Mientras vivía en Chicago, el primer papel de Denton fue el de «Stanley» en «Un tranvía llamado deseo», y su último papel fue el del terrorista «Bebert» en la farsa francesa «Lapin Lapin». En los años que transcurrieron entre ambos papeles, Denton fue miembro de la compañía The Griffin Theater y de Strawdog Theater Ensemble. A su lista de logros, que crecía rápidamente, se sumaron una serie de papeles y reconocimientos, como uno de los protagonistas del estreno mundial de «Flesh and Blood», la interpretación y composición de la música de «The Night Hank Williams Died», y su interpretación del predicador de Kentucky «C.C. Showers» en «The Diviners», que le valió una nominación al «Premio Joseph Jefferson» al mejor actor (el único premio teatral de Chicago).
Después de mudarse a Los Ángeles, Denton continuó actuando sobre el escenario, normalmente durante el paréntesis de cualquier serie de televisión a la que estuviera vinculado en ese momento. Varias obras de teatro y películas independientes en las que ha aparecido Denton han sido escritas por su amigo Mike Petty. Por ejemplo, «In Walked Monk», en la que Denton interpretó el papel de «Steven» durante el verano de 1999 y Locked Up Down Shorty’s», en la que interpretó el papel de «Danny», durante el verano de 2001.
Denton ha aparecido en varias películas, entre ellas: That Old Feeling (1997), Face/Off (1997) y Primary Colors (1998). Ha aparecido en varios programas de televisión, incluyendo: Sliders, Dark Skies, Two Guys and a Girl, Ally McBeal, The West Wing y JAG, y ha tenido papeles recurrentes en The Pretender, Philly, The Drew Carey Show y Reba. En 2003, interpretó el papel principal del agente especial John Kilmer en la serie de suspense de corta duración Threat Matrix.
En 2004, Denton comenzó a interpretar a Mike Delfino en la serie de televisión de comedia-drama de ABC Esposas desesperadas. La serie fue bien recibida por los espectadores y la crítica y ganó varios premios Primetime Emmy, Globo de Oro y Screen Actors Guild. Desde la temporada 2004-05 hasta la 2008-09, sus cinco primeras temporadas se situaron entre las diez series más vistas. En 2007, se informó de que era el programa más popular en su grupo demográfico en todo el mundo, con una audiencia de aproximadamente 120 millones y también se informó de que era la tercera serie de televisión más vista en un estudio de las calificaciones en veinte países.
Desde que apareció por primera vez en Esposas desesperadas, Denton siguió apareciendo en numerosas películas, incluyendo: Assumption (2006), Beautiful Dreamer (2006), Undead or Alive (2007), Custody (2007), Tortured (2008) y All-Star Superman (2011). Denton también apareció en el vídeo musical de Dale Watson para «Justice for All» (2007) y en el vídeo musical de Phil Vassar para «Bobbi with an I» (2009).
Denton interpreta al Dr. Sam Radford, un papel estelar en la serie de televisión de comedia fantástica de Hallmark Channel Good Witch. La serie sigue el viaje mágico de un dúo de madre e hija que reciben al Dr. Sam Radford (Denton) y a su hijo en la ciudad. El New York Times calificó la serie como «una fábula suave y sentimental en horario de máxima audiencia ambientada en una pequeña ciudad idealizada del centro de Estados Unidos (no en un suburbio angustioso), es el programa que encuentras a tus padres o abuelos viendo cuando vuelves a casa de visita.» En 2019, el programa fue una de las series originales más populares de la cadena, y la Bruja Buena cerró la quinta temporada en el primer lugar de rating de hogares los domingos. El éxito de la serie elevó a Hallmark Channel a ser la cadena de cable con más rating y audiencia los fines de semana.
En 2016, tuvo un papel recurrente como Peter Hudson en la serie de comedia-drama de Lifetime Devious Maids. En 2018, hizo una aparición como invitado en el papel del capitán de la Marina Deckard en la serie de televisión de la CBS NCIS: New Orleans, en el episodio «Checkmate, Part 2».
Otros emprendimientosEditar
Denton toca la guitarra en la banda benéfica de covers Band from TV junto a Hugh Laurie, Teri Hatcher, Greg Grunberg entre otros. Donan los beneficios de sus actuaciones y grabaciones a las organizaciones benéficas que eligen. Band from TV ha recaudado casi dos millones de dólares para diversas causas apoyadas por la banda.
Ha aparecido en la portada de varias revistas, como TV Guide, Tango, Orange Coast, Calabasas y Spectrum United, y en reportajes fotográficos para Entertainment Weekly, People, US Weekly y Life & Style. Denton ha aparecido en anuncios de televisión para Buick y Ford Warriors in Pink. Denton modeló para la campaña publicitaria de primavera/verano de 2012 de Daniel Hechter.