Hidroxicloroquina, vendida sob a marca Plaquenil (Sanofi-Aventis), é um medicamento antimalárico que ganhou uso difundido no tratamento de várias doenças auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide.1 Segundo algumas estimativas, mais de 150.000 pacientes estão em terapia de longo prazo com este medicamento apenas na América.2 A toxicidade da retina associada ao uso do HCQ é relativamente rara, estimada em 1% após cinco anos e aumentando com a continuação da terapia.3 No entanto, a retinopatia, descrita como um olho de boi, é intratável e tende a progredir mesmo após a cessação do medicamento. Assim, nos últimos anos, tem havido uma ênfase maior em medidas de triagem mais eficazes, utilizando técnicas de imagem multimodais, para obter sinais precoces de toxicidade antes que as mudanças avançadas características se manifestem clinicamente. Esta revisão resume a apresentação clínica da retinopatia HCQ, as atuais diretrizes de triagem recomendadas pela American Academy of Ophthalmology e a contribuição dos estudos de imagem auxiliares no estabelecimento de um diagnóstico oportuno.
Apresentação Clínica & Exame
Nos estágios iniciais da toxicidade do HCQ, os pacientes são frequentemente assintomáticos com preservação da acuidade visual. Entretanto, indivíduos perceptivos podem relatar dificuldades com visão noturna, ofuscamento ou escotomas paracentrais que interferem na leitura.4-6 O escotoma normalmente se torna aparente para o paciente bem antes que as alterações sejam vistas no exame. Embora o reconhecimento da despigmentação subtil do feto tenha sido descrito em alguns casos de toxicidade precoce, isto foi apenas após corroboração com estudos de imagem auxiliares.7
Por outro lado, a retinopatia olho-de-boi visível, caracterizada por um anel de degeneração do epitélio do pigmento retiniano, muitas vezes poupando o centro do feto, é um achado tardio indicativo de dano avançado (ver Figura 1). Assim, a oftalmoscopia por si só não é suficiente para triagem da toxicidade do HCQ.7,8 Dito isto, um exame detalhado dos segmentos anterior e posterior para avaliar os verticillados da córnea, bem como a doença macular concomitante (ou seja, a degeneração macular relacionada à idade), permanece importante no monitoramento desses pacientes a longo prazo.
Figura 1. As fotos do fundo (topo) demonstram uma extensa despigmentação paracentral do epitélio do pigmento retiniano poupando o fóvea central bilateralmente, consistente com a maculopatia dos olhos do touro. A angiografia de fluoresceína (inferior) mostra hiperfluorescência granular parafoveal correlacionando-se com a quebra de RPE desigual com defeito de janela subseqüente. Se um paciente foi considerado de baixo risco para retinopatia, foram recomendados exames de acompanhamento a partir dos cinco anos de terapia após a linha de base inicial. Se um paciente era de alto risco, foi recomendado o acompanhamento anual. Alto risco foi definido como alguém com duração de uso de HCQ superior a cinco anos, mais de 1.000 gramas de consumo cumulativo, mais de 6,5 mg/kg/dia de dosagem, aumento da idade (sem ponto de corte especificado), doença hepática/renal concomitante ou maculopatia pré-existente de outra etiologia.4
Além de um exame oftalmológico e teste de campo visual automático Humphrey com um padrão branco 10-2 (que deve ser interpretado com um baixo limiar de anormalidade e com testes repetidos se forem observadas irregularidades), pelo menos um dos seguintes estudos de imagem objetivos suplementares é recomendado: 1) tomografia de coerência óptica de domínio espectral; 2) autofluorescência de fundo; ou 3) eletroretinografia multifocal, na linha de base e anualmente a cada visita após cinco anos de uso do HCQ.4 Notavelmente ausente, a angiografia por fluoresceína não foi recomendada nestas diretrizes. Embora a FA possa revelar o padrão de hiperfluorescência granular do olho do touro e possa ser capaz de elucidar defeitos RPE sutis, não foi provado ser tão sensível quanto os testes acima mencionados e vem com morbidade acrescida devido à sua invasividade.4
OCT de domínio espectral
Ao gerar imagens de alta resolução, transversais da retina in vivo, a SD-OCT pode detectar alterações estruturais significativas antes do desenvolvimento da retinopatia visível do HCQ. Os achados previamente descritos na toxicidade do HCQ incluem perda da membrana limitante externa, ruptura da zona elipsóide externa, afinamento parafoveal da camada nuclear externa e dano RPE.6,7,10 Apesar dessas várias alterações, inúmeros estudos têm apoiado a noção de que a “resistência foveal” relativa é comum na toxicidade do HCQ, como demonstrado pela preservação das camadas subfoveais da retina externa, levando em conta a acuidade visual central intacta que pode ser vista mesmo em estados avançados da doença.6 Essa poupa do feto serve como base para o sinal de “disco voador” da retinopatia de HCQ descrita por Eric Chen, MD, e colegas, onde uma aparência ovóide é criada pelas estruturas centrais da retina externa do feto intacto, contrastando com a perda perifoveal adjacente da faixa elipsóide fotoreceptor e da atrofia ONL (Ver Figura 2).11
Figura 2. Tomografia de coerência óptica de domínio espectral demonstrando retinopatia hidroxicloroquina avançada com perda parafoveal da membrana limitante externa, ruptura da zona elipsóide externa, desbaste da camada nuclear externa e ruptura da camada epitelial do pigmento retiniano subjacente (A). A relativa escassez das estruturas subfoveais resulta no característico “disco voador” sinal de toxicidade avançada (B).11
Embora grande parte da literatura tenha focado as mudanças na retina externa na retinopatia do HCQ, os primeiros achados de toxicidade do SD-OCT podem na verdade localizar-se na retina interna. Sirichai Pasadhika, MD, e colegas observaram um afinamento seletivo da retina interna perifoveal na SD-OCT, especialmente as camadas internas de células plexiformes e ganglionares, em pacientes tratados com HCQ a longo prazo (mais de cinco anos) na ausência de mudanças estruturais na retina externa/RPE ou outra toxicidade clinicamente evidente.12 Curiosamente, o afinamento da camada de fibras nervosas da retina não foi encontrado nesses pacientes, o que os autores propuseram que só ocorresse uma degeneração significativa das células ganglionares da retina. Em um estudo separado, projetado para comparar pacientes cronicamente tratados com e sem evidência oftalmoscópica de toxicidade, foi observado um afilamento significativo da retina interna, externa e de espessura total em pacientes com toxicidade clinicamente aparente da retina, enquanto apenas o afilamento seletivo da retina interna foi detectado no grupo sem alterações de fundo.13 Mais uma vez, o afilamento da RNFL estava ausente em pacientes com exposição crônica ao HCQ e sem alterações de fundo; entretanto, o grupo com alterações de fundo relacionadas à toxicidade da droga demonstrou afilamento peripapilar da RNFL. Recentemente, Ulviye Yigit e coautores corroboraram estes achados medindo o afilamento significativo da retina interna durante a terapia de HCQ, especialmente em áreas para- e periféricas, na ausência de alterações clínicas de fundo.14 Única em seu estudo foi a inclusão dos pacientes que receberam tratamento de HCQ por menos de cinco anos (duração média: 2,5 anos).
Mais investigações envolvendo maior número de pacientes precisam ser realizadas para melhor determinar quais índices baseados em SD-OCT podem ser avaliados de forma confiável na toxicidade precoce do HCQ. Entretanto, dado seu rápido tempo de aquisição de imagem, natureza não-invasiva e ampla disponibilidade em muitas clínicas, a maioria dos profissionais continua a favorecer a TCT-SD como o principal coadjuvante dos testes de campo visual na triagem do HCQ.
Autofluorescência do FAF
Imaging with FAF pode ajudar a elucidar alterações tóxicas no RPE subjacente, devido à terapia de HCQ a longo prazo. Um sinal de FAF aumentado tipicamente indica acúmulo de lipofuscina, em particular o fluoróforo A2E, dentro do RPE, seja por metabolismo anormal com fagocitose aumentada de segmentos externos fotorreceptores ou um defeito herdado/adquirido dos processos fagocitóticos.15,16 Um sinal de FAF extinto, por outro lado, indica a morte das células RPE.17
O achado precoce de um anel pericentral de aumento da FAF, que aparece como um brilho hiperfluorescente, pode ser visto na toxicidade do HCQ antes do desenvolvimento da degeneração do RPE, e acredita-se que represente áreas de dano fotoreceptor precoce pelo acúmulo de detritos de segmentos externos.4,18,19 No entanto, isto pode ser bastante sutil e pode ser facilmente perdido pelo revisor não treinado. Quando observadas, anormalidades mfERG ou SD-OCT coexistentes também foram concomitantemente detectadas, sugerindo uma base fisiopatológica para o achado de FAF.7,18 Apesar disso, as evidências que apóiam a utilidade do FAF na detecção precoce da toxicidade subclínica ainda são globalmente insuficientes, tornando-o assim menos confiável como uma ferramenta primária de triagem.
Mais importante que o rastreamento, o verdadeiro valor da FAF está na sua capacidade de monitorar a progressão em casos conhecidos de retinopatia do HCQ, como quando um paciente foi descontinuado da medicação, mas ainda requer exames periódicos de acompanhamento. Neste contexto, a FAF fornece um indicador sensível da degeneração do RPE à medida que a toxicidade progride, particularmente em estágios avançados. Como as atrofias de RPE, a intensidade de FAF na mácula pericentral muda para uma aparência manchada, ou manchada, e eventualmente coalescente em áreas escuras de ausência de sinal de FAF uma vez que as células tenham morrido (ver Figura 3).
Figura 3. Padrões de autofluorescência do fundo em vários estágios da retinopatia por hidroxicloroquina. Aspecto clássico da maculopatia dos olhos do touro (A). Como as atrofias RPE, a intensidade de FAF na mácula pericentral muda para um aspecto mosqueado, ou manchado (B), e eventualmente coalesce em áreas escuras de ausência de sinal de FAF uma vez que as células tenham morrido (C). Estas regiões escuras podem ser delimitadas por uma borda de autofluorescência aumentada (A-C), portando que as células RPE irão sofrer degeneração em seguida.
Electoretinografia de campo completo tradicional representa um teste da função retiniana global em resposta à estimulação fótica. Como não é sensível a alterações funcionais localizadas na mácula, os casos de toxicidade do HCQ só demonstrariam anormalidades após já terem ocorrido danos difusos na retina, limitando sua utilidade em programas de triagem.4,9
Conversamente, o ERG multifocal, com sua capacidade de registrar defeitos centrais da retina localizados, ganhou aceitação como um excelente candidato para detectar alterações sutis nos estágios iniciais da toxicidade.20 Raj Maturi, MD e colegas relataram primeiramente uma redução acentuada na amplitude central do 16˚ mfERG em um paciente com retinopatia manifesta de HCQ no estabelecimento de um ERG normal de campo pleno.21 Resultados semelhantes foram obtidos por estudos subseqüentes caracterizando usuários de HCQ. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS e colegas observaram um declínio longitudinal na função da retina de pacientes que recebem HCQ a longo prazo, e propuseram que o mfERG em série pode ajudar a detectar alterações precoces da retina associadas à toxicidade.22 Em um estudo de acompanhamento, eles mostraram que as respostas do mfERG se correlacionaram com os valores do desvio médio HVF 10-2, e assim poderiam complementar o teste de campo visual, fornecendo uma medida objetiva da função da retina em pacientes com HCQ.23
O padrão de onda mais específico visto em pacientes com toxicidade pelo HCQ é a perda de amplitude paracentral, indicativo de diminuição da função da retina na perifovea suscetível. Em outro estudo, Dr. Maturi e colegas propuseram que o tempo implícito prolongado, quando visto em conjunto com a perda de amplitude paracentral, pode ser uma característica mais específica da toxicidade do HCQ.24 Além disso, eles demonstraram três configurações adicionais, além da perda paracentral, de alterações anormais de amplitude mfERG: 1) perda foveal central; 2) perda periférica; e 3) perda generalizada.24 Seu sistema de classificação de padrões de alterações do mfERG tem sido desde então corroborado por outros grupos.20,22
Em um esforço para aumentar a sensibilidade sobre a interpretação padrão do mfERG na detecção precoce da toxicidade do HCQ, Jonathan S. Lyons, MD, e Matthew L. Severns, PhD, desenvolveram um novo algoritmo para tabular os dados do mfERG, denominado “método da razão de anel” (Ver Figura 4).20,25 Dado que a amplitude de qualquer mfERG administrado individualmente pode variar em até 30% de um teste subseqüente,26 a razão de anel foi projetada para diminuir este ruído de fundo e criar valores mais normativos para auxiliar na tomada de decisão clínica. Para isso, os dados de um mfERG de 61-hexágonos estão estruturados em cinco zonas de anéis concêntricos (R1-R5).
Figure 4. O método da relação de anéis de interpretação do eletrodo multifocal. O diagrama do sistema de padrão de estímulos de 61 hexágonos à esquerda mostra os hexágonos pertencentes a cada anel. As formas de onda de um paciente normal estão à direita. (Ver notas finais para crédito de imagem.)
As relações de anel do mfERG são definidas como as relações da amplitude do anel central (R1) para cada uma das amplitudes do anel periférico, resultando em cinco medidas para cada olho: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4, e R1/R5. Como R1 tem a maior amplitude de anel no olho normal, as proporções de anel normal são superiores a 1,0; entretanto, como as áreas de amplitude mfERG deprimida na toxicidade do HCQ são tipicamente em forma de anel pericentral, e a área macular central é normalmente poupada até o final do processo da doença, esses pacientes tipicamente demonstram uma proporção de anel maior do que seria esperado (acima dos limites de 99 por cento de normais aceitos criados a partir de um subconjunto de indivíduos saudáveis).20
Embora o teste mfERG tenha mostrado grande promessa como uma medida objetiva para detectar toxicidade precoce do HCQ, assim como acompanhar a progressão das mudanças maculares na doença conhecida, ele é limitado por sua dependência da cooperação do paciente, treinamento de pessoal especializado para administração e interpretação, e custo total. Talvez o mais importante é que não está tão prontamente disponível ou não é fácil de realizar de forma confiável como SD-OCT ou FAF, limitando assim seu uso generalizado até o momento.
Não há um único ‘Melhor Teste’
Apesar da crescente integração desses sistemas de imagem nos fóruns de pesquisa e prática clínica, não há consenso sobre qual teste é o padrão ouro para detectar a toxicidade precoce do HCQ. A discórdia é evidente em toda a literatura, pois vários proponentes têm defendido os campos visuais, FAF, mfERG ou SD-OCT como o método mais sensível/específico. Em um recente estudo retrospectivo, baseado em práticas privadas de 219 pacientes, David J. Browning, MD, PhD, concluiu que as diretrizes revisadas enfatizando FAF, SD-OCT ou mfERG auxiliares, na verdade elevaram o custo da triagem sem melhorar a detecção de casos de toxicidade.27
Meanwhile, others have suggested that certain patients may differ in their apparent sensitivity to different tests, and therefore carefully screening with multiple modalities is likely to increase the diagnostic yield in detecting toxicity prior to the onset of irreversible structural/functional loss.7 Michael Marmor, MD, and Ronald Melles, MD, ilustrou recentemente a necessidade desta abordagem multifacetada em um subconjunto de 11 pacientes representando 10% de seus pacientes com toxicidade conhecida do HCQ. Esta coorte demonstrou perda de campo patognomônica 10-2 com escotomas de anel parafoveal proeminentes que eram fortemente indicativos de retinopatia; entretanto, eles não apresentaram nenhuma evidência de dano estrutural na imagem de SD-OCT.28 Os autores enfatizaram a necessidade de se adotar uma abordagem ampla quando se lida com a triagem do HCQ, de não confiar apenas em qualquer procedimento único e de acompanhar qualquer resultado equívoco com testes confirmatórios adicionais.
Direções Futuras
O advento da óptica adaptativa permitiu a visualização do mosaico fotoreceptor cone in vivo para resoluções de ≤ 2 µm, compensando aberrações na óptica ocular.29-31 Usando essa tecnologia, anormalidades fotoreceptoras foram descobertas em várias doenças da retina que não eram de outra forma discerníveis com a imagem de SD-OCT.32,33
O uso da óptica adaptativa na retinopatia do HCQ é relativamente novo. Kimberly E. Stepien, MD e colegas demonstraram ruptura do mosaico fotoreceptor cônico em áreas correspondentes a defeitos HVF 10-2 e anomalias da zona elipsóide da TC-SD em dois pacientes em terapia de HCQ a longo prazo.33 Similarmente, pesquisadores coreanos observaram um padrão de mosaico cônico interrompido com cones individuais com formas e tamanhos irregulares em um paciente com maculopatia do olho do touro.34 Além disso, as densidades de cone medidas em geral foram diminuídas em todos os pontos de teste pré-determinados a várias distâncias do centro foveal. Em conjunto, ambos os grupos propuseram AO, que fornece uma modalidade não invasiva, quantitativa e de alta resolução para a imagem de pacientes com retinopatia HCQ e pode permitir a detecção de anormalidades subclínicas que precedem a perda do campo visual objetivo. Estudos em larga escala são necessários para validar esses achados.
Recentemente, dois grupos descreveram o uso de sistemas de microperimetria para avaliar a toxicidade precoce do HCQ.35,36 Ao testar a perimetria sob visualização simultânea do fundo, pode-se obter uma correlação anatômica precisa com uma aberração funcional.35 Lucia Martinez-Costa e colegas observaram diferenças significativas nas medidas de sensibilidade da microperimetria da retina entre 209 pacientes que tomaram HCQ ou cloroquina em comparação com 204 indivíduos controle.36 Renu Jivrajka, MD e colegas detalharam seus achados em uma coorte de 16 pacientes em terapia de HCQ por mais de cinco anos, sem sinais de toxicidade pelos testes convencionais 10-2 HVF, SD-OCT, FAF ou mfERG; entretanto, com a microperimetria observaram uma redução global significativa na sensibilidade média da retina entre pacientes e controles de idade semelhantes.35 Uma vantagem adicional do sistema particular de microperimetria utilizado foi sua capacidade de obter imagens simultâneas de TC-SD e sobrepor os valores de sensibilidade e espessura da retina, reforçando ainda mais a noção de correlação da resposta funcional a uma estrutura anatômica. Futuros estudos longitudinais prospectivos são necessários, com testes seriais de microperimetria, a fim de melhor determinar se as reduzidas sensibilidades da retina realmente representam toxicidade subclínica precoce do HCQ.
Hidroxicicloroquina é uma droga valiosa com um perfil geral de baixo efeito colateral. Embora os efeitos tóxicos oculares sejam pouco frequentes, eles podem estar associados a uma morbidade significativa e irreversível do paciente. A detecção precoce da toxicidade durante os estágios subclínicos com a descontinuação do medicamento pode ajudar a prevenir uma maior deterioração estrutural e funcional. Como tal, os clínicos devem manter um limiar baixo para suspeitar da toxicidade do HCQ. Anormalidades sutis detectadas usando uma modalidade justificam testes adicionais de acompanhamento para confirmar ou refutar esses achados, com o objetivo final de diagnóstico precoce antes da perda visual irreversível. REVIEW
Figure 4 reproduzido com permissão de: Lyons JS, Severns ML. Detecção precoce da toxicidade da retina hidroxicloroquina realçada pela análise da relação anelar da eletrodeposição multifocal. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr. Rahimy é um colega de segundo ano do Wills Eye Hospital e instrutor clínico de oftalmologia na Thomas Jefferson University School of Medicine. O Dr. Vander é cirurgião do Serviço de Retina do Wills Eye Hospital e professor de oftalmologia na Faculdade de Medicina da Universidade Thomas Jefferson. O Dr. Rahimy pode ser contactado em [email protected]. Dr. Vander pode ser contactado em jvander@midatlantic retina.com.
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