常な振幅変化の構成として、傍中心性消失のほかに、次の3つを示した：1）中心性消失、2）末梢性消失、3）全身性消失。
図4. 多焦点網膜電図解釈のリングレシオ法。 左の61六角刺激パターン系の図は、各リングに属する六角形を示す。 右側は正常患者のリング平均波形。 (mfERGのリング比は、中心リング振幅(R1)と周辺リング振幅の比として定義され、片眼につき5つの測定値が得られる。 R1、R1/R2、R1/R3、R1/R4、およびR1/R5である。 しかし、HCQ中毒におけるmfERG振幅の低下領域は典型的には中心部のリング状であり、中心黄斑領域は通常、疾患過程の後半まで温存されるため、これらの患者は通常、予想されるよりも大きなリング比（健常者のサブセットから作成した許容正常値の99％限界以上）を示している。20
mfERG検査は、初期のHCQ毒性を検出し、既知の疾患における黄斑変化の進行を追跡するための客観的尺度として大きな可能性を示しているが、患者の協力への依存、投与と解釈のための専門スタッフの訓練、および全体的なコストによって制限されている。 おそらく最も重要なことは、SD-OCTやFAFほど容易に入手できず、信頼性の高い検査ができないため、今日まで広く使用されていない。
No Single ‘Best Test’
研究と臨床の両方の場で、これらの画像システムの統合が進んでいるが、どの検査がHCQ毒性の早期発見のためのゴールドスタンダードとなるかはまだ決まっていない。 様々な支持者が、最も感度が高く特異的な方法として、視野、FAF、mfERG、SD-OCTを支持していることから、この不一致は、文献を通じて明らかである。 David J. Browning, MD, PhDは、219人の患者を対象とした最近のレトロスペクティブ研究で、FAF、SD-OCTまたはmfERGを補助的に用いることを強調したガイドラインの改訂は、毒性の症例検出を改善することなく、実際にはスクリーニング費用を上昇させていると結論づけている27。今後の方向性
補償光学イメージングの出現により、眼球光学の収差を補正することで生体内の錐体光受容体モザイクを≤2 μmの分解能で可視化することが可能になった29-31。 同様に、韓国の研究者たちは、水牛の目のような黄斑症の患者において、個々の錐体の形や大きさが不規則である錐体モザイクパターンが破壊されていることを観察している34。 両グループは、AOがHCQ網膜症患者の画像化に非侵襲的、定量的、高解像度モダリティを提供し、客観的視野欠損に先行する不顕性異常の検出を可能にすることを提唱している。 これらの知見を検証するために、より大規模な研究が必要である。 Hydroxychloroquine は、全体的に副作用の少ない貴重な薬剤である。 眼毒性はまれであるが、患者の重大かつ不可逆的な病的状態に関連する可能性がある。 不顕性の段階で毒性を早期に発見し、服用を中止することで、さらなる構造的・機能的な悪化を防ぐことができるかもしれません。 そのため、臨床医はHCQの毒性を疑う閾値を低く保つべきである。 ある方法で検出された微妙な異常は、その所見を確認または否定するために追加のフォローアップ検査を行う必要があり、最終目標は不可逆的な視覚喪失の前に早期診断することである。 図4はLyons JS, Severns ML.から許可を得て掲載した。 多焦点網膜電図のリング比分析により強化されたヒドロキシクロロキン網膜毒性の早期検出。 Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr. Rahimy はウィルス眼科病院の2年目フェローで、トーマス・ジェファーソン大学医学部の眼科の臨床教官を務めています。 Vander博士は、ウィルス眼科病院の網膜サービスの主席外科医であり、トーマス・ジェファーソン大学医学部の眼科教授でもあります。 Rahimy博士へのお問い合わせは、[email protected] までお願いします。 Vander博士への連絡先は、jvander@midatlantic retina.com.
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