Hydroxychloroquine, verkocht onder de merknaam Plaquenil (Sanofi-Aventis), is een antimalariamedicijn dat op grote schaal wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis.1 Volgens sommige schattingen worden alleen al in Amerika meer dan 150.000 patiënten langdurig met dit geneesmiddel behandeld.2 Retinale toxiciteit geassocieerd met HCQ-gebruik is relatief zeldzaam, naar schatting 1 procent na vijf jaar en toenemend bij voortzetting van de therapie.3 De retinopathie, beschreven als een bull’s-eye, is echter onbehandelbaar en heeft de neiging zich te ontwikkelen, zelfs na het staken van de medicatie. De laatste jaren is er dan ook meer nadruk komen te liggen op meer doeltreffende screeningmaatregelen waarbij gebruik wordt gemaakt van multimodale beeldvormingstechnieken om vroegtijdige tekenen van toxiciteit op te sporen voordat de karakteristieke gevorderde veranderingen zich klinisch manifesteren. Dit overzicht geeft een samenvatting van de klinische presentatie van HCQ retinopathie, de huidige aanbevolen screeningsrichtlijnen van de American Academy of Ophthalmology en de bijdrage van aanvullende beeldvormende onderzoeken bij het stellen van een tijdige diagnose.
Clinische presentatie & Onderzoek
In de vroegste stadia van HCQ-toxiciteit zijn patiënten vaak asymptomatisch met behoud van gezichtsscherpte. Opmerkzame personen kunnen echter problemen melden met nachtzicht, verblinding of paracentrale scotomen die het lezen bemoeilijken.4-6 Het scotoom wordt meestal duidelijk voor de patiënt de veranderingen bij het onderzoek ziet. Hoewel herkenning van subtiele foveale depigmentatie is beschreven in sommige gevallen van vroege toxiciteit, was dit alleen na bevestiging met aanvullende beeldvormende studies.7
Aan de andere kant is zichtbare bull’s-eye retinopathie, gekenmerkt door een ring van retinale pigment epithelium degeneratie die vaak het foveale centrum spaart, een late bevinding die duidt op gevorderde schade (zie figuur 1). Daarom is oftalmoscopie alleen niet voldoende om te screenen op HCQ-toxiciteit.7,8 Toch blijft een gedetailleerd onderzoek van het voorste en achterste segment om corneale verticillata en gelijktijdige maculaire aandoeningen (leeftijdsgebonden maculadegeneratie) op te sporen, belangrijk om deze patiënten op lange termijn te controleren.
Afbeelding 1. Fundusfoto’s (boven) tonen een uitgebreide paracentrale depigmentatie van het retinale pigmentepitheel, waarbij de centrale fovea bilateraal wordt gespaard, wat overeenkomt met een bull’s-eye maculopathie. Fluoresceïne-angiografie (onder) toont parafoveale granulaire hyperfluorescentie die correleert met fragmentarische RPE-verstoring met daaropvolgend venster-defect.
Richtlijnen voor screening
In 2002 publiceerde de AAO haar eerste Preferred Practice Patterns voor HCQ-retinopathiescreening, in reactie op de verschillende regimes die op dat moment werden bepleit.9 Deze aanbevelingen werden in 2011 herzien om de toegenomen gevoeligheid van nieuwere diagnostische beeldvormingstechnieken weer te geven.4
Als een patiënt geacht werd een laag risico op retinopathie te hebben, werden vervolgonderzoeken aanbevolen vanaf vijf jaar therapie na de eerste uitgangswaarde. Als een patiënt een hoog risico liep, werd een jaarlijkse follow-up aanbevolen. Hoog risico werd gedefinieerd als iemand met een HCQ-gebruiksduur van meer dan vijf jaar, meer dan 1.000 gram cumulatief gebruik, een dagelijkse dosis van meer dan 6,5 mg/kg/d, een verhoogde leeftijd (geen cut-point gespecificeerd), gelijktijdige lever-/ nierziekte of reeds bestaande maculopathie van een andere etiologie.4
Naast een oftalmologisch onderzoek en een geautomatiseerde drempelwaarde Humphrey gezichtsveldtest met een wit 10-2 patroon (die moet worden geïnterpreteerd met een lage drempelwaarde voor afwijking en met herhaling van de test indien onregelmatigheden worden geconstateerd), wordt ten minste een van de volgende aanvullende objectieve beeldvormingsonderzoeken aanbevolen: 1) spectrale-domein optische coherentie tomografie; 2) fundus autofluorescentie; of 3) multifocale electroretinografie, bij aanvang en jaarlijks bij elk bezoek na vijf jaar HCQ gebruik.4 Opvallend afwezig, fluoresceïne angiografie werd niet aanbevolen in deze richtlijnen. Hoewel FA het “bull’s-eye” patroon van korrelige hyperfluorescentie kan aantonen en subtiele RPE defecten kan ophelderen, is niet bewezen dat het zo gevoelig is als de eerder genoemde tests en het brengt extra morbiditeit met zich mee vanwege de invasiviteit.4
Spectral-Domain OCT
Door het genereren van hoge resolutie, dwarsdoorsnede beelden van de retina in vivo, kan SD-OCT significante structurele veranderingen detecteren voorafgaand aan de ontwikkeling van zichtbare HCQ retinopathie. Eerder beschreven OCT bevindingen bij HCQ toxiciteit omvatten verlies van het externe beperkende membraan, verstoring van de buitenste ellipsoïde zone, parafoveale verdunning van de buitenste kernlaag en RPE schade.6,7,10 Ondanks deze verschillende veranderingen, hebben talrijke studies de notie ondersteund dat relatieve “foveale resistentie” gebruikelijk is bij HCQ toxiciteit, zoals aangetoond door het behoud van de subfoveale buitenste retinale lagen, wat de intacte centrale gezichtsscherpte verklaart die zelfs in gevorderde ziektestadia kan worden gezien.6 Deze onaangetaste foveale structuren vormen de basis voor het “vliegende schotel”-teken van HCQ-retinopathie, zoals beschreven door Eric Chen, MD, en collega’s, waarbij de intacte centrale foveale buitenste retinale structuren een eivormig uiterlijk hebben dat contrasteert met het aangrenzende perifoveale verlies van de fotoreceptor ellipsoïde band en ONL-atrofie (zie figuur 2).11
Figuur 2. Spectrale-domein optische coherentie tomografie toont een gevorderde hydroxychloroquine retinopathie met parafoveaal verlies van het externe beperkende membraan, verstoring van de buitenste ellipsoïde zone, verdunning van de buitenste kernlaag en verstoring van de onderliggende retinale pigmentepitheellaag (A). De relatieve sparing van de subfoveale structuren resulteert in het karakteristieke “vliegende schotel”-teken van gevorderde toxiciteit (B).11
Hoewel een groot deel van de literatuur zich heeft geconcentreerd op de veranderingen in het buitenste netvlies bij HCQ-retinopathie, kunnen de vroegste SD-OCT-bevindingen van toxiciteit zich in feite lokaliseren in het binnenste netvlies. Sirichai Pasadhika, MD, en collega’s zagen op SD-OCT selectieve verdunning van het perifoveale binnenste netvlies, met name de binnenste plexiforme en ganglioncellagen, bij patiënten die langdurig (meer dan vijf jaar) met HCQ werden behandeld, zonder structurele veranderingen van het buitenste netvlies/RPE of andere klinisch waarneembare toxiciteit.12 Interessant genoeg werd bij deze patiënten geen verdunning van de netvlieszenuwvezellaag gevonden, hetgeen volgens de auteurs pas gebeurt als er significante degeneratie van de retinale ganglioncellen heeft plaatsgevonden. In een afzonderlijke studie, ontworpen om chronisch behandelde patiënten met en zonder ophthalmoscopisch bewijs van toxiciteit te vergelijken, werd significante verdunning van de binnenste, buitenste en volle dikte retina waargenomen bij patiënten met klinisch duidelijke retinale toxiciteit, terwijl alleen selectieve verdunning van de binnenste retina werd waargenomen in de groep zonder fundusveranderingen.13 Ook hier was RNFL verdunning afwezig bij patiënten met chronische HCQ blootstelling en zonder fundusveranderingen; echter, de groep met fundusveranderingen gerelateerd aan toxiciteit van het geneesmiddel toonde peripapillaire RNFL verdunning aan. Recentelijk bevestigden Ulviye Yigit en coauteurs deze bevindingen door significante verdunning van het binnenste netvlies te meten tijdens HCQ therapie, vooral in para- en perifoveale gebieden, zonder klinische fundusveranderingen.14 Uniek aan hun studie was de inclusie van de patiënten die HCQ behandeling kregen gedurende minder dan vijf jaar (gemiddelde duur: 2,5 jaar).
Er moeten meer onderzoeken met grotere aantallen patiënten worden uitgevoerd om beter te bepalen welke op SD-OCT gebaseerde indices betrouwbaar kunnen worden beoordeeld bij vroege HCQ-toxiciteit. Gezien de snelle beeldvorming, de niet-invasieve aard en de ruime beschikbaarheid in veel klinieken, blijft de meerderheid van de artsen echter de voorkeur geven aan SD-OCT als primaire aanvulling op gezichtsveldtesten bij HCQ-screening.
Fundus Autofluorescentie
Beeldvorming met FAF kan helpen bij het ophelderen van toxische veranderingen in het onderliggende RPE als gevolg van langdurige HCQ-therapie. Een verhoogd FAF-signaal wijst gewoonlijk op accumulatie van lipofuscine, in het bijzonder de A2E-fluorofoor, binnen het RPE, hetzij door een abnormaal metabolisme met verhoogde fagocytose van de buitenste segmenten van de fotoreceptor, hetzij door een geërfd/verworven defect van de fagocytotische processen.15,16 Een gedoofd FAF-signaal wijst daarentegen op RPE-celdood.17
De vroege bevinding van een pericentrale ring van verhoogde FAF-intensiteit, die verschijnt als een hyperfluorescerende gloed, kan worden gezien bij HCQ-toxiciteit voordat RPE-degeneratie zich ontwikkelt, en wordt verondersteld gebieden te vertegenwoordigen van vroege beschadiging van de fotoreceptor door ophoping van buitenste segment debris.4,18,19 Dit kan echter heel subtiel zijn en kan gemakkelijk worden gemist door de ongetrainde beoordelaar. Indien waargenomen, zijn gelijktijdig ook mfERG- of SD-OCT-afwijkingen waargenomen, wat een pathofysiologische basis voor de FAF-bevinding suggereert.7,18 Desondanks ontbreekt het bewijs voor het nut van FAF bij het opsporen van vroege subklinische toxiciteit in het algemeen nog, waardoor het minder betrouwbaar is als primair screeningsinstrument.
Belangrijker dan screening, ligt de werkelijke waarde van FAF in zijn vermogen om progressie te monitoren in bekende gevallen van HCQ retinopathie, zoals wanneer een patiënt is gestopt met de medicatie, maar nog steeds periodieke vervolgonderzoeken nodig heeft. In deze context is FAF een gevoelige indicator van RPE-degeneratie naarmate de toxiciteit vordert, vooral in gevorderde stadia. Naarmate de RPE atrofieert, verandert de FAF-intensiteit in de pericentrale macula in een gevlekt of gespikkeld uiterlijk, en uiteindelijk in donkere gebieden zonder FAF-signaal wanneer de cellen zijn afgestorven (zie figuur 3).
Figuur 3. Fundus autofluorescentiepatronen in verschillende stadia van hydroxychloroquine retinopathie. Klassieke bull’s-eye maculopathie verschijning (A). Naarmate de RPE atrofieert, verandert de FAF-intensiteit in de pericentrale macula in een gevlekt of gespikkeld uiterlijk (B), en uiteindelijk in donkere gebieden zonder FAF-signaal wanneer de cellen zijn afgestorven (C). Deze donkere gebieden kunnen worden begrensd door een rand van verhoogde autofluorescentie (A-C), die aangeeft welke RPE-cellen de volgende degeneratie zullen ondergaan.
Deze donkere gebieden kunnen worden begrensd door een rand van verhoogde autofluorescentie, die voorspelt welke RPE-cellen de volgende degeneratie zullen ondergaan.17 Opgemerkt moet worden dat niet alle gevallen van gevorderde retinale atrofie, zoals bevestigd door andere technieken (d.w.z. SD-OCT), een duidelijke verschijning op FAF hebben. Deze bevinding benadrukt het belang van de richtlijnen van de AAO om meer dan één beeldvormingsmodaliteit te gebruiken bij het identificeren van toxische effecten van HCQ.
Multifocale Electroretinografie
Traditionele electroretinografie van het volledige veld vertegenwoordigt een test van de globale retinale functie in reactie op fotostimulatie. Aangezien deze test niet gevoelig is voor functionele veranderingen die gelokaliseerd zijn in de macula, kunnen afwijkingen bij HCQ toxiciteit pas worden aangetoond nadat er reeds diffuse retinale schade is opgetreden, waardoor de bruikbaarheid voor screeningprogramma’s beperkt is.4,9
Integendeel, multifocale ERG, die in staat is gelokaliseerde centrale retinale defecten te registreren, is geaccepteerd als een uitstekende kandidaat voor het detecteren van subtiele veranderingen in de vroege stadia van toxiciteit.20 Raj Maturi, MD, en collega’s meldden voor het eerst een duidelijke vermindering in de centrale 16˚ mfERG amplitude bij een patiënt met manifeste HCQ retinopathie in de setting van een normaal full-field ERG.21 Vergelijkbare resultaten zijn verkregen door latere studies die HCQ gebruikers karakteriseerden. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS, en collega’s zagen een longitudinale achteruitgang in de retinale functie van patiënten die langdurig HCQ toegediend kregen, en stelden voor dat seriële mfERG kan helpen bij het detecteren van vroege retinale veranderingen die geassocieerd worden met toxiciteit.22 In een vervolgstudie toonden zij aan dat mfERG-responsen correleerden met de HVF 10-2 gemiddelde afwijkingswaarden, en dus een aanvulling zouden kunnen vormen op gezichtsveldtesten door een objectieve meting te geven van de netvliesfunctie bij patiënten die HCQ gebruiken.23
Het meest specifieke golfvormpatroon dat wordt waargenomen bij patiënten met HCQ-toxiciteit is paracentraal amplitudeverlies, wat duidt op een verminderde netvliesfunctie in de gevoelige perifovea. In een andere studie stelden Dr. Maturi en collega’s voor dat verlengde impliciete tijd, wanneer gezien in combinatie met het paracentrale verlies van amplitude, een meer specifiek kenmerk kan zijn van HCQ toxiciteit.24 Bovendien toonden zij drie extra configuraties aan, naast paracentraal verlies, van abnormale mfERG amplitudeveranderingen: 1) centraal foveaal verlies; 2) perifeer verlies; en 3) gegeneraliseerd verlies.24 Hun systeem voor het classificeren van patronen van mfERG veranderingen is sindsdien bevestigd door andere groepen.20,22
In een poging om de gevoeligheid van de standaard mfERG-interpretatie te verhogen bij het detecteren van vroege HCQ-toxiciteit, ontwikkelden Jonathan S. Lyons, MD, en Matthew L. Severns, PhD, een nieuw algoritme voor het tabelleren van mfERG-gegevens, de “ring ratio methode” (zie figuur 4).20,25 Gezien het feit dat de amplitude van een enkele toegediende mfERG kan variëren tot 30 procent van een volgende test,26 werd de ring ratio ontworpen om deze achtergrondruis te verminderen en meer normatieve waarden te creëren ter ondersteuning van de klinische besluitvorming. Hiertoe worden de gegevens van een 61-hexagon mfERG gestructureerd in vijf zones van concentrische ringen (R1-R5).
Figuur 4. De ringratio methode van multifocaal electroretinogram interpretatie. Het diagram van het 61-hexagon stimuluspatroonsysteem links toont de hexagons die bij elke ring horen. Ring-gemiddelde golfvormen van een normale patiënt zijn aan de rechterkant. (Zie eindnoten voor beeldcredit.)
De ringverhoudingen van de mfERG worden gedefinieerd als de verhoudingen van de centrale ringamplitude (R1) tot elk van de perifere ringamplituden, hetgeen resulteert in vijf metingen voor elk oog: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4, en R1/R5. Omdat R1 de hoogste ringamplitude heeft in het normale oog, zijn normale ringratio’s meer dan 1,0; maar omdat de gebieden van gedeprimeerde mfERG-amplitude in HCQ-toxiciteit typisch pericentraal ringvormig zijn, en het centrale maculaire gebied gewoonlijk gespaard blijft tot laat in het ziekteproces, vertonen deze patiënten typisch een grotere ringratio dan zou worden verwacht (boven de 99-procentgrenzen van geaccepteerde normalen gecreëerd uit een subset van gezonde proefpersonen).20
Hoewel mfERG-tests veelbelovend zijn gebleken als objectieve maatstaf voor het opsporen van vroege HCQ-toxiciteit en voor het volgen van de progressie van maculaire veranderingen bij bekende ziekte, zijn ze beperkt door de afhankelijkheid van medewerking van de patiënt, gespecialiseerde opleiding van het personeel voor toediening en interpretatie, en de totale kosten. Ondanks de toenemende integratie van deze beeldvormingssystemen in zowel de onderzoeks- als de klinische praktijk, is er nog steeds geen consensus over welke test de gouden standaard is voor het detecteren van vroege HCQ toxiciteit. De onenigheid is duidelijk in de literatuur, aangezien verschillende voorstanders hebben gepleit voor visuele velden, FAF, mfERG of SD-OCT als de meest gevoelige/specifieke methode. In een recente retrospectieve studie van 219 patiënten in privépraktijken concludeerde David J. Browning, MD, PhD, dat de herziene richtlijnen die de nadruk leggen op FAF, SD-OCT of mfERG, de screeningkosten hebben doen stijgen zonder de opsporing van toxiciteit te verbeteren.27
Terwijl hebben anderen gesuggereerd dat bepaalde patiënten kunnen verschillen in hun schijnbare gevoeligheid voor verschillende tests, en dat daarom zorgvuldige screening met meerdere modaliteiten waarschijnlijk de diagnostische opbrengst verhoogt bij het opsporen van toxiciteit voordat het begin van onomkeerbaar structureel/ functioneel verlies optreedt.7 Michael Marmor, MD, en Ronald Melles, MD, hebben onlangs de noodzaak van deze veelzijdige aanpak geïllustreerd in een subset van 11 patiënten die 10 procent van hun patiënten met bekende HCQ-toxiciteit vertegenwoordigden. Dit cohort toonde een pathognomonisch 10-2 veldverlies aan met prominente parafoveale ringscotomen die sterk wezen op retinopathie; zij vertoonden echter geen bewijs van structurele schade op SD-OCT beeldvorming.28 De auteurs benadrukten de noodzaak van een brede aanpak bij HCQ screening, niet uitsluitend te vertrouwen op een enkele procedure, en eventuele twijfelachtige resultaten op te volgen met aanvullende bevestigende tests.
Toekomstige richtingen
De komst van adaptieve optische beeldvorming heeft visualisatie van het kegel-fotoreceptormozaïek in vivo mogelijk gemaakt met resoluties van ≤ 2 µm door compensatie van afwijkingen in de oogoptiek.29-31 Met behulp van deze technologie zijn afwijkingen van de fotoreceptor in verschillende netvliesziekten ontdekt die anders niet met SD-OCT beeldvorming konden worden onderscheiden.32,33
Het gebruik van adaptieve optiek bij HCQ retinopathie is relatief nieuw. Kimberly E. Stepien, MD, en collega’s toonden een verstoring aan van het kegel-fotoreceptormozaïek in gebieden die overeenkomen met HVF 10-2 defecten en SD-OCT ellipsoïde zone-afwijkingen bij twee patiënten met langdurige HCQ-therapie.33 Evenzo observeerden Koreaanse onderzoekers een verstoord kegelmozaïekpatroon met individuele kegels met onregelmatige vormen en afmetingen bij een patiënt met bull’s-eye maculopathie.34 Bovendien waren de totale gemeten kegeldichtheden verminderd in alle vooraf bepaalde testpunten op verschillende afstanden van het foveale centrum. Beide groepen samen stelden AO voor als een niet-invasieve, kwantitatieve, hoge-resolutie modaliteit voor beeldvorming van HCQ retinopathie patiënten, en kan de detectie van subklinische afwijkingen die voorafgaan aan objectieve gezichtsvelduitval mogelijk maken. Studies op grotere schaal zijn nodig om deze bevindingen te valideren.
Figuur 4 gereproduceerd met toestemming van: Lyons JS, Severns ML. Detection of early hydroxychloroquine retinal toxicity enhanced by ring ratio analysis of multifocal electroretinography. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr. Rahimy is een tweedejaars fellow in het Wills Eye Hospital en klinisch instructeur oogheelkunde aan de Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Vander is behandelend chirurg van de Retina Service in het Wills Eye Hospital en professor in de oogheelkunde aan de Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Rahimy kan gecontacteerd worden op [email protected]. Dr. Vander kan gecontacteerd worden op jvander@midatlantic retina.com.
1. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Oculaire toxiciteit van hydroxychloroquine. Semin Ophthalmol 2008;23(3):201-209.
2. Semmer AE, Lee MS, Harrison AR, Olsen TW. Hydroxychloroquine retinopathie screening. Br J Ophthalmol 2008;92(12): 1653-1655.
3. Wolfe F, Marmor MF. Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(6):775-784.
4. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology 2011;118:415-422.
5. Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Retinale toxiciteit geassocieerd met hydroxychloroquine en chloroquine: Risk factors, screening, and progression despite cessation of therapy. Arch Ophthalmol 2011;129:30-39.
6. Mititelu M, Wong BJ, Brenner M, Bryar PJ, Jampol LM, Fawzi AA. Progressie van hydroxychloroquine toxische effecten na het staken van de medicatie: New evidence from multimodal imaging. JAMA Ophthalmol 2013;131:1187-1197.
7. Marmor MF. Vergelijking van screeningsprocedures bij hydroxychloroquine toxiciteit. Arch Ophthalmol 2012;130:461-469.
8. Elder M, Rahman AM, McLay J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine. Arch Ophthalmol 2006;124:1729-1733.
9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy: Een rapport van de American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2002;109:1377-1382.
10. Kellner S, Weinitz S, Kellner U. Spectral domain optical coherence tomography detects early stages of chloroquine retinopathy similar to multifocal electroretinography, fundus autofluorescence and near-infrared autofluorescence. Br J Ophthalmol 2009;93(11):1444-1447.
11. Chen E, Brown DM, Benz MS, et al. Spectral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy (the “flying saucer” sign). Clin Ophthalmol 2010;4:1151-1158.
12. Pasadhika S, Fishman GA, Choi D, Shahidi M. Selective thinning of the perifoveal inner retina as an early sign of hydroxychloroquine retinal toxicity. Eye (Lond) 2010;24(5):756-762; quiz 763.
13. Pasadhika S, Fishman GA. Effecten van chronische blootstelling aan hydroxychloroquine of chloroquine op de inwendige netvliesstructuren. Eye (Lond) 2010;24(2):340-346.
14. Ulviye Y, Betul T, Nur TH, Selda C. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine. Indian J Ophthalmol 2013;61(4):168-171.
15. Kennedy CJ, Rakoczy PE, Constable IJ. Lipofuscine van het retinale pigment epithelium: A review. Eye (Lond) 1995;9 ( Pt 6)):763-771.
16. Okubo A, Rosa RH, Jr., Bunce CV, et al. The relationships of age changes in retinal pigment epithelium and Bruch’s membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(2):443-449.
17. Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Fundus autofluorescentie en ontwikkeling van geografische atrofie bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(5):1051-1056.
18. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescentie en mfERG voor vroege detectie van retinale veranderingen bij patiënten die chloroquine/hydroxychloroquine gebruiken. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(8):3531-3538.
19. Marmor MF. Fundus autofluorescentie is niet de beste vroege screening voor hydroxychloroquine toxiciteit. JAMA Ophthalmol 2013;131:1487-1488.
20. Lyons JS, Severns ML. Detection of early hydroxychloroquine retinal toxicity enhanced by ring ratio analysis of multifocal electroretinography. Am J Ophthalmol 2007;143:801-809.
21. Maturi RK, Folk JC, Nichols B, Oetting TT, Kardon RH. Hydroxychloroquine retinopathie. Arch Ophthalmol 1999;117:1262-1263.
22. Lai TY, Chan WM, Li H, Lai RY, Lam DS. Multifocal electroretinographic changes in patients receiving hydroxychloroquine therapy. Am J Ophthalmol 2005;140:794-807.
23. Lai TY, Ngai JW, Chan WM, Lam DS. Visual field and multifocal electroretinography and their correlations in patients on hydroxychloroquine therapy. Doc Ophthalmol 2006;112(3):177-187.
24. Maturi RK, Yu M, Weleber RG. Multifocal electroretinographic evaluation of long-term hydroxychloroquine users. Arch Ophthalmol 2004;122:973-981.
25. Lyons JS, Severns ML. Using multifocal ERG ring ratios to detect and follow Plaquenil retinal toxicity: a review : Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity. Doc Ophthalmol 2009;118(1):29-36.
26. Tzekov RT, Gerth C, Werner JS. Senescentie van de menselijke multifocale electroretinogram componenten: Een gelokaliseerde aanpak. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242(7):549-560.
27. Browning DJ. Impact van de herziene american academy of ophthalmology guidelines regarding hydroxychloroquine screening on actual practice. Am J Ophthalmol 2013;155:418-428.e411.
28. Marmor MF, Melles RB. Disparity between Visual Fields and Optical Coherence Tomography in Hydroxychloroquine Retinopathy. Ophthalmology 2014;121:1257-62.
29. Roorda A, Romero-Borja F, Donnelly Iii W, Queener H, Hebert T, Campbell M. Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Opt Express 2002;10(9):405-412.
30. Park SP, Chung JK, Greenstein V, Tsang SH, Chang S. A study of factors affecting the human cone photoreceptor density measured by adaptive optics scanning laser ophthalmoscope. Exp Eye Res 2013;108:1-9.
31. Kim JE, Chung M. Adaptive optics for retinal imaging: Huidige status. Retina 2013;33:1483-1486.
32. Carroll J, Neitz M, Hofer H, Neitz J, Williams DR. Functioneel fotoreceptorverlies onthuld met adaptieve optiek: An alternate cause of color blindness. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(22):8461-8466.
33. Stepien KE, Martinez WM, Dubis AM, Cooper RF, Dubra A, Carroll J. Subklinische fotoreceptorverstoring als reactie op ernstig hoofdtrauma. Arch Ophthalmol 2012;130:400-402.
34. Bae EJ, Kim KR, Tsang SH, Park SP, Chang S. Retinale schade in chloroquine maculopathie, onthuld door hoge resolutie beeldvorming: A case report utilizing adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Korean J Ophthalmol 2014;28(1):100-107.
35. Jivrajka RV, Genead MA, McAnany JJ, Chow CC, Mieler WF. Microperimetrische gevoeligheid bij patiënten op hydroxychloroquine (Plaquenil) therapie. Eye (Lond) 2013;27(9):1044-1052.
36. Martinez-Costa L, Victoria Ibanez M, Murcia-Bello C, et al. Use of microperimetry to evaluate hydroxychloroquine and chloroquine retinal toxicity. Can J Ophthalmol 2013;48(5):400-405.