Hydroxychloroquin, der sælges under varemærket Plaquenil (Sanofi-Aventis), er et antimalarialægemiddel, der har vundet udbredt anvendelse til behandling af forskellige autoimmune sygdomme, herunder systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis.1 Ifølge nogle skøn er mere end 150.000 patienter i langtidsbehandling med denne medicin alene i USA.2 Retinal toksicitet i forbindelse med HCQ-brug er relativt sjælden, anslået til 1 procent efter fem år og stigende med fortsat behandling.3 Retinopati, der beskrives som et bull’s-eye, er imidlertid ubehandlet og har tendens til at udvikle sig selv efter ophør med medicinen. Derfor har der i de seneste år været øget fokus på mere effektive screeningsforanstaltninger ved hjælp af multimodale billeddannelsesteknikker for at fremkalde tidlige tegn på toksicitet, før de karakteristiske avancerede ændringer manifesterer sig klinisk. Denne gennemgang opsummerer den kliniske præsentation af HCQ-retinopati, de nuværende anbefalede retningslinjer for screening fra American Academy of Ophthalmology og bidraget fra supplerende billeddannende undersøgelser til at stille en rettidig diagnose.
Klinisk præsentation & Undersøgelse
I de tidligste stadier af HCQ-toksicitet er patienterne ofte asymptomatiske med bevarelse af synsstyrken. Opmærksomme personer kan dog rapportere om problemer med nattesyn, blænding eller paracentrale scotomer, der forstyrrer læsning.4-6 Scotomerne bliver typisk synlige for patienten længe før ændringer ses ved undersøgelsen. Mens genkendelse af subtil foveal depigmentering er blevet beskrevet i nogle tilfælde af tidlig toksicitet, var dette kun efter bekræftelse med supplerende billeddannelsesundersøgelser.7
På den anden side er synlig bull’s-eye retinopati, karakteriseret ved en ring af retinal pigmentepitheldegeneration, der ofte skåner det foveale center, et sent fund, der indikerer en fremskreden skade (se figur 1). Ophtalmoskopi alene er således ikke tilstrækkelig til at screene for HCQ-toksicitet.7,8 Når det er sagt, er en detaljeret undersøgelse af det forreste og bageste segment for at vurdere for corneal verticillata samt samtidig makuladegeneration (dvs. aldersrelateret makuladegeneration) fortsat vigtig i forbindelse med overvågning af disse patienter på lang sigt.
Figur 1. Fundusbilleder (øverst) viser omfattende paracentral depigmentering af det retinale pigmentepithel, der sparer den centrale fovea bilateralt, hvilket stemmer overens med bull’s-eye makulopati. Fluorescein-angiografi (nederst) viser parafoveal granulær hyperfluorescens, der korrelerer med pletvis RPE-afbrydelse med efterfølgende vinduesdefekt.
Retningslinjer for screening
I 2002 offentliggjorde AAO sine første foretrukne praksismønstre for HCQ-retinopatiscreening som svar på de forskellige regimer, der blev anbefalet på det tidspunkt.9 Disse anbefalinger blev revideret i 2011 for at afspejle den øgede følsomhed af nyere diagnostiske billeddiagnostiske teknikker.4
Hvis en patient blev anset for at have en lav risiko for retinopati, blev opfølgende undersøgelser anbefalet begyndende efter fem års behandling efter den første baseline. Hvis en patient var i høj risiko, blev der anbefalet årlig opfølgning. Høj risiko blev defineret som en person med en varighed af HCQ-brug på mere end fem år, mere end 1.000 gram kumulativt forbrug, mere end 6,5 mg/kg/d daglig dosering, øget alder (intet cut-point angivet), samtidig lever-/nyresygdom eller allerede eksisterende makulopati af anden ætiologi.4
I tillæg til en oftalmologisk undersøgelse og automatiseret tærskel Humphrey-visusfelttest med et hvidt 10-2-mønster (som bør fortolkes med en lav tærskel for abnormitet og med gentagelse af testen, hvis der konstateres uregelmæssigheder), anbefales mindst en af følgende supplerende objektive billeddannende undersøgelser: 1) spektral domæne optisk kohærens tomografi; 2) fundus autofluorescens; eller 3) multifokal elektroretinografi ved baseline og årligt ved hvert besøg efter fem års HCQ-brug.4 Det er bemærkelsesværdigt, at fluoresceinangiografi ikke blev anbefalet i disse retningslinjer. Mens FA kan afsløre bull’s-eye-mønsteret af granulær hyperfluorescens og måske kan belyse subtile RPE-defekter, har det ikke vist sig at være lige så følsomt som de førnævnte test og er forbundet med ekstra morbiditet på grund af dens invasivitet.4
Spektral-Domain OCT
Gennem at generere tværsnitsbilleder med høj opløsning af nethinden in vivo kan SD-OCT påvise betydelige strukturelle ændringer før udviklingen af synlig HCQ-retinopati. Tidligere beskrevne OCT-fund ved HCQ-toksicitet omfatter tab af den ydre begrænsende membran, afbrydelse af den ydre ellipsoide zone, parafoveal udtynding af det ydre kernelag og RPE-skader.6,7,10 På trods af disse forskellige ændringer har adskillige undersøgelser støttet den opfattelse, at relativ “foveal modstand” er almindelig ved HCQ-toksicitet, som det fremgår af bevarelse af de subfoveale ydre nethindelag, hvilket forklarer den intakte centrale synsstyrke, der kan ses selv i fremskredne sygdomstilstande.6 Denne foveale skånsomhed tjener som grundlag for det “flyvende tallerken”-tegn for HCQ-retinopati, der er beskrevet af Eric Chen, MD, og kolleger, hvor et ovoidt udseende skabes af de intakte centrale foveale ydre nethindestrukturer, der står i kontrast til det tilstødende perifoveale tab af fotoreceptor-ellipsoide bånd og ONL-atrofi (se figur 2).11
Figur 2. Spektral-domæne optisk kohærenstomografi, der viser avanceret hydroxychloroquinretinopati med parafovealt tab af den ydre grænsemembran, disruption af den ydre ellipsoidzone, udtynding af det ydre kernelag og disruption af det underliggende retinale pigmentepithellag (A). Den relative skånelse af de subfoveale strukturer resulterer i det karakteristiske “flyvende tallerken”-tegn for avanceret toksicitet (B).11
Mens en stor del af litteraturen har fokuseret på ændringerne i den ydre nethinde ved HCQ-retinopati, kan de tidligste SD-OCT-fund af toksicitet faktisk lokaliseres til den indre nethinde. Sirichai Pasadhika, MD, og kolleger observerede selektiv udtynding af den perifoveale indre nethinde på SD-OCT, især de indre plexiforme og gangliecellelag, hos patienter, der blev behandlet med langtids HCQ (mere end fem år) i mangel af strukturelle ændringer i den ydre nethinde/RPE eller anden klinisk tydelig toksicitet.12 Interessant nok blev der ikke fundet udtynding af det retinale nervefiberlag hos disse patienter, hvilket forfatterne foreslog først sker, når der er sket en betydelig retinal gangliecelledegeneration. I en separat undersøgelse, der havde til formål at sammenligne kronisk behandlede patienter med og uden oftalmoskopiske tegn på toksicitet, blev der observeret en betydelig udtynding af den indre, ydre og hele tykkelsen af nethinden hos patienter med klinisk tydelig nethindetoksicitet, mens der kun blev påvist en selektiv udtynding af den indre nethinde i gruppen uden fundusforandringer.13 Igen var RNFL-udtynding fraværende hos patienter med kronisk HCQ-eksponering og uden fundusforandringer; gruppen med fundusforandringer relateret til lægemiddelforgiftning viste imidlertid peripapillær RNFL-udtynding. For nylig bekræftede Ulviye Yigit og medforfattere disse resultater ved at måle en betydelig udtynding af den indre nethinde under HCQ-behandling, især i para- og perifoveale områder, uden kliniske fundusforandringer.14 Det unikke ved deres undersøgelse var, at de inkluderede patienter, der modtog HCQ-behandling i mindre end fem år (gennemsnitlig varighed: 2,5 år).
Der skal foretages flere undersøgelser med et større antal patienter for bedre at kunne afgøre, hvilke SD-OCT-baserede indekser der kan vurderes pålideligt ved tidlig HCQ-toksicitet. På grund af den hurtige billedindsamlingstid, den ikke-invasive karakter og den brede tilgængelighed i mange klinikker foretrækker flertallet af behandlere imidlertid fortsat SD-OCT som det primære supplement til synsfeltundersøgelse i HCQ-screening.
Fundus Autofluorescens
Billeddannelse med FAF kan bidrage til at belyse toksiske ændringer i den underliggende RPE som følge af langvarig HCQ-behandling. Et øget FAF-signal indikerer typisk ophobning af lipofuscin, især A2E-fluoroforen, i RPE enten som følge af unormal metabolisme med øget fagocytose af fotoreceptorernes ydre segmenter eller en arvelig/erhvervet defekt i de fagocytotiske processer.15,16 Et udslukket FAF-signal indikerer derimod RPE-celdød.17
Det tidlige fund af en pericentral ring af øget FAF-intensitet, der fremstår som en hyperfluorescerende glød, kan ses ved HCQ-toksicitet, før RPE-degeneration udvikler sig, og menes at repræsentere områder med tidlig fotoreceptorskade fra ophobning af affald fra ydre segmenter.4,18,19 Dette kan imidlertid være ret subtilt og kan let overses af den utrænede bedømmer. Når det er blevet observeret, er der også blevet påvist samtidig mfERG- eller SD-OCT-afvigelser, hvilket tyder på et patofysiologisk grundlag for FAF-fundet.7,18 På trods af dette mangler der stadig beviser, der understøtter FAF’s anvendelighed til påvisning af tidlig subklinisk toksicitet, hvilket gør det mindre pålideligt som et primært screeningsværktøj.
Mere vigtigt end screening ligger den sande værdi af FAF i dens evne til at overvåge progression i kendte tilfælde af HCQ-retinopati, f.eks. når en patient er blevet stoppet med medicinen, men stadig har brug for periodiske opfølgende undersøgelser. I denne sammenhæng giver FAF en følsom indikator for RPE-degeneration i takt med at toksiciteten skrider frem, især i fremskredne stadier. Efterhånden som RPE’erne svinder ind, ændrer FAF-intensiteten i den pericentrale macula sig til et plettet eller spættet udseende, og til sidst samler den sig til mørke områder med fravær af FAF-signal, når cellerne er døde (se figur 3).
Figur 3. Fundus autofluorescensmønstre i forskellige stadier af hydroxychloroquinretinopati. Klassisk bull’s-eye makulopati udseende (A). Efterhånden som RPE’erne svinder ind, ændres FAF-intensiteten i den pericentrale makula til et plettet eller spættet udseende (B), og til sidst samler de sig til mørke områder med fravær af FAF-signal, når cellerne er døde (C). Disse mørke områder kan være afgrænset af en rand med øget autofluorescens (A-C), hvilket er et tegn på, hvilke RPE-celler der nu vil gennemgå degeneration.
Disse mørke områder kan være afgrænset af en rand af øget autofluorescens, hvilket tyder på, hvilke RPE-celler der vil gennemgå degeneration som det næste.17 Det er værd at bemærke, at ikke alle tilfælde, der er forbundet med fremskreden nethindetatrofi som bekræftet af andre teknikker (dvs. SD-OCT), har et markant udseende på FAF. Dette resultat understreger vigtigheden af AAO’s retningslinjer om at anvende mere end én billeddannelsesmodalitet ved identifikation af HCQ-toksiske virkninger.
Multifokal elektroretinografi
Traditionel fuldfelt-elektroretinografi repræsenterer en test af den globale retinale funktion som reaktion på fobisk stimulering. Da den ikke er følsom over for funktionelle ændringer lokaliseret til macula, vil tilfælde af HCQ-toksicitet først vise abnormiteter, efter at der allerede er opstået diffus nethindeskade, hvilket begrænser dens anvendelighed i screeningsprogrammer.4,9
Omvendt har multifokal ERG, med sin evne til at registrere lokaliserede centrale nethindedefekter, vundet indpas som en fremragende kandidat til påvisning af subtile ændringer i de tidlige stadier af toksicitet.20 Raj Maturi, MD, og kolleger rapporterede først en markant reduktion i den centrale 16˚ mfERG-amplitude hos en patient med manifest HCQ-retinopati i forbindelse med en normal fuldfelt-ERG.21 Lignende resultater er opnået i efterfølgende undersøgelser, der karakteriserede HCQ-brugere. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS, og kolleger observerede et langsgående fald i den retinale funktion hos patienter, der modtog langtids HCQ, og foreslog, at seriel mfERG kan hjælpe med at opdage tidlige retinale ændringer i forbindelse med toksicitet.22 I en opfølgende undersøgelse viste de, at mfERG-svarene korrelerede med HVF 10-2 middelafvigelsesværdierne og således kunne supplere test af synsfeltet ved at give en objektiv måling af nethindefunktionen hos patienter, der bruger HCQ.23
Det mest specifikke bølgeformmønster, der ses hos patienter med HCQ-toksicitet, er paracentral amplitudenedgang, hvilket indikerer nedsat nethindefunktion i den modtagelige perifovea. I en anden undersøgelse foreslog Dr. Maturi og kolleger, at forlænget implicittid, når den ses sammen med det paracentrale tab af amplitude, kan være et mere specifikt træk ved HCQ-toksicitet.24 Desuden påviste de tre yderligere konfigurationer, ud over paracentral tab, af unormale mfERG-amplitudeændringer: 1) centralt fovealt tab; 2) perifert tab; og 3) generaliseret tab.24 Deres system til klassificering af mønstre af mfERG-forandringer er siden blevet bekræftet af andre grupper.20,22
I et forsøg på at øge følsomheden i forhold til standard mfERG-tolkning ved påvisning af tidlig HCQ-toksicitet udviklede Jonathan S. Lyons, MD, og Matthew L. Severns, PhD, en ny algoritme til tabulering af mfERG-data, kaldet “ring ratio-metoden” (se figur 4).20,25 I betragtning af, at amplituden af et enkelt administreret mfERG kan variere med op til 30 % i forhold til en efterfølgende testning,26 blev ring ratio designet til at mindske denne baggrundsstøj og skabe mere normative værdier til hjælp for klinisk beslutningstagning. Til dette formål er dataene fra et 61-hexagon mfERG struktureret i fem zoner med koncentriske ringe (R1-R5)
Figur 4. Ringforholdsmetoden til fortolkning af multifokale elektroretinogrammer. Diagrammet af det 61-eksagonale stimulusmønstersystem til venstre viser de hexagoner, der hører til hver ring. Ring-berigtigede bølgeformer fra en normal patient er til højre. (Se slutnoter for billedkredit.)
MfERG’s ringforhold er defineret som forholdet mellem den centrale ringamplitude (R1) og hver af de perifere ringamplituder, hvilket resulterer i fem målinger for hvert øje: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4 og R1/R5. Da R1 har den højeste ringamplitude i det normale øje, er normale ringforhold mere end 1,0; men da områderne med nedsat mfERG-amplitude ved HCQ-toksicitet typisk er pericentrale ringformede, og det centrale makulaområde normalt er skånet indtil sent i sygdomsprocessen, viser disse patienter typisk et større ringforhold end forventet (over 99 %-grænserne for accepterede normaler skabt ud fra en delmængde af raske forsøgspersoner).20
Mens mfERG-testning har vist sig meget lovende som et objektivt mål til påvisning af tidlig HCQ-toksicitet samt til sporing af udviklingen af makulære forandringer i kendt sygdom, er den begrænset af dens afhængighed af patientens samarbejde, specialiseret personaleuddannelse til administration og fortolkning og de samlede omkostninger. Måske vigtigst af alt er, at den ikke er så let tilgængelig eller let at udføre pålideligt som SD-OCT eller FAF, hvilket begrænser dens udbredte anvendelse til dato.
Ingen enkelt “bedste test”
Trods den øgede integration af disse billeddannelsessystemer i både forsknings- og kliniske praksisfora er der fortsat ingen konsensus om, hvilken test der er den bedste standard til påvisning af tidlig HCQ-toksicitet. Denne uenighed er tydelig i hele litteraturen, da forskellige fortalere har argumenteret til fordel for synsfelt, FAF, mfERG eller SD-OCT som den mest følsomme/specifikke metode. I en nylig retrospektiv, privat praksisbaseret undersøgelse af 219 patienter konkluderede David J. Browning, MD, PhD, at de reviderede retningslinjer, der lægger vægt på supplerende FAF, SD-OCT eller mfERG, faktisk har øget screeningsomkostningerne uden at forbedre opdagelsen af toksicitet.27
I mellemtiden har andre foreslået, at visse patienter kan være forskellige i deres tilsyneladende følsomhed over for forskellige test, og at omhyggelig screening med flere modaliteter derfor sandsynligvis vil øge det diagnostiske udbytte med hensyn til at opdage toksicitet før indtræden af irreversibelt strukturelt/funktionelt tab.7 Michael Marmor, MD, og Ronald Melles, MD, illustrerede for nylig behovet for denne flerfacetterede tilgang i en undergruppe af 11 patienter, der repræsenterede 10 procent af deres patienter med kendt HCQ-toksicitet. Denne kohorte viste patognomonisk 10-2 felttab med fremtrædende parafoveale ringskotomer, som var stærkt indikerende for retinopati; de viste imidlertid ingen tegn på strukturel skade på SD-OCT-billeddannelse.28 Forfatterne understregede behovet for at anlægge en bred tilgang ved HCQ-screening, ikke at stole udelukkende på en enkelt procedure og at følge op på eventuelle tvetydige resultater med yderligere bekræftende testning.
Fremtidige retningslinier
Fremkomsten af adaptiv optik-billeddannelse har gjort det muligt at visualisere keglefotoreceptormosaikken in vivo med opløsninger på ≤ 2 µm ved at kompensere for aberrationer i den okulære optik.29-31 Ved hjælp af denne teknologi er fotoreceptorafvigelser blevet afdækket i forskellige nethindesygdomme, som ellers ikke var synlige med SD-OCT-billeddannelse.32,33
Anvendelsen af adaptiv optik i HCQ-retinopati er relativt ny. Kimberly E. Stepien, MD, og kolleger påviste en forstyrrelse af keglefotoreceptormosaikken i områder, der svarer til HVF 10-2-defekter og SD-OCT-ellipsoidzoneafvigelser hos to patienter i langvarig HCQ-behandling.33 Tilsvarende observerede koreanske forskere et forstyrret keglemosaikmønster med individuelle kegler med uregelmæssige former og størrelser hos en patient med bull’s-eye makulopati.34 Desuden var de samlede målte kegletætheder formindsket i alle forudbestemte testpunkter i forskellige afstande fra fovealcentret. Samlet set foreslog begge grupper, at AO giver en ikke-invasiv, kvantitativ, højopløsningsmodalitet til billeddannelse af HCQ-retinopatipatienter og kan muliggøre påvisning af subkliniske abnormiteter, der går forud for objektivt synsfelttab. Større undersøgelser er nødvendige for at validere disse resultater.
For nylig har to grupper beskrevet brugen af mikroperimetri-systemer til evaluering af tidlig HCQ-toksicitet.35,36 Ved at teste perimetri under samtidig fundusvisualisering kan der opnås et præcist anatomisk korrelat til en funktionel aberration.35 Lucia Martinez-Costa og kolleger observerede signifikante forskelle i mikroperimetri målinger af retinal følsomhed mellem 209 patienter, der enten tog HCQ eller chloroquin, sammenlignet med 204 kontrolpersoner.36 Renu Jivrajka, MD, og kolleger beskrev deres resultater i en kohorte af 16 patienter i HCQ-behandling i mere end fem år uden tegn på toksicitet ved konventionel 10-2 HVF-, SD-OCT-, FAF- eller mfERG-testning; med mikroperimetri bemærkede de imidlertid en signifikant generel reduktion i den gennemsnitlige nethindesensitivitet mellem patienter og alderslignende kontroller.35 En yderligere fordel ved det særlige mikroperimetrisystem, der blev anvendt, var dets evne til at opnå samtidige SD-OCT-billeder og overlejre værdierne for nethindes følsomhed og tykkelse, hvilket yderligere forstærkede begrebet om at korrelere funktionel respons til en anatomisk struktur. Der er behov for fremtidige prospektive longitudinale undersøgelser med serielle mikroperimetriundersøgelser for bedre at kunne afgøre, om de reducerede nethindesensitiviteter faktisk repræsenterer tidlig subklinisk HCQ-toksicitet.
Hydroxychloroquin er et værdifuldt lægemiddel med en generelt lav bivirkningsprofil. Selv om okulære toksiske virkninger er sjældne, kan de være forbundet med betydelig og irreversibel patientmorbiditet. Tidlig påvisning af toksicitet i subkliniske stadier med ophør af medicinen kan bidrage til at forhindre yderligere strukturel og funktionel forringelse. Som sådan bør klinikere opretholde en lav tærskel for mistanke om HCQ-toksicitet. Subtile abnormiteter, der påvises ved hjælp af en modalitet, berettiger yderligere opfølgende testning for at bekræfte eller afkræfte disse fund med det endelige mål at stille en tidlig diagnose før irreversibelt synstab. REVIEW
Figur 4 er gengivet med tilladelse fra: Lyons JS, Severns ML. Påvisning af tidlig hydroxychloroquin-nettinal toksicitet forbedret ved hjælp af ringforholdsanalyse af multifokal elektroretinografi. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr. Rahimy er andenårsstuderende på Wills Eye Hospital og klinisk instruktør i oftalmologi på Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Vander er overlæge på nethindeafdelingen på Wills Eye Hospital og professor i oftalmologi på Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Rahimy kan kontaktes på [email protected]. Dr. Vander kan kontaktes på jvander@midatlantic retina.com.
1. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Ocular toksicitet af hydroxychloroquine. Semin Ophthalmol 2008;23(3):201-209.
2. Semmer AE, Lee MS, Lee MS, Harrison AR, Olsen TW. Screening af hydroxychloroquin-retinopati. Br J Ophthalmol 2008;92(12): 1653-1655.
3. Wolfe F, Marmor MF. Rater og prædiktorer for hydroxychloroquin nethindetoksicitet hos patienter med reumatoid arthritis og systemisk lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(6):775-784.
4. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Reviderede anbefalinger om screening for klorokin- og hydroxychlorokinretinopati. Ophthalmology 2011;118:415-422.
5. Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Retinal toksicitet i forbindelse med hydroxychloroquin og chloroquin: Risikofaktorer, screening og progression på trods af ophør af behandlingen. Arch Ophthalmol 2011;129;129:30-39.
6. Mititelu M, Wong BJ, Brenner M, Bryar PJ, Jampol LM, Fawzi AA. Progression af hydroxychloroquin-toksiske virkninger efter ophør med lægemiddelbehandling: Nye beviser fra multimodal billeddannelse. JAMA Ophthalmol 2013;131:1187-1197.
7. Marmor MF. Sammenligning af screeningsprocedurer ved hydroxychloroquintoksicitet. Arch Ophthalmol 2012;130:461-469.
8. Elder M, Rahman AM, McLay J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine. Arch Ophthalmol 2006;124:1729-1733.
9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Anbefalinger om screening for klorokin- og hydroxychlorokinretinopati: En rapport fra American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2002;109:1377-1382.
10. Kellner S, Weinitz S, Kellner U. Spectral domain optical coherence tomography detects early stages of chloroquine retinopathy similar to multifocal electroretinography, fundus autofluorescence and near-infrared autofluorescence. Br J Ophthalmol 2009;93(11):1444-1447.
11. Chen E, Brown DM, Benz MS, et al. Spectral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy (the “flying saucer” sign). Clin Ophthalmol 2010;4;4:1151-1158.
12. Pasadhika S, Fishman GA, Choi D, Shahidi M. Selektiv udtynding af den perifoveale indre nethinde som et tidligt tegn på hydroxychloroquin-nethindetoksicitet. Eye (Lond) 2010;24(5):756-762; quiz 763.
13. Pasadhika S, Fishman GA. Virkninger af kronisk eksponering for hydroxychloroquin eller chloroquin på indre nethindestrukturer. Eye (Lond) 2010;24(2):340-346.
14. Ulviye Y, Betul T, Nur TH, Selda C. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine. Indian J Ophthalmol 2013;61(4):168-171.
15. Kennedy CJ, Rakoczy PE, Constable IJ. Lipofuscin i det retinale pigmentepithelium: En gennemgang. Eye (Lond) 1995;9 ( Pt 6)):763-771.
16. Okubo A, Rosa RH, Jr., Bunce CV, et al. Forholdet mellem aldersændringer i retinalt pigmentepithel og Bruch’s membran. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(2):443-449.
17. Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Fundus autofluorescens og udvikling af geografisk atrofi ved aldersrelateret makuladegeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(5):1051-1056.
18. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescens og mfERG til tidlig påvisning af nethindeforandringer hos patienter, der bruger chloroquin/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(8):3531-3538.
19. Marmor MF. Fundus autofluorescens er ikke den bedste tidlige screening for hydroxychloroquintoksicitet. JAMA Ophthalmol 2013;131:1487-1488.
20. Lyons JS, Severns ML. Påvisning af tidlig hydroxychloroquin retinal toksicitet forbedret af ring ratio analyse af multifokal elektroretinografi. Am J Ophthalmol 2007;143:801-809.
21. Maturi RK, Folk JC, Nichols B, Oetting TT, Kardon RH. Hydroxychloroquin retinopati. Arch Ophthalmol 1999;117:1262-1263.
22. Lai TY, Chan WM, Li H, Lai RY, Lam DS. Multifokale elektroretinografiske ændringer hos patienter, der modtager hydroxychloroquinbehandling. Am J Ophthalmol 2005;140:794-807.
23. Lai TY, Ngai JW, Chan WM, Lam DS. Synsfelt og multifokal elektroretinografi og deres korrelationer hos patienter i hydroxychloroquinbehandling. Doc Ophthalmol 2006;112(3):177-187.
24. Maturi RK, Yu M, Weleber RG. Multifokal elektroretinografisk evaluering af langtidsbrugere af hydroxychloroquin. Arch Ophthalmol 2004;122:973-981.
25. Lyons JS, Severns ML. Brug af multifokale ERG-ringforhold til at påvise og følge Plaquenil retinal toksicitet: en gennemgang : Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity. Doc Ophthalmol 2009;118(1):29-36.
26. Tzekov RT, Gerth C, Werner JS. Senescens af menneskelige multifokale elektroretinogramkomponenter: En lokaliseret tilgang. Graefes Arch Clin Exp Exp Ophthalmol 2004;242(7):549-560.
27. Browning DJ. Indvirkning af de reviderede retningslinjer fra American Academy of Ophthalmology vedrørende hydroxychloroquin-screening på den faktiske praksis. Am J Ophthalmol 2013;155:418-428.e411.
28. Marmor MF, Melles RB. Disparitet mellem synsfelter og optisk kohærenstomografi ved hydroxychloroquinretinopati. Ophthalmology 2014;121:1257-62.
29. Roorda A, Romero-Borja F, Donnelly Iii W, Queener H, Hebert T, Campbell M. Adaptive optics scanning laser ofthalmoscopy. Opt Express 2002;10(9):405-412.
30. Park SP, Chung JK, Greenstein V, Tsang SH, Chang S. A study of factors affecting the human cone photoreceptor density measured by adaptive optics scanning laser ophthalmoscope. Exp Eye Res 2013;108:1-9.
31. Kim JE, Chung M. Adaptiv optik til retinal billeddannelse: Aktuel status. Retina 2013;33:1483-1486.
32. Carroll J, Neitz M, Hofer H, Neitz J, Williams DR. Funktionelt fotoreceptortab afsløret med adaptiv optik: En alternativ årsag til farveblindhed. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(22):8461-8466.
33. Stepien KE, Martinez WM, Dubis AM, Cooper RF, Dubra A, Carroll J. Subklinisk fotoreceptorforstyrrelse som reaktion på alvorlige hovedtraumer. Arch Ophthalmol 2012;130;130:400-402.
34. Bae EJ, Kim KR, Tsang SH, Park SP, Chang S. Retinal skade i chloroquin-makulopati, afsløret af højopløsningsbilleder: En case report ved hjælp af adaptiv optik scanning laser oftalmoskopi. Korean J Ophthalmol 2014;28(1):100-107.
35. Jivrajka RV, Genead MA, McAnany JJ, Chow CC, Mieler WF. Mikroperimetrisk følsomhed hos patienter i behandling med hydroxychloroquin (Plaquenil). Eye (Lond) 2013;27(9):1044-1052.
36. Martinez-Costa L, Victoria Ibanez M, Murcia-Bello C, et al. Anvendelse af mikroperimetri til evaluering af hydroxychloroquin- og chloroquin-nethindetoksicitet. Can J Ophthalmol 2013;48(5):400-405.