Hydroksiklorokiini, jota myydään tuotenimellä Plaquenil (Sanofi-Aventis), on malarialääke, joka on yleistynyt laajalti erilaisten autoimmuunisairauksien, kuten systeemisen lupus erythematosuksen ja nivelreuman hoidossa.1 Joidenkin arvioiden mukaan yli 150 000 potilasta saa pitkäaikaista hoitoa tällä lääkkeellä pelkästään Amerikassa.2 HCQ:n käyttöön liittyvä verkkokalvon toksisuus on suhteellisen harvinaista, arviolta yksi prosentti viiden vuoden kuluttua ja se lisääntyy hoidon jatkuessa.3 Napakymppinä kuvattu retinopatia on kuitenkin hoitamaton, ja sillä on taipumus edetä myös lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Tämän vuoksi viime vuosina on korostettu entistä enemmän tehokkaampia seulontatoimenpiteitä, joissa käytetään multimodaalisia kuvantamistekniikoita toksisuuden varhaisten merkkien havaitsemiseksi ennen kuin tyypilliset pitkälle edenneet muutokset ilmenevät kliinisesti. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto HCQ:n aiheuttaman retinopatian kliinisestä ilmenemismuodosta, American Academy of Ophthalmologyn nykyisistä suositelluista seulontaohjeista ja täydentävien kuvantamistutkimusten merkityksestä oikea-aikaisen diagnoosin määrittämisessä.
Kliininen esitys & Tutkimus
HCQ-toksisuuden varhaisimmissa vaiheissa potilaat ovat usein oireettomia ja heidän näöntarkkuutensa on säilynyt. Tarkkaavaiset henkilöt saattavat kuitenkin raportoida yönäkövaikeuksista, häikäisystä tai parakeskisistä skotoomista, jotka haittaavat lukemista.4-6 Skotooma tulee tyypillisesti potilaan tietoon hyvissä ajoin ennen kuin muutokset näkyvät tutkimuksessa. Hienovarainen foveaalinen depigmentaatio on kuvattu joissakin varhaisen toksisuuden tapauksissa, mutta se on havaittu vasta, kun se on vahvistettu täydentävillä kuvantamistutkimuksilla.7
Toisaalta näkyvä häränsilmä-retinopatia, jolle on ominaista verkkokalvon pigmenttiepiteelin degeneraatiokehä, jossa foveaalinen keskus on usein säästynyt, on myöhäislöydös, joka viittaa pitkälle edenneeseen vaurioon (ks. kuva 1). Näin ollen pelkkä oftalmoskopia ei riitä HCQ:n toksisuuden seulontaan.7,8 Tästä huolimatta yksityiskohtainen etu- ja takasegmenttitutkimus sarveiskalvon verticillatan sekä samanaikaisen makulasairauden (eli iän aiheuttaman makuladegeneraation) arvioimiseksi on edelleen tärkeä näiden potilaiden pitkäaikaisseurannassa.
Kuva 1. Sarveiskalvon verticillatan arviointi. Funduskuvissa (ylhäällä) näkyy verkkokalvon pigmenttiepiteelin laaja paracentraalinen depigmentaatio, joka säästää keskeisen fovean molemmin puolin, mikä on sopusoinnussa häränsilmäisen makulopatian kanssa. Fluoresceiiniangiografia (alhaalla) osoittaa parafoveaalista granulaarista hyperfluoresenssia, joka korreloi RPE:n hajoamiseen ja sitä seuraavaan ikkunavikaan.
Screening-ohjeet
Vuonna 2002 AAO julkaisi ensimmäiset suositeltavat käytännöt (Preferred Practice Patterns) HCQ-retinopatian seulontaa varten vastauksena tuolloin suositeltuihin erilaisiin hoitomuotoihin.9 Näitä suosituksia tarkistettiin vuonna 2011, jotta ne vastaisivat uudempien diagnostisten kuvantamistekniikoiden lisääntynyttä herkkyyttä.4
Jos potilaan retinopatian riskin katsottiin olevan matala, seurantatutkimuksia suositeltiin alkaviksi viiden vuoden hoidon jälkeen ensimmäisestä lähtötilanteesta. Jos potilaan riski oli suuri, suositeltiin vuosittaista seurantaa. Suuren riskin potilaaksi määriteltiin henkilö, jonka HCQ:n käyttö kesti yli viisi vuotta, jonka kumulatiivinen kulutus oli yli 1 000 grammaa, jonka päivittäinen annos oli yli 6,5 mg/kg/d, jonka ikä oli kohonnut (raja-arvoa ei määritetty), joka sairasti samanaikaisesti maksasairautta tai munuaistautia tai jolla oli jo ennestään muusta syystä johtuvaa makulopatiaa4.
Silmätutkimuksen ja automaattisen Humphrey-kynnyksen näkökenttätutkimuksen lisäksi, jossa käytetään valkoista 10-2-kuviota (jota on tulkittava matalalla kynnyksellä poikkeavuuden havaitsemiseksi ja jonka testaus on toistettava, jos havaitaan epäsäännöllisyyksiä), suositellaan vähintään yhtä seuraavista täydentävistä objektiivisista kuvantamistutkimuksista: 1) spektrialueen optinen koherenssitomografia, 2) silmänpohjan autofluoresenssi tai 3) multifokaalinen elektroretinografia lähtötilanteessa ja vuosittain jokaisella käyntikerralla sen jälkeen, kun HCQ:n käyttö on kestänyt viisi vuotta.4 Huomionarvoista on, että näissä ohjeissa ei suositella fluoresceiiniangiografiaa. Vaikka FA voi paljastaa rakeisen hyperfluoresenssin häränsilmäkuvion ja selvittää hienovaraisia RPE-vaurioita, sen ei ole osoitettu olevan yhtä herkkä kuin edellä mainitut testit, ja sen invasiivisuudesta johtuen siihen liittyy ylimääräistä sairastavuutta.4
Spectral-Domain OCT
Luotsaamalla korkearesoluutioisia poikkileikkauskuvauksia verkkokalvosta in vivo SD-OCT:llä voidaan havaita merkittävät rakenteelliset muutokset ennen HCQ:n aiheuttaman näkyvän retinopatian kehittymistä. Aiemmin kuvatut OCT-löydökset HCQ-toksisuuden yhteydessä ovat ulkoisen rajakalvon häviäminen, ulomman ellipsoidivyöhykkeen rikkoutuminen, ulomman ydinkerroksen parafoveaalinen oheneminen ja RPE:n vaurioituminen.6,7,10 Näistä erilaisista muutoksista huolimatta lukuisat tutkimukset ovat tukeneet käsitystä, jonka mukaan HCQ-toksisuudessa on yleistä suhteellinen ”foveaalinen resistenssi”, mikä ilmenee subfoveaalisten ulompien verkkokalvokerroksien säilyneisyytenä, mikä selittää sen, miksi keskeisen alueen näkötarkkuus on säilynyt ehjänä myös pitkälle kehittyneissä tautitiloissa.6 Tämä foveaalinen säästäminen toimii perustana lääkärin Eric Chenin ja kollegoiden kuvaamalle HCQ-retinopatian ”lentävän lautasen” merkille, jossa soikea ulkonäkö syntyy foveaalisten verkkokalvon ulkorakenteiden ehjistä rakenteista, jotka ovat ristiriidassa viereisen perifoveaalisen fotoreseptorin ellipsoidikaistaleen häviämisen ja ONL:n surkastumisen kanssa (ks. kuva 2).11
Kuva 2. HCQ-retinopatian ”lentävä lautanen”. Spektrisen alueen optinen koherenssitomografia, joka osoittaa pitkälle edennyttä hydroksiklorokiiniretinopatiaa, johon liittyy parafoveaalinen ulkoisen rajakalvon menetys, ulomman ellipsoidivyöhykkeen rikkoutuminen, ulomman ydinkerroksen oheneminen ja sen alla olevan verkkokalvon pigmenttiepiteelikerroksen rikkoutuminen (A). Subfoveaalisten rakenteiden suhteellinen säästyminen johtaa pitkälle edenneen toksisuuden tyypilliseen ”lentävän lautasen” merkkiin (B).11
Vaikka suuri osa kirjallisuudesta on keskittynyt HCQ-retinopatian ulkoisen verkkokalvon muutoksiin, varhaisimmat toksisuuden SD-OCT-löydökset saattavat itse asiassa paikantua verkkokalvon sisäosaan. Lääketieteen tohtori Sirichai Pasadhika ja kollegat havaitsivat SD-OCT:ssä perifoveaalisen sisäisen verkkokalvon, erityisesti sisäisen plexiformisen kerroksen ja gangliosolukerroksen, valikoivaa ohenemista potilailla, joita hoidettiin pitkäaikaisesti HCQ:lla (yli viisi vuotta) ilman, että verkkokalvon ulommassa verkkokalvolla/RPE:ssä olisi ollut havaittavissa rakennemuutoksia tai muuta kliinisesti ilmeistä myrkyllisyyttä.12 Kiinnostavaa on, ettei näillä potilailla havaittu verkkokalvon hermosidekerroksen ohenevaa osuutta, mitä kirjoittajat ehdottivat tapahtuvaksi, vasta sitten, kun on jo ilmennyt merkittävää verkkokalvopunoksenganglionisolujen rappeutumista. Erillisessä tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli verrata kroonisesti hoidettuja potilaita, joilla oli ja joilla ei ollut silmänpohjan toksisuuden merkkejä, havaittiin merkittävää sisä-, ulko- ja koko verkkokalvon ohenemista potilailla, joilla oli kliinisesti ilmeistä verkkokalvon toksisuutta, kun taas ryhmässä, jossa ei havaittu silmänpohjan muutoksia, havaittiin vain valikoivaa sisäverkkokalvon ohenemista.13 Jälleen kerran RNFL:n oheneminen puuttui potilailta, jotka olivat altistuneet kroonisesti HCQ:lle ja joilla ei ollut silmänpohjan muutoksia; ryhmässä, jossa oli silmänpohjan muutoksia lääkkeen toksisuuteen liittyen, havaittiin kuitenkin perikapillaarista RNFL:n ohenemista. Ulviye Yigit ja kumppanit vahvistivat hiljattain nämä havainnot mittaamalla HCQ-hoidon aikana merkittävää verkkokalvon sisemmän osan ohenemista erityisesti para- ja perifoveaalisilla alueilla ilman kliinisiä silmänpohjan muutoksia.14 Heidän tutkimuksessaan oli ainutlaatuista se, että mukaan otettiin potilaita, jotka saivat HCQ-hoitoa alle viisi vuotta (keskimääräinen kesto: 2,5 vuotta).
Lisätutkimuksia, joissa on mukana suurempi määrä potilaita, on tehtävä, jotta voidaan paremmin määrittää, mitä SD-OCT-pohjaisia indeksejä voidaan luotettavasti arvioida varhaisessa HCQ-toksisuudessa. Ottaen kuitenkin huomioon sen nopean kuvantamisajan, ei-invasiivisen luonteen ja laajan saatavuuden monissa klinikoissa suurin osa lääkäreistä suosii edelleen SD-OCT:tä ensisijaisena näkökenttätestin lisänä HCQ-seulonnassa.
Fundusautofluoresenssi
Kuvantaminen FAF:lla voi auttaa selvittämään pitkäaikaisen HCQ-hoidon aiheuttamia toksisia muutoksia taustalla olevassa RPE:ssä. Lisääntynyt FAF-signaali viittaa tyypillisesti lipofuskiinin, erityisesti A2E-fluorofoorin, kertymiseen RPE:hen joko epänormaalista aineenvaihdunnasta, johon liittyy fagoseptorien ulompien segmenttien lisääntynyt fagosytoosi, tai perinnöllisestä/taudista johtuvasta virheestä fagosytoottisissa prosesseissa.15,16 Sammunut FAF-signaali puolestaan viittaa RPE-solujen kuolemaan.17
HCQ-toksisuuden yhteydessä ennen RPE-degeneraation kehittymistä voidaan havaita varhaisessa vaiheessa perisentraalinen suurentuneen FAF-intensiteetin rengas, joka näkyy hyperfluoresoivana hehkuna, ja sen ajatellaan edustavan alueita, joilla ulkosegmenttien jäänteiden kertymisestä johtuva varhaisvaiheen fotoreseptorivaurio on syntynyt.4,18,19 Tämä voi kuitenkin olla varsin hienovaraista, ja harjaantumaton tarkastaja voi helposti ohittaa sen. Jos havaitaan, samanaikaisesti on havaittu myös mfERG- tai SD-OCT-poikkeavuuksia, mikä viittaa siihen, että FAF-löydöksellä on patofysiologinen perusta.7,18 Tästä huolimatta FAF:n käyttökelpoisuutta varhaisen subkliinisen myrkyllisyyden havaitsemisessa tukevaa näyttöä ei ole vieläkään saatu, joten se ei ole yhtä luotettava ensisijaisena seulontatyökaluna.
Screeningiä tärkeämpää on FAF:n todellinen arvo, sillä sen avulla voidaan seurata HCQ-retinopatian etenemistä tunnetuissa tapauksissa, esimerkiksi silloin, kun potilaan lääkitys on lopetettu, mutta hän tarvitsee edelleen säännöllisiä seurantatutkimuksia. Tässä yhteydessä FAF on herkkä indikaattori RPE:n rappeutumisesta toksisuuden edetessä, erityisesti pitkälle edenneissä vaiheissa. RPE:n surkastuessa FAF:n voimakkuus pericentralisessa makulassa muuttuu kirjavaksi tai pilkulliseksi ja lopulta sulautuu tummiksi alueiksi, joilla ei ole FAF-signaalia, kun solut ovat kuolleet (ks. kuva 3).
Kuva 3. RPE:n surkastuminen. Funduksen autofluoresenssikuviot hydroksiklorokiiniretinopatian eri vaiheissa. Klassinen häränsilmän makulopatian ulkonäkö (A). RPE:n surkastuessa FAF:n voimakkuus pericentralisessa makulassa muuttuu kirjavaksi tai pilkulliseksi (B), ja lopulta se yhdistyy tummiksi alueiksi, joilla ei ole FAF-signaalia, kun solut ovat kuolleet (C). Näitä tummia alueita voi rajata lisääntyneen autofluoresenssin reunus (A-C), mikä ennakoi, mitkä RPE-solut rappeutuvat seuraavaksi.
Näitä tummia alueita voi rajata lisääntyneen autofluoresenssin reunus, joka ennakoi, mitkä RPE-solut rappeutuvat seuraavaksi.17 On syytä huomata, että kaikki tapaukset, joihin liittyy pitkälle edennyttä verkkokalvon surkastumista, joka on vahvistettu muilla tekniikoilla (esim. SD-OCT), eivät näy selvästi FAF:ssä. Tämä havainto korostaa AAO:n ohjeiden tärkeyttä käyttää useampaa kuin yhtä kuvantamismenetelmää HCQ:n toksisia vaikutuksia tunnistettaessa.
Multifokaalinen sähköretinografia
Traditionaalinen täyskenttäelektroretinografia edustaa testiä, jolla testataan verkkokalvon globaalia toimintaa vasteena valostimulaatiolle. Koska se ei ole herkkä makulaan paikallistetuille toiminnallisille muutoksille, HCQ:n myrkyllisyystapauksissa havaittaisiin poikkeavuuksia vasta sen jälkeen, kun verkkokalvon diffuusit vauriot ovat jo ilmenneet, mikä rajoittaa sen käyttökelpoisuutta seulontaohjelmissa.4,9
Monifokaalinen ERG, joka pystyy rekisteröimään paikallistettuja verkkokalvon keskushermostovirheitä, on sitä vastoin saavuttanut hyväksyntää erinomaisena ehdokkaana hienovaraisempienkin muutosten havaitsemisessa verkkokalvon myrkyllisyyden varhaisvaiheessa.20 Raj Maturi, MD, ja kollegat raportoivat ensimmäisenä keskisen 16˚ mfERG-amplitudin huomattavasta pienenemisestä potilaalla, jolla oli ilmeinen HCQ-retinopatia normaalin täyskenttä-ERG:n yhteydessä.21 Samanlaisia tuloksia on saatu myöhemmissä HCQ:n käyttäjiä luonnehtivissa tutkimuksissa. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS, ja kollegat havaitsivat pitkäkestoisesti HCQ:ta pitkäaikaisesti saaneiden potilaiden verkkokalvon toiminnan heikkenemistä ja ehdottivat, että sarjamuotoinen mfERG voi auttaa havaitsemaan myrkyllisyyteen liittyvät varhaiset verkkokalvon muutokset22. Seurantatutkimuksessa he osoittivat, että mfERG-vasteet korreloivat HVF 10-2 -keskipoikkeama-arvojen kanssa, ja näin ollen ne voisivat täydentää näkökenttätestejä tarjoamalla objektiivisen mittaustuloksen verkkokalvon toiminnasta HCQ:ta käyttävillä potilailla.23
Spesifisin aaltomuotoinen kuvio, joka havaittiin HCQ-toksisuutta sairastavilla potilailla, on paracentrinen amplitudin häviäminen, mikä viittaa verkkokalvon toiminnan heikkenemiseen herkässä perifoveassa. Toisessa tutkimuksessa tohtori Maturi ja kollegat ehdottivat, että pidentynyt implitudiaika, kun se nähdään yhdessä paracentrisen amplitudin menetyksen kanssa, voi olla HCQ-toksisuuden spesifisempi piirre.24 Lisäksi he osoittivat paracentrisen menetyksen lisäksi kolme muuta poikkeavien mfERG-amplitudimuutosten konfiguraatiota: 1) keskeinen foveaalinen menetys, 2) perifeerinen menetys ja 3) yleistynyt menetys.24 Muut ryhmät ovat sittemmin vahvistaneet heidän järjestelmänsä mfERG-muutosten mallien luokittelemiseksi.20,22 .
Pyrkiessään lisäämään tavanomaista mfERG-tulkintaa herkempää herkkyyttä varhaisen HCQ-toksisuuden havaitsemisessa Jonathan S. Lyons, MD, ja Matthew L. Severns, PhD, kehittivät uudenlaisen algoritmin mfERG-tietojen taulukoimiseksi, jota kutsutaan ”rengassuhdemenetelmäksi” (ks. kuvio 4).20,25 Kun otetaan huomioon, että minkä tahansa yksittäisen annostellun mfERG:n amplitudi voi vaihdella jopa 30 prosenttia myöhemmästä testauksesta,26 rengassuhdemenetelmä suunniteltiin pienentämään taustakohinaa ja tuottamaan normatiivisempia arvoja kliinisten päätösten tekemisessä käytettäviksi. Tätä varten 61-heksagonaalisesta mfERG:stä saadut tiedot on jäsennetty viiteen samankeskisten renkaiden vyöhykkeeseen (R1-R5).
Kuva 4. Rengassuhdemenetelmä multifokaalisen elektroretinogrammin tulkinnassa. Vasemmalla olevassa 61 kuusikulmaisen ärsykekuviojärjestelmän kaaviossa näkyvät kuhunkin renkaaseen kuuluvat kuusikulmat. Normaalin potilaan rengaskeskiarvoiset aaltomuodot ovat oikealla. (Ks. loppuviitteet kuvien luotto.)
MfERG:n rengassuhteet määritellään keskeisen rengasamplitudin (R1) ja kunkin perifeerisen rengasamplitudin suhteina, jolloin jokaiselle silmälle saadaan viisi mittausta: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4 ja R1/R5. Koska R1:llä on suurin rengasamplitudi normaalissa silmässä, normaalit rengassuhteet ovat yli 1,0. Koska HCQ-toksisuudessa mfERG-amplitudin alentuneet alueet ovat kuitenkin tyypillisesti perisentraalisia rengasmaisia ja keskeinen makulan alue säästyy yleensä vasta tautiprosessin myöhäisvaiheessa, näillä potilailla rengassuhteet ovat tyypillisesti odotettua suuremmat (terveiden koehenkilöiden alaryhmästä luotujen hyväksyttyjen normaalien 99-prosenttisten rajojen yläpuolella).20
Vaikka mfERG-testi on osoittautunut erittäin lupaavaksi objektiiviseksi mittariksi, jolla voidaan havaita HCQ:n myrkyllisyys varhaisessa vaiheessa ja seurata makulamuutosten etenemistä tunnetussa taudissa, sen käyttöä rajoittaa sen riippuvuus potilaan yhteistyöhalukkuudesta, erikoishenkilöstön kouluttaminen annostelua ja tulkintaa varten sekä kokonaiskustannukset. Ehkä tärkeintä on, että se ei ole yhtä helposti saatavilla tai luotettavasti suoritettavissa kuin SD-OCT tai FAF, mikä rajoittaa sen laajaa käyttöä tähän mennessä.
Ei yhtä ”parasta testiä”
Huolimatta näiden kuvantamisjärjestelmien lisääntyneestä integroitumisesta sekä tutkimus- että kliinisen käytännön foorumeille, ei ole edelleenkään päästy yksimielisyyteen siitä, mikä testi on kultainen standardi HCQ:n varhaisen myrkyllisyyden havaitsemiseksi. Erimielisyys on ilmeinen koko kirjallisuudessa, sillä eri kannattajat ovat puhuneet näkökenttien, FAF:n, mfERG:n tai SD-OCT:n puolesta herkimpänä/spesifimpänä menetelmänä. Hiljattain tehdyssä takautuvassa, yksityispraktiikkaan perustuvassa tutkimuksessa, johon osallistui 219 potilasta, lääketieteen tohtori David J. Browning tuli siihen tulokseen, että tarkistetut ohjeet, joissa korostetaan FAF:n, SD-OCT:n tai mfERG:n käyttöä, ovat itse asiassa lisänneet seulontakustannuksia ilman, että se on parantanut myrkyllisyystapausten havaitsemista27 .
Toisaalta toiset ovat esittäneet, että tiettyjen potilaiden näennäinen herkkyys eri testeille voi vaihdella, ja siksi huolellinen seulonta useilla eri menetelmillä todennäköisesti lisää diagnostista tulosta toksisuuden havaitsemisessa ennen palautumattomien rakenteellisten/toiminnallisten vaurioiden puhkeamista.7 Lääketieteen tohtori Michael Marmor ja lääketieteen tohtori Ronald Melles havainnollistivat hiljattain tämän monitahoisen lähestymistavan tarpeellisuutta 11 potilaan alaryhmässä, joka edusti 10 prosenttia heidän potilaistaan, joilla oli tunnettua HCQ-toksisuutta. Tässä kohortissa todettiin patognomoninen 10-2-kentän menetys, johon liittyi selviä parafoveaalisia rengasskotoomia, jotka viittasivat vahvasti retinopatiaan; SD-OCT-kuvantamisessa ei kuitenkaan näkynyt viitteitä rakenteellisesta vauriosta.28 Kirjoittajat korostivat, että HCQ:n seulontaan on sovellettava laajaa lähestymistapaa, ettei pidä luottaa yksinomaan mihinkään yksittäiseen menettelyyn ja että epäselviä tuloksia on seurattava täydentävillä varmistavilla testeillä.
Tulevaisuuden suuntaviivat
Adaptiivisen optiikan kuvantamisen tulo on mahdollistanut käpyjen fotoreseptorimosaiikin visualisoinnin in vivo ≤ 2 µm:n resoluutioihin kompensoimalla silmän optiikan aberraatiot.29-31 Tämän tekniikan avulla eri verkkokalvosairauksissa on havaittu fotoreseptoripoikkeavuuksia, joita ei muuten olisi voitu havaita SD-OCT-kuvantamisella.32,33
Adaptiivisen optiikan käyttö HCQ:n aiheuttaman retinopatian hoidossa on suhteellisen uutta. Kimberly E. Stepien, MD, ja kollegat osoittivat kahdella pitkäaikaista HCQ-hoitoa saavalla potilaalla, että käpyjen fotoreseptorimosaiikki oli häiriintynyt alueilla, jotka vastasivat HVF 10-2 -virheitä ja SD-OCT:n ellipsoidivyöhykkeen poikkeavuuksia.33 Vastaavasti korealaiset tutkijat havaitsivat häiriintyneen käpyjen fotoreseptorimosaiikkikuvion, jossa yksittäisillä kävyillä oli epäsäännöllisiä muotoja ja kokoja potilailla, joilla oli härkätaipumamakulopatiaa.34 Tämän lisäksi mitatut käpyjen kokonaistiheydet olivat heikentyneet kaikissa ennalta määritellyissä testipisteissä, jotka sijaitsivat useilla eri etäisyyksillä foveaalisesta keskuksesta. Molemmat ryhmät ehdottivat, että AO tarjoaa ei-invasiivisen, kvantitatiivisen ja korkean resoluution menetelmän HCQ-retinopatiapotilaiden kuvantamiseen, ja sen avulla voidaan havaita subkliiniset poikkeavuudet, jotka edeltävät objektiivista näkökentän heikkenemistä. Näiden havaintojen validoimiseksi tarvitaan laajempia tutkimuksia.
Kaksi ryhmää on hiljattain kuvannut mikroperimetriajärjestelmien käyttöä varhaisen HCQ-toksisuuden arvioimiseksi.35,36 Testaamalla perimetriaa samanaikaisen silmänpohjan visualisoinnin yhteydessä voidaan saada tarkka anatominen korrelaatti toiminnalliselle poikkeavuudelle.35 Lucia Martinez-Costa ja kollegat havaitsivat merkitseviä eroja verkkokalvon herkkyysmittauksissa mikroperimetrialla 209:llä potilaalla, jotka käyttivät joko HCQ:ta tai klorokiinia, verrattuna 204:ään kontrollihenkilöön.36 Lääketieteen tohtori Renu Jivrajka ja kollegat kertoivat yksityiskohtaisesti havainnoistaan 16:sta HCQ-hoitoa yli viisi vuotta saaneesta potilaasta koostuvassa kohortissa, jolla ei ollut merkkejä toksisuudesta tavanomaisen 10-2 HVF-, SD-OCT-, FAF- tai mfERG-testin perusteella; mikroperimetrialla he kuitenkin havaitsivat, että verkkokalvon keskimääräinen verkkokalvon herkkyys väheni kaiken kaikkiaan merkitsevästi potilaiden ja iältään samankaltaisten kontrollihenkilöiden välillä.35 Käytetyn mikroperimetriajärjestelmän lisäetuna oli sen kyky saada samanaikaisia SD-OCT-kuvia ja asettaa verkkokalvon herkkyys- ja paksuusarvot päällekkäin, mikä vahvisti entisestään ajatusta siitä, että toiminnallinen vaste korreloi anatomisen rakenteen kanssa. Tulevia prospektiivisia pitkittäistutkimuksia, joissa tehdään sarjamikroperimetriatestejä, tarvitaan, jotta voidaan paremmin määrittää, edustavatko verkkokalvon alentuneet herkkyydet todella varhaista subkliinistä HCQ-toksisuutta.
Hydroksiklorokiini on arvokas lääke, jonka sivuvaikutusprofiili on yleisesti ottaen alhainen. Vaikka silmään kohdistuvat toksiset vaikutukset ovat harvinaisia, niihin voi liittyä merkittävää ja peruuttamatonta potilaan sairastavuutta. Toksisuuden varhainen havaitseminen subkliinisissä vaiheissa ja lääkityksen lopettaminen voivat auttaa estämään rakenteellisen ja toiminnallisen heikkenemisen jatkumisen. Tämän vuoksi kliinisten lääkäreiden tulisi pitää matala kynnys epäillä HCQ-toksisuutta. Hienovaraiset poikkeavuudet, jotka on havaittu yhdellä menetelmällä, edellyttävät lisäseurantatutkimuksia näiden löydösten vahvistamiseksi tai kumoamiseksi, ja perimmäisenä tavoitteena on varhainen diagnoosi ennen peruuttamatonta näön heikkenemistä. KATSAUS
Kuva 4 on jäljennetty luvalla lähteestä: Lyons JS, Severns ML. Varhaisen hydroksiklorokiinin verkkokalvotoksisuuden havaitseminen tehostettuna multifokaalisen elektroretinografian rengassuhdeanalyysillä. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Tohtori Rahimy on toisen vuoden stipendiaatti Willsin silmäsairaalassa ja silmätautien kliininen opettaja Thomas Jeffersonin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa. Tohtori Vander on Willsin silmäsairaalan verkkokalvopalvelun hoitava kirurgi ja Thomas Jeffersonin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan silmälääketieteen professori. Tohtori Rahimy on tavoitettavissa osoitteesta [email protected]. Tohtori Vanderiin voi ottaa yhteyttä osoitteessa jvander@midatlantic retina.com.
1. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Hydroksiklorokiinin silmätoksisuus. Semin Ophthalmol 2008;23(3):201-209.
2. Semmer AE, Lee MS, Harrison AR, Olsen TW. Hydroksiklorokiinin retinopatian seulonta. Br J Ophthalmol 2008;92(12): 1653-1655.
3. Wolfe F, Marmor MF. Hydroksiklorokiinin verkkokalvotoksisuuden määrät ja ennustetekijät potilailla, joilla on nivelreuma ja systeeminen lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(6):775-784.
4. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Tarkistetut suositukset klorokiini- ja hydroksiklorokiiniretinopatian seulonnasta. Ophthalmology 2011;118:415-422.
5. Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Hydroksiklorokiiniin ja klorokiiniin liittyvä verkkokalvon toksisuus: Riskitekijät, seulonta ja eteneminen hoidon lopettamisesta huolimatta. Arch Ophthalmol 2011;129:30-39.
6. Mititelu M, Wong BJ, Brenner M, Bryar PJ, Jampol LM, Fawzi AA. Hydroksiklorokiinin toksisten vaikutusten eteneminen lääkehoidon lopettamisen jälkeen: Uutta näyttöä multimodaalisesta kuvantamisesta. JAMA Ophthalmol 2013;131:1187-1197.
7. Marmor MF. Hydroksiklorokiinin toksisuuden seulontamenetelmien vertailu. Arch Ophthalmol 2012;130:461-469.
8. Elder M, Rahman AM, McLay J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine. Arch Ophthalmol 2006;124:1729-1733.
9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Suositukset klorokiini- ja hydroksiklorokiiniretinopatian seulonnasta: A report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2002;109:1377-1382.
10. Kellner S, Weinitz S, Kellner U. Spectral domain optical coherence tomography detects early stages of chloroquine retinopathy similar to multifocal electroretinography, fundus autofluorescence and near-infrared autofluorescence. Br J Ophthalmol 2009;93(11):1444-1447.
11. Chen E, Brown DM, Benz MS, et al. Spectral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy (the ”flying saucer” sign). Clin Ophthalmol 2010;4:1151-1158.
12. Pasadhika S, Fishman GA, Choi D, Shahidi M. Perifoveaalisen sisemmän verkkokalvon selektiivinen oheneminen hydroksiklorokiinin verkkokalvotoksisuuden varhaisena merkkinä. Eye (Lond) 2010;24(5):756-762; quiz 763.
13. Pasadhika S, Fishman GA. Kroonisen hydroksiklorokiini- tai klorokiinialtistuksen vaikutukset verkkokalvon sisäisiin rakenteisiin. Eye (Lond) 2010;24(2):340-346.
14. Ulviye Y, Betul T, Nur TH, Selda C. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine. Indian J Ophthalmol 2013;61(4):168-171.
15. Kennedy CJ, Rakoczy PE, Constable IJ. Verkkokalvon pigmenttiepiteelin lipofuskiini: A review. Eye (Lond) 1995;9 ( Pt 6)):763-771.
16. Okubo A, Rosa RH, Jr., Bunce CV, et al. Verkkokalvon pigmenttiepiteelin ja Bruchin kalvon ikämuutosten suhteet. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(2):443-449.
17. Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Funduksen autofluoresenssi ja maantieteellisen atrofian kehittyminen ikään liittyvässä makuladegeneraatiossa. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(5):1051-1056.
18. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Funduksen autofluoresenssi ja mfERG verkkokalvon muutosten varhaiseen havaitsemiseen klorokiinia/hydroksiklorokiinia käyttävillä potilailla. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(8):3531-3538.
19. Marmor MF. Silmänpohjan autofluoresenssi ei ole paras varhaisseula hydroksiklorokiinitoksisuuden varhaiseen toteamiseen. JAMA Ophthalmol 2013;131:1487-1488.
20. Lyons JS, Severns ML. Hydroksiklorokiinin varhaisen verkkokalvotoksisuuden havaitseminen tehostettuna multifokaalisen elektroretinografian rengassuhdeanalyysillä. Am J Ophthalmol 2007;143:801-809.
21. Maturi RK, Folk JC, Nichols B, Oetting TT, Kardon RH. Hydroksiklorokiini retinopatia. Arch Ophthalmol 1999;117:1262-1263.
22. Lai TY, Chan WM, Li H, Lai RY, Lam DS. Multifokaaliset sähköretinografiset muutokset hydroksiklorokiinihoitoa saavilla potilailla. Am J Ophthalmol 2005;140:794-807.
23. Lai TY, Ngai JW, Chan WM, Lam DS. Näkökenttä ja multifokaalinen elektroretinografia ja niiden korrelaatiot hydroksiklorokiinihoitoa saavilla potilailla. Doc Ophthalmol 2006;112(3):177-187.
24. Maturi RK, Yu M, Weleber RG. Hydroksiklorokiinin pitkäaikaiskäyttäjien multifokaalinen sähköretinografinen arviointi. Arch Ophthalmol 2004;122:973-981.
25. Lyons JS, Severns ML. Using multifocal ERG ring ratios to detect and follow Plaquenil retinal toxicity: a review : Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity. Doc Ophthalmol 2009;118(1):29-36.
26. Tzekov RT, Gerth C, Werner JS. Ihmisen multifokaalisen elektroretinogrammin komponenttien vanheneminen: Paikallinen lähestymistapa. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242(7):549-560.
27. Browning DJ. Hydroksiklorokiiniseulontaa koskevien American Academy of Ophthalmologyn tarkistettujen ohjeiden vaikutus todelliseen käytäntöön. Am J Ophthalmol 2013;155:418-428.e411.
28. Marmor MF, Melles RB. Näkökenttien ja optisen koherenssitomografian välinen eroavuus hydroksiklorokiiniretinopatiassa. Ophthalmology 2014;121:1257-62.
29. Roorda A, Romero-Borja F, Donnelly Iii W, Queener H, Hebert T, Campbell M. Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Opt Express 2002;10(9):405-412.
30. Park SP, Chung JK, Greenstein V, Tsang SH, Chang S. A study of factors affecting the human cone photoreceptor density measured by adaptive optics scanning laser ophthalmoscope. Exp Eye Res 2013;108:1-9.
31. Kim JE, Chung M. Adaptive optics for retinal imaging: Nykytilanne. Retina 2013;33:1483-1486.
32. Carroll J, Neitz M, Hofer H, Neitz J, Williams DR. Adaptiivisen optiikan avulla paljastettu toiminnallinen fotoreseptorikato: Värisokeuden vaihtoehtoinen syy. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(22):8461-8466.
33. Stepien KE, Martinez WM, Dubis AM, Cooper RF, Dubra A, Carroll J. Subkliininen fotoreseptorihäiriö vasteena vakavaan päävammaan. Arch Ophthalmol 2012;130:400-402.
34. Bae EJ, Kim KR, Tsang SH, Park SP, Chang S. Verkkokalvon vaurio klorokiinimakulopatiassa, paljastettu korkean resoluution kuvantamisella: Tapausselostus, jossa hyödynnetään adaptiivista optiikkaa hyödyntävää pyyhkäisevää laserophthalmoskopiaa. Korean J Ophthalmol 2014;28(1):100-107.
35. Jivrajka RV, Genead MA, McAnany JJ, Chow CC, Mieler WF. Mikroperimetrinen herkkyys hydroksiklorokiinihoitoa (Plaquenil) saavilla potilailla. Eye (Lond) 2013;27(9):1044-1052.
36. Martinez-Costa L, Victoria Ibanez M, Murcia-Bello C, et al. Mikroperimetrian käyttö hydroksiklorokiinin ja klorokiinin verkkokalvotoksisuuden arviointiin. Can J Ophthalmol 2013;48(5):400-405.