Hydroxiklorokin, som säljs under varumärket Plaquenil (Sanofi-Aventis), är ett antimalarialäkemedel som har fått en utbredd användning vid behandling av olika autoimmuna sjukdomar, inklusive systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit.1 Enligt vissa uppskattningar står mer än 150 000 patienter på långtidsbehandling med detta läkemedel bara i Amerika.2 Retinaltoxicitet i samband med HCQ-användning är relativt sällsynt, uppskattningsvis 1 procent efter fem år och ökande med fortsatt behandling.3 Retinopati, som beskrivs som en bull’s-eye, är dock obehandlingsbar och tenderar att fortskrida även efter det att läkemedlet har avbrutits. Följaktligen har man under de senaste åren lagt större vikt vid effektivare screeningåtgärder som utnyttjar multimodala avbildningstekniker för att framkalla tidiga tecken på toxicitet innan de karakteristiska avancerade förändringarna manifesterar sig kliniskt. I denna översikt sammanfattas den kliniska presentationen av HCQ-retinopati, aktuella riktlinjer för screening som rekommenderas av American Academy of Ophthalmology och kompletterande bildundersökningars bidrag för att fastställa en snabb diagnos.
Klinisk presentation & Undersökning
I de tidigaste stadierna av HCQ-toxicitet är patienterna ofta asymtomatiska med bibehållen synskärpa. Uppmärksamma personer kan dock rapportera svårigheter med nattsyn, bländning eller paracentrala scotom som stör läsningen.4-6 Scotomet blir vanligtvis uppenbart för patienten långt innan förändringar ses vid undersökningen. Även om erkännande av subtil foveal depigmentering har beskrivits i vissa fall av tidig toxicitet, var detta endast efter bekräftelse med kompletterande bildundersökningar.7
Å andra sidan är synlig bull’s-eye retinopati, som kännetecknas av en ring av degeneration av retinala pigmentepitelet som ofta skonar det foveala centret, ett sent fynd som indikerar en avancerad skada (se figur 1). Enbart oftalmoskopi är således inte tillräckligt för att screena för HCQ-toxicitet.7,8 Med detta sagt förblir en detaljerad undersökning av främre och bakre segmentet för att bedöma om det finns corneal verticillata samt samtidig makulasjukdom (dvs. åldersrelaterad makuladegeneration), viktigt för att övervaka dessa patienter på lång sikt.
Figur 1. Fundusbilder (överst) visar omfattande paracentral depigmentering av det retinala pigmentepitelet som skonar den centrala fovean bilateralt, vilket överensstämmer med bull’s-eye-makulopati. Fluoresceinangiografi (nederst) visar parafoveal granulär hyperfluorescens som korrelerar med fläckvis RPE-avbrott med efterföljande fönsterdefekt.
Riktlinjer för screening
År 2002 publicerade AAO sina första Preferred Practice Patterns för screening av HCQ-retinopati som svar på de olika regimer som förespråkades vid den tidpunkten.9 Dessa rekommendationer reviderades 2011 för att återspegla den ökade känsligheten hos nyare diagnostiska avbildningstekniker.4
Om en patient bedömdes ha en låg risk för retinopati rekommenderades uppföljningsundersökningar med början vid fem års behandling efter den första baslinjen. Om en patient hade hög risk rekommenderades årlig uppföljning. Hög risk definierades som en person med varaktighet av HCQ-användning mer än fem år, mer än 1 000 gram kumulativ konsumtion, mer än 6,5 mg/kg/d daglig dosering, ökad ålder (ingen brytpunkt specificerad), samtidig lever-/njursjukdom eller befintlig makulopati av annan etiologi4.
Inom en oftalmologisk undersökning och automatiserad tröskel Humphrey synfälttestning med ett vitt 10-2 mönster (som bör tolkas med en låg tröskel för abnormitet och med upprepad testning om oregelbundenheter noteras), rekommenderas minst en av följande kompletterande objektiva avbildningsstudier: 1) spektraldomän optisk koherens tomografi, 2) fundus autofluorescens eller 3) multifokal elektroretinografi, vid baslinjen och årligen vid varje besök efter fem års HCQ-användning.4 Det är anmärkningsvärt att fluoresceinangiografi inte rekommenderas i dessa riktlinjer. Även om FA kan avslöja det bull’s-eye-mönstret av granulär hyperfluorescens och kanske kan belysa subtila RPE-defekter, har det inte visat sig vara lika känsligt som de tidigare nämnda testerna och kommer med extra morbiditet på grund av dess invasivitet.4
Spektral-Domain OCT
Genom att generera tvärsnittsbilder av näthinnan in vivo med hög upplösning kan SD-OCT detektera betydande strukturella förändringar innan det sker en utveckling av synlig HCQ-retinopati. Tidigare beskrivna OCT-fynd vid HCQ-toxicitet omfattar förlust av det yttre begränsande membranet, störning av den yttre ellipsoidzonen, parafoveal gallring av det yttre kärnskiktet och RPE-skador.6,7,10 Trots dessa olika förändringar har ett stort antal studier stöttat uppfattningen att en relativ ”foveal motståndskraft” är vanligt förekommande vid HCQ-toxicitet, vilket framgår av att de subfoveala yttre näthinneskikten är bevarade, vilket är förklaringen till den intakta centrala synskärpa som kan ses även i avancerade sjukdomstillstånd.6 Detta foveala skydd ligger till grund för det ”flygande tefat”-tecken på HCQ-retinopati som beskrivs av Eric Chen, MD, och kollegor, där ett ovoid utseende skapas av de intakta centrala foveala yttre näthinnestrukturerna som kontrasterar mot den intilliggande perifoveala förlusten av fotoreceptorernas ellipsoida band och ONL-atrofi (se figur 2).11
Figur 2. Spektraldomän optisk koherenstomografi som visar avancerad hydroxiklorokinretinopati med parafoveal förlust av det yttre begränsande membranet, upplösning av den yttre elliptiska zonen, gallring av det yttre nukleära lagret och upplösning av det underliggande retinala pigmentepitelskiktet (A). Det relativa skonandet av de subfoveala strukturerna resulterar i det karakteristiska ”flygande tefat”-tecknet för avancerad toxicitet (B).11
Men även om en stor del av litteraturen har fokuserat på förändringarna i den yttre näthinnan vid HCQ-retinopati kan de tidigaste SD-OCT-fynden av toxicitet i själva verket lokaliseras till den inre näthinnan. Sirichai Pasadhika, MD, och kollegor observerade en selektiv gallring av den perifoveala inre näthinnan på SD-OCT, särskilt de inre plexiforma skikten och gangliecellsskikten, hos patienter som behandlades med långtids-HCQ (mer än fem år) i avsaknad av strukturella förändringar av den yttre näthinnan/RPE eller annan kliniskt uppenbar toxicitet.12 Intressant nog hittade man inte någon gallring av det retinala nervfiberskiktet hos dessa patienter, vilket författarna föreslog endast inträffar när en signifikant degeneration av retinala gangliecellsskiktet har skett. I en separat studie som syftade till att jämföra kroniskt behandlade patienter med och utan oftalmoskopiska tecken på toxicitet observerades en betydande gallring av den inre, yttre och hela tjockleken på näthinnan hos patienter med kliniskt uppenbar näthinnetoxicitet, medan endast en selektiv gallring av den inre näthinnan upptäcktes i gruppen utan fundusförändringar.13 Återigen saknades RNFL-tunnning hos patienter med kronisk HCQ-exponering och utan fundusförändringar; gruppen med fundusförändringar som var relaterade till läkemedelsförgiftning uppvisade dock en peripapillär RNFL-tunnning. Nyligen bekräftade Ulviye Yigit och medförfattare dessa resultat genom att mäta en betydande gallring av den inre näthinnan under HCQ-behandling, särskilt i para- och perifoveala områden, i avsaknad av kliniska fundusförändringar.14 Unikt för deras studie var att de inkluderade patienterna som fick HCQ-behandling i mindre än fem år (genomsnittlig duration: 2,5 år).
Fler undersökningar med ett större antal patienter måste utföras för att bättre kunna fastställa vilka SD-OCT-baserade index som kan bedömas på ett tillförlitligt sätt vid tidig HCQ-toxicitet. Med tanke på dess snabba bildinsamlingstid, icke-invasiva karaktär och breda tillgänglighet på många kliniker fortsätter dock majoriteten av behandlare att föredra SD-OCT som det primära komplementet till testning av synfältet vid HCQ-screening.
Fundus Autofluorescence
Bildtagning med FAF kan bidra till att belysa toxiska förändringar i det underliggande RPE på grund av långvarig HCQ-behandling. En ökad FAF-signal indikerar vanligtvis ackumulering av lipofuscin, särskilt A2E-fluoroforen, i RPE, antingen på grund av onormal metabolism med ökad fagocytos av fotoreceptorernas yttre segment eller på grund av en ärftlig/förvärvad defekt i de fagocytotiska processerna.15,16 En släckt FAF-signal indikerar å andra sidan RPE-celldöd.17
Det tidiga fyndet av en pericentral ring av ökad FAF-intensitet, som uppträder som ett hyperfluorescerande sken, kan ses vid HCQ-toxicitet innan RPE-degeneration utvecklas, och tros representera områden med tidig fotoreceptorskada på grund av ackumulering av rester från de yttre segmenten.4,18,19 Detta kan dock vara ganska subtilt och kan lätt missas av den otränade granskaren. När de har observerats har även samtidig mfERG- eller SD-OCT-avvikelser upptäckts, vilket tyder på en patofysiologisk grund för FAF-fyndet.7,18 Trots detta saknas fortfarande bevis som stödjer FAF:s användbarhet för att upptäcka tidig subklinisk toxicitet överlag, vilket gör det mindre tillförlitligt som ett primärt screeningverktyg.
Som viktigare än screening ligger det verkliga värdet av FAF i dess förmåga att övervaka utvecklingen i kända fall av HCQ-retinopati, t.ex. när en patient har avbrutit medicineringen, men fortfarande behöver periodiska uppföljningsundersökningar. I detta sammanhang ger FAF en känslig indikator på RPE-degeneration när toxiciteten fortskrider, särskilt i avancerade stadier. När RPE förtvinar förändras FAF-intensiteten i den pericentrala makula till ett fläckigt, eller prickigt utseende, och sammanfaller så småningom till mörka områden med avsaknad av FAF-signal när cellerna har dött (se figur 3).
Figur 3. Fundus autofluorescensmönster i olika stadier av hydroxiklorokinretinopati. Klassiskt utseende av bull’s-eye makulopati (A). När RPE förtvinar förändras FAF-intensiteten i den pericentrala makula till ett fläckigt eller prickigt utseende (B) och sammanfaller slutligen till mörka områden med avsaknad av FAF-signal när cellerna har dött (C). Dessa mörka områden kan vara avgränsade av en kant med ökad autofluorescens (A-C), vilket ger en fingervisning om vilka RPE-celler som kommer att genomgå degeneration härnäst.
Dessa mörka områden kan vara avgränsade av en kant med ökad autofluorescens, vilket tyder på vilka RPE-celler som kommer att genomgå degeneration härnäst.17 Det är värt att notera att inte alla fall som är förknippade med avancerad retinal atrofi, vilket bekräftas av andra tekniker (t.ex. SD-OCT), har ett markerat utseende på FAF. Detta fynd belyser vikten av AAO:s riktlinjer att använda mer än en avbildningsmodalitet vid identifiering av HCQ-toxiska effekter.
Multifokal elektroretinografi
Traditionell fullfältselektroretinografi representerar ett test av den globala retinafunktionen som svar på photisk stimulering. Eftersom den inte är känslig för funktionella förändringar lokaliserade till makula, skulle fall av HCQ-toxicitet visa avvikelser först efter att diffus näthinneskada redan uppstått, vilket begränsar dess användbarhet i screeningprogram.4,9
Omvänt har multifokal ERG, med sin förmåga att registrera lokaliserade centrala näthinnedefekter, vunnit acceptans som en utmärkt kandidat för att detektera subtila förändringar i tidiga skeden av toxicitet.20 Raj Maturi, MD, och kollegor rapporterade först en markant minskning av den centrala 16˚ mfERG-amplituden hos en patient med manifest HCQ-retinopati i samband med ett normalt ERG i hela fält.21 Liknande resultat har erhållits i efterföljande studier som karakteriserar HCQ-användare. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS, och kollegor observerade en longitudinell försämring av näthinnefunktionen hos patienter som fick långvarig HCQ, och föreslog att seriell mfERG kan hjälpa till att upptäcka tidiga näthinneförändringar i samband med toxicitet.22 I en uppföljningsstudie visade de att mfERG-svar korrelerade med medelavvikelsevärdena för HVF 10-2, och att de därmed skulle kunna komplettera synfältsundersökningar genom att ge en objektiv mätning av näthinnefunktionen hos patienter som använder HCQ.23
Det mest specifika vågformsmönstret som ses hos patienter med HCQ-toxicitet är en paracentral amplitudförlust, vilket indikerar en minskad näthinnefunktion i den känsliga perifovea. I en annan studie föreslog Dr. Maturi och kollegor att förlängd implicittid, när den ses tillsammans med den paracentrala amplitudförlusten, kan vara ett mer specifikt kännetecken för HCQ-toxicitet.24 Dessutom visade de tre ytterligare konfigurationer, förutom paracentral förlust, av onormala mfERG-amplitudförändringar: 1) central foveal förlust, 2) perifer förlust och 3) generaliserad förlust.24 Deras system för att klassificera mönster av mfERG-förändringar har sedan dess bekräftats av andra grupper.20,22
I ett försök att öka känsligheten jämfört med standard mfERG-tolkning för att upptäcka tidig HCQ-toxicitet utvecklade Jonathan S. Lyons, MD, och Matthew L. Severns, PhD, en ny algoritm för tabellering av mfERG-data, kallad ”ring ratio-metoden” (se figur 4).20,25 Med tanke på att amplituden för ett enskilt administrerat mfERG kan variera med upp till 30 procent jämfört med en efterföljande testning,26 utformades ring ratio-metoden för att minska detta bakgrundsbrus och skapa mer normativa värden som kan hjälpa till i det kliniska beslutsfattandet. För detta ändamål struktureras data från ett 61-hexagon mfERG i fem zoner med koncentriska ringar (R1-R5).
Figur 4. Ringkvoteringsmetoden för tolkning av multifokala elektroretinogram. Diagrammet över det 61-hexagonala stimulusmönstersystemet till vänster visar de hexagoner som hör till varje ring. Ringmedelade vågformer från en normal patient finns till höger. (Se slutnoter för bildkreditering.)
Ringförhållandena i mfERG definieras som förhållandet mellan den centrala ringamplituden (R1) och var och en av de perifera ringamplituderna, vilket resulterar i fem mätningar för varje öga: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4 och R1/R5. Eftersom R1 har den högsta ringamplituden i det normala ögat är normala ringkvoter mer än 1,0. Eftersom områdena med nedsatt mfERG-amplitud vid HCQ-toxicitet vanligtvis är pericentrala ringformade och det centrala makulaområdet vanligtvis är skonat förrän sent i sjukdomsförloppet uppvisar dessa patienter vanligtvis en större ringkvot än vad som skulle vara förväntat (över 99-procentsgränserna för accepterade normalvärden som skapats från en delmängd friska försökspersoner).20
Men mfERG-testning har visat sig vara mycket lovande som ett objektivt mått för att upptäcka tidig HCQ-toxicitet samt för att spåra utvecklingen av makulära förändringar vid känd sjukdom, men den begränsas av sitt beroende av patientens samarbete, specialiserad personalutbildning för administrering och tolkning samt av den totala kostnaden. Kanske viktigast av allt är att det inte är lika lättillgängligt eller lätt att utföra på ett tillförlitligt sätt som SD-OCT eller FAF, vilket begränsar dess utbredda användning hittills.
Ingen enskilt ”bästa test”
Trots den ökade integreringen av dessa bildsystem i både forskning och klinisk praxis finns det fortfarande ingen konsensus om vilket test som är den gyllene standarden för att upptäcka tidig HCQ-toxicitet. Denna oenighet är uppenbar i litteraturen, eftersom olika förespråkare har argumenterat för visuella fält, FAF, mfERG eller SD-OCT som den mest känsliga/specifika metoden. I en nyligen genomförd retrospektiv, privatpraktikbaserad studie av 219 patienter drog David J. Browning, MD, PhD, slutsatsen att de reviderade riktlinjerna, som betonar kompletterande FAF, SD-OCT eller mfERG, faktiskt har ökat screeningkostnaderna utan att förbättra upptäckten av toxicitet27 .
Men andra har föreslagit att vissa patienter kan skilja sig åt i sin uppenbara känslighet för olika tester, och därför är det troligt att en noggrann screening med flera olika metoder kommer att öka det diagnostiska utbytet när det gäller att upptäcka toxicitet innan irreversibla strukturella/funktionella förluster uppstår.7 Michael Marmor, MD, och Ronald Melles, MD, illustrerade nyligen behovet av detta mångfacetterade tillvägagångssätt i en delmängd av 11 patienter som representerade 10 procent av deras patienter med känd HCQ-toxicitet. Denna kohort uppvisade patognomonisk 10-2 fältförlust med framträdande parafoveala ringskotom som starkt indikerade retinopati; de uppvisade dock inga tecken på strukturell skada på SD-OCT-avbildning.28 Författarna betonade behovet av att ta ett brett tillvägagångssätt när det gäller HCQ-screening, att inte förlita sig enbart på ett enskilt förfarande och att följa upp alla tvetydiga resultat med ytterligare bekräftande testning.
Framtida riktningar
Med framväxten av avbildning med adaptiv optik har det blivit möjligt att visualisera kottfotoreceptormosaiken in vivo med upplösningar på ≤ 2 µm genom att kompensera för aberrationer i den okulära optiken.29-31 Med hjälp av denna teknik har fotoreceptoravvikelser avslöjats i olika näthinnesjukdomar som annars inte kunde urskiljas med SD-OCT-avbildning.32,33
Användningen av adaptiv optik vid HCQ-retinopati är relativt ny. Kimberly E. Stepien, MD, och kollegor påvisade störningar i mosaiken av fotoreceptorernas kottar i områden som motsvarar HVF 10-2-defekter och SD-OCT-avvikelser i ellipsoidzonen hos två patienter med långvarig HCQ-behandling.33 Likaså observerade koreanska forskare ett stört mosaikmönster av kottar med enskilda kottar som hade oregelbundna former och storlekar hos en patient med bull’s-eye-makulopati.34 Dessutom minskade den totala uppmätta kottätheten i alla förutbestämda testpunkter på olika avstånd från det foveala centrumet. Sammantaget föreslog båda grupperna att AO ger en icke-invasiv, kvantitativ, högupplöst modalitet för avbildning av HCQ-retinopatipatienter, och kan möjliggöra upptäckt av subkliniska abnormiteter som föregår objektiv synfältsförlust. Större studier krävs för att validera dessa resultat.
Nyligen har två grupper beskrivit användningen av mikroperimetrisystem för att utvärdera tidig HCQ-toxicitet.35,36 Genom att testa perimetri under samtidig fundusvisualisering kan ett exakt anatomiskt korrelat till en funktionell avvikelse erhållas.35 Lucia Martinez-Costa och kollegor observerade signifikanta skillnader i mikroperimetriska mätningar av näthinnekänslighet mellan 209 patienter som tog antingen HCQ eller klorokin jämfört med 204 kontrollpersoner.36 Renu Jivrajka, MD, och medarbetare redogjorde för sina resultat i en kohort av 16 patienter som behandlats med HCQ i mer än fem år utan tecken på toxicitet genom konventionell 10-2 HVF-, SD-OCT-, FAF- eller mfERG-testning, men med mikroperimetri noterade de en signifikant generell minskning av den genomsnittliga näthinnekänsligheten mellan patienterna och åldersliknande kontroller.35 En ytterligare fördel med det särskilda mikroperimetrisystem som användes var dess förmåga att erhålla samtidiga SD-OCT-bilder och överlagra värden för retinakänslighet och tjocklek, vilket ytterligare förstärker idén om att korrelera funktionellt svar till en anatomisk struktur. Framtida prospektiva longitudinella studier behövs med seriell mikroperimetri för att bättre kunna avgöra om den minskade retinala känsligheten faktiskt representerar tidig subklinisk HCQ-toxicitet.
Hydroxyklorokin är ett värdefullt läkemedel med en övergripande låg biverkningsprofil. Även om okulära toxiska effekter är sällsynta kan de vara förknippade med betydande och irreversibel patientmorbiditet. Tidig upptäckt av toxicitet under subkliniska stadier med utsättning av läkemedlet kan bidra till att förhindra ytterligare strukturell och funktionell försämring. Kliniker bör därför hålla en låg tröskel för att misstänka HCQ-toxicitet. Subtila avvikelser som upptäcks med hjälp av en modalitet motiverar ytterligare uppföljningstester för att bekräfta eller vederlägga dessa fynd, med det yttersta målet att ställa en tidig diagnos före irreversibel synförlust. REVIEW
Figur 4 återges med tillstånd från: Lyons JS, Severns ML. Upptäckt av tidig hydroxiklorokin-nettintoxicitet förstärkt med hjälp av ringförhållandeanalys av multifokal elektroretinografi. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr Rahimy är andraårsstipendiat vid Wills Eye Hospital och klinisk instruktör i oftalmologi vid Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr Vander är behandlande kirurg vid Retina Service vid Wills Eye Hospital och professor i oftalmologi vid Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr Rahimy kan kontaktas på [email protected]. Dr Vander kan kontaktas på jvander@midatlantic retina.com.
1. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Okulär toxicitet av hydroxiklorokin. Semin Ophthalmol 2008;23(3):201-209.
2. Semmer AE, Lee MS, Harrison AR, Olsen TW. Screening av hydroxiklorokinretinopati. Br J Ophthalmol 2008;92(12): 1653-1655.
3. Wolfe F, Marmor MF. Frekvenser och prediktorer för hydroxiklorokinretinal toxicitet hos patienter med reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(6):775-784.
4. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Reviderade rekommendationer om screening för retinopati orsakad av klorokin och hydroxiklorokin. Ophthalmology 2011;118:415-422.
5. Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Retinal toxicitet i samband med hydroxiklorokin och klorokin: Riskfaktorer, screening och progression trots avslutad behandling. Arch Ophthalmol 2011;129:30-39.
6. Mititelu M, Wong BJ, Brenner M, Bryar PJ, Jampol LM, Fawzi AA. Progression av toxiska effekter av hydroxiklorokin efter avslutad läkemedelsbehandling: Nya bevis från multimodal avbildning. JAMA Ophthalmol 2013;131:1187-1197.
7. Marmor MF. Jämförelse av screeningförfaranden vid hydroxiklorokin-toxicitet. Arch Ophthalmol 2012;130:461-469.
8. Elder M, Rahman AM, McLay J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine. Arch Ophthalmol 2006;124:1729-1733.
9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Rekommendationer om screening för klorokin- och hydroxiklorokinretinopati: En rapport från American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2002;109:1377-1382.
10. Kellner S, Weinitz S, Kellner U. Spectral domain optical coherence tomography detects early stages of chloroquine retinopathy similar to multifocal electroretinography, fundus autofluorescence and near-infrared autofluorescence. Br J Ophthalmol 2009;93(11):1444-1447.
11. Chen E, Brown DM, Benz MS, et al. Spektral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy (the ”flying saucer” sign). Clin Ophthalmol 2010;4:1151-1158.
12. Pasadhika S, Fishman GA, Choi D, Shahidi M. Selective thinning of the perifoveal inner retina as an early sign of hydroxychloroquine retinal toxicity. Eye (Lond) 2010;24(5):756-762; quiz 763.
13. Pasadhika S, Fishman GA. Effekter av kronisk exponering för hydroxiklorokin eller klorokin på inre retinala strukturer. Eye (Lond) 2010;24(2):340-346.
14. Ulviye Y, Betul T, Nur TH, Selda C. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine. Indian J Ophthalmol 2013;61(4):168-171.
15. Kennedy CJ, Rakoczy PE, Constable IJ. Lipofuscin i det retinala pigmentepitelet: A review. Eye (Lond) 1995;9 ( Pt 6)):763-771.
16. Okubo A, Rosa RH, Jr., Bunce CV, et al. Förhållandet mellan åldersförändringar i retinala pigmentepitelet och Bruch’s membran. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(2):443-449.
17. Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Fundus autofluorescens och utveckling av geografisk atrofi vid åldersrelaterad makuladegeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(5):1051-1056.
18. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescens och mfERG för tidig upptäckt av näthinneförändringar hos patienter som använder klorokin/hydroxiklorokin. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(8):3531-3538.
19. Marmor MF. Fundus autofluorescens är inte den bästa tidiga screeningen för hydroxikloroquintoxicitet. JAMA Ophthalmol 2013;131:1487-1488.
20. Lyons JS, Severns ML. Upptäckt av tidig hydroxiklorokinretinaltoxicitet förstärkt av ringförhållandeanalys av multifokal elektroretinografi. Am J Ophthalmol 2007;143:801-809.
21. Maturi RK, Folk JC, Nichols B, Oetting TT, Kardon RH. Hydroxiklorokinretinopati. Arch Ophthalmol 1999;117:1262-1263.
22. Lai TY, Chan WM, Li H, Lai RY, Lam DS. Multifokala elektroretinografiska förändringar hos patienter som behandlas med hydroxiklorokin. Am J Ophthalmol 2005;140:794-807.
23. Lai TY, Ngai JW, Chan WM, Lam DS. Synfält och multifokal elektroretinografi och deras korrelationer hos patienter som behandlas med hydroxiklorokin. Doc Ophthalmol 2006;112(3):177-187.
24. Maturi RK, Yu M, Weleber RG. Multifokal elektroretinografisk utvärdering av långtidsanvändare av hydroxiklorokin. Arch Ophthalmol 2004;122:973-981.
25. Lyons JS, Severns ML. Using multifocal ERG ring ratios to detect and follow Plaquenil retinal toxicity: a review : Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity. Doc Ophthalmol 2009;118(1):29-36.
26. Tzekov RT, Gerth C, Werner JS. Senescence of human multifocal electroretinogram components: Ett lokaliserat tillvägagångssätt. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242(7):549-560.
27. Browning DJ. Effekten av de reviderade riktlinjerna från American Academy of Ophthalmology avseende screening av hydroxiklorokin på den faktiska praktiken. Am J Ophthalmol 2013;155:418-428.e411.
28. Marmor MF, Melles RB. Disparitet mellan synfält och optisk koherenstomografi vid hydroxiklorokinretinopati. Ophthalmology 2014;121:1257-62.
29. Roorda A, Romero-Borja F, Donnelly Iii W, Queener H, Hebert T, Campbell M. Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Opt Express 2002;10(9):405-412.
30. Park SP, Chung JK, Greenstein V, Tsang SH, Chang S. En studie av faktorer som påverkar den mänskliga kottfotoreceptortätheten mätt med adaptivt optiskt skannande laseroftalmoskop. Exp Eye Res 2013;108:1-9.
31. Kim JE, Chung M. Adaptive optics for retinal imaging: Aktuell status. Retina 2013;33:1483-1486.
32. Carroll J, Neitz M, Hofer H, Neitz J, Williams DR. Funktionell fotoreceptorförlust avslöjad med adaptiv optik: En alternativ orsak till färgblindhet. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(22):8461-8466.
33. Stepien KE, Martinez WM, Dubis AM, Cooper RF, Dubra A, Carroll J. Subklinisk störning av fotoreceptorerna efter en allvarlig huvudskada. Arch Ophthalmol 2012;130:400-402.
34. Bae EJ, Kim KR, Tsang SH, Park SP, Chang S. Retinaskador vid klorokinmakulopati, avslöjade genom högupplöst avbildning: En fallrapport som använder adaptiv optik med scanning laser oftalmoskopi. Korean J Ophthalmol 2014;28(1):100-107.
35. Jivrajka RV, Genead MA, McAnany JJ, Chow CC, Mieler WF. Mikroperimetrisk känslighet hos patienter som behandlas med hydroxiklorokin (Plaquenil). Eye (Lond) 2013;27(9):1044-1052.
36. Martinez-Costa L, Victoria Ibanez M, Murcia-Bello C, et al. Användning av mikroperimetri för att utvärdera hydroxiklorokin och klorokins näthinnetoxicitet. Can J Ophthalmol 2013;48(5):400-405.